专利名称：β-咔啉衍生物及其抗抑郁和抗焦虑的药物应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的β-咔啉衍生物、其制备方法、其作为药物的应用以及含有它们的药物组合物。
更具体地讲，本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式I化合物 其中R1是下式的基团 或 其中R6是(C1-4)烷基，R7和R8彼此独立地是氢或(C1-4)烷基并且X是氢、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基，
R2和R3彼此独立地是(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，或者，当R1不是任选取代的苯基时，为(C1-12)烷基，R4是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素或三氟甲基，且R5是氢或(C1-4)烷基。
由于在式I化合物以及它们的盐中存在不对称碳原子，因此这些化合物可能是以光学活性形式或光学异构体混合物的形式出现，例如以外消旋混合物的形式出现。所有光学异构体和它们的混合物、包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。
式I化合物以及它们的盐还可以以式Ia和Ib的互变异构体形式出现。
每种互变异构体形式都是本发明的一部分。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。上述烷基和烷氧基优选甲基和甲氧基。
另一方面，本发明提供了生产式I化合物及其盐的方法，该方法包括，将式II化合物
其中R1、R4和R5如上所定义，与式III化合物反应 其中R2和R3如上所定义，然后以游离碱或酸加成盐的形式回收所形成的式I化合物。
反应可以按照已知的方法进行，例如按照实施例1中描述的方法进行。
将按照上述方法得到的反应混合物进行后处理并将所得到的化合物按照已知方法进行纯化。
可以通过已知方法由游离碱制得酸加成盐，反之亦然。
式II和式III化合物是已知的，或者可以根据已知的方法制备，例如可以根据WO 99/64420的描述制备式II化合物。
在用表达生长抑素(生长激素释放抑制因子，SRIF)受体的细胞培养物进行的体外试验以及动物试验中，式I化合物及其可药用酸加成盐(以下称为本发明的试剂)均表现出了很有价值的药理学特性，因此可用作药物。
具体地讲，本发明的试剂对生长抑素受体有很强的亲和力。更具体地讲，它们是生长抑素sst3受体的选择性拮抗剂，该受体以前被称为SSTR-3受体(参见Hoyer等，TiPS，1995，16；86-88)，这是在放射配体结合研究以及第二信使研究中确定的[参见例如K.Kaupmann等，FEBS Letts.1993，33153-59。S.Siehler等，Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，1999，360488-99]，其中它们对sst3受体显示选择性的亲和力，pKd值在约7.5和9.0之间，作为拮抗剂，它们的pKi值在约7.5到9.0之间(S.Siehler&D.Hoyer，Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，1999360510-521)。
因此，本发明的试剂可以用于治疗焦虑症、抑郁症、社交恐怖症、恐怖性障碍、GAD(广泛性焦虑症)、OCD(强制性障碍)、外伤后应激失调、躯体形式病症、人格障碍、ADHD(注意力缺乏和活动过度)、双极情感障碍、精神分裂症，包括负性症状、神经变性疾病例如学习/记忆障碍、痴呆、年龄相关性记忆损伤、阿尔茨海默型老年痴呆(SDAT)，以及用于治疗肿瘤和血管病症以及免疫疾病，这些均可由下面的一系列标准实验证实。
在口服给予约0.01到10mg/kg剂量的社会探索实验中，本发明的试剂使大鼠社会接触时间的增加幅度与经典的抗焦虑药物如苯并二氮如甲氨二氮或NK1拮抗剂类似(Vassout A，Veenstra S，HauserK，Ofner S，Brugger F，Schilling W，Gentsch C，Regulatory Peptides.2000；96，7-16)。
此外，在小鼠入侵实验中[Triangle，1982，2195-105；J.Clin.Psychiatry，1994，559(suppl.B)4-7]，以约1到约10mg/kg的剂量皮下给予本发明的试剂可以增加入侵小鼠的社会探察并减少自卫矛盾，表明该试剂具有类似于氨甲酰氮和锂的抗躁狂特性，类似于氯氮平的神经安定特性以及类似于安定的抗焦虑特性。
在由紧张引起的高热和小鼠的上升型十字迷宫实验中[分别参见Lecci等，Psychopharmacology 101255-261(1990)和Rodgers R.J.Behav.Pharmacol.8477-496(1998)]，本发明的试剂可以降低体温的上升幅度并增加在开放臂上的时间。这表明该试剂可以用于治疗焦虑和恐怖性障碍。
但是，被动回避实验结果表明，与苯并二氮相比，本发明的化合物并不损伤记忆，而苯并二氮、谷氨酸NMDA受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂在该实验中可以引起记忆形成损害(Venable N；Kelly PH，Psychopharmacology；1990100，215-21)。
口服给予大约0.3到3mg/kg剂量的本发明的试剂会增加小鼠在半开放平台实验中开放区域的探索行为，这个模型可用于检测药物的抗焦虑活性(Psychopharmacology，1986，8931-37)。在相同的半开放平台实验中，上述剂量的本发明试剂还可以增加小鼠的不眠症。
因此，该化合物可以用于治疗抑郁症、精神分裂症和痴呆，特别是治疗阿尔茨海默型老年痴呆(SDAT)。
在社会再认知实验中，口服给予0.03-3mg/kg的本发明的试剂可以增强小鼠的学习/记忆能力，这种作用类似于奥拉西坦或GABAB阻滞剂(ThorD.H.和Holloway W.R.J.Comp.Physio.Psycho.1982；961000-1006。Mondadori C.等，Behavioural Brain Research 1996，77227-229)。此外，在物体再认知实验中，口服给予0.03到0.3mg/kg的本试剂会明显增加在非社会位置大鼠的认知和分辨指数(ORT，Ennaceur A和Delacour J.Behav Brain Res 1988；3147-59)，这种作用与利凡斯的明(艾斯能)类似。
因此，该化合物可以用于治疗认知紊乱和学习/记忆障碍。
本发明的试剂对记忆获得/保留有正性作用并有社会向心型(sociotropic)成分，这表明该化合物可用于治疗注意力缺乏和活动过度以及各种类型的痴呆，包括阿尔茨海默病。
此外，在小鼠的配对位置试验中，上述急性剂量的本发明的试剂会增加攻击性行为(攻击、追逐、撕咬)[Dixon等，J.Clin.Psychiatry 199455(9)[Suppl.B]4-7]。上面提到，在入侵小鼠实验中，该化合物会减弱自卫行为，因此本发明的试剂呈现出的行为药理学特性与氯氮平非常相似，也在某种程度上与抗躁狂剂(锂、氨甲酰氮，丙戊酸盐)相似。因此，它们可以用来治疗情感障碍，包括双极情感障碍例如躁狂-抑郁型精神病、偏激性精神状态如躁狂症、精神分裂症以及需要使行为稳定的极度心境不稳。此外，该化合物还可以用于焦虑状态、广泛性焦虑、社会应激和广场恐怖症以及特征在于回避社交如负性症状的那些行为状态[Dixon A.K.Brit.J.Med.Psycho.71417-445；Dixon A.K.，Fisch H.U.Neuroscience andBiobehavioural Reviews.199023；345-358]和外伤后应激失调。
在强迫游泳实验中，亚慢性给药(口服，10-30mg/kg)本发明的试剂在大鼠中产生了抗抑郁样的效应，类似于去甲丙咪嗪或氟西汀(Porsolt，R.D.等，Nature 1977266，730-732)，在小鼠上也产生了抗抑郁样的效应，类似于氟西汀(Porsolt，R.D.等，Nature 1977266，730-732)。最后，连续14天每天一次给予此试剂后(口服，10-30mg/kg)，会降低预先放置在一个新奇和应激性环境中的嗅球切除的(bulbectomised)大鼠的特征性高活动性以及总的活动性，这种作用类似于丙咪嗪和去甲丙咪嗪(Song C和Leonard BE.Hum.Psychopharmacol 1994；9135-146)。
总的来说，这一系列数据表明本发明的试剂有很强的抗抑郁的潜力。结合上述的效应，本发明的试剂可以用于单极和双极情感障碍、广泛性焦虑症、外伤后应激失调、社交恐怖症和焦虑、惊恐发作、攻击性、月经前烦躁和孤独癖、ADHD(注意力缺乏和活动过度)、精神分裂症，包括负性症状、神经退行性病变如学习/记忆障碍、与各种神经障碍有关的痴呆、年龄相关性记忆损伤和阿尔茨海默病。
在用各种不同的肿瘤细胞系进行的增殖实验以及在长有激素依赖性肿瘤的裸鼠中进行的肿瘤生长实验中表明，本发明的试剂可以治疗各种肿瘤，特别是有sst3受体的肿瘤[参见例如G.Weckbecker等，CancerResearch 1994，546334-6337]。因此，该化合物可以用于治疗例如，乳腺、前列腺、结肠、胰腺、脑和肺脏(小细胞肺癌)的癌症，并可用于带有sst3受体的肿瘤的体内显像。
对于所有上述适应症，药物的合适剂量取决于所使用的化合物、宿主、给药方式、所治疗病症的性质和严重程度。但是，一般来说，对动物的每天给药剂量为约0.1到约10mg/kg体重会取得满意的疗效。在大型哺乳动物例如人中，每天的给药剂量应在约5到约200mg之间，优选约10到约100mg之间，通常将化合物每天分成最多4次给药，或以缓释的形式给药。
本发明的试剂可以以游离形式或可药用盐的形式给药。可以用常规的方法制备这样的盐，它的活性与游离的化合物相同。
因此，另一方面，本发明提供了用作药物的化合物，特别是用于治疗上述病症，如精神分裂症、抑郁症、焦虑症和双极情感障碍的化合物。
本发明还提供了药物组合物，其中含有本发明的试剂和至少一种可药用的稀释剂或载体。可以用常规的方法制备这种组合物。单位剂量形式包含例如约0.25到约50mg本发明的试剂。
本发明试剂的给药方法可以是任何一种常规方法，如以注射液或混悬液形式的非肠道给药或以片剂或胶囊形式的肠道给药，优选口服给药。
本发明的试剂也可以用乳膏，凝胶或类似的形式局部给药，或者以干燥粉末的形式吸入给药。
含有本发明试剂的药物组合物的例子包括，例如本发明试剂的固体分散体、例如含有增溶剂的水溶液、微乳剂和悬浮液。可以用合适的缓冲剂将药物组合物的pH值缓冲到3.5到9.5之间。
本发明的试剂可以单独给药或与对上述病症有效的其它药物联合给药。
因此，本发明的试剂可以与以下相结合用于治疗抑郁症状三环类化合物、单胺氧化酶抑制剂、SSRI、SNRI、NK受体拮抗剂、CRF受体拮抗剂、5HT7受体拮抗剂、mGlu受体激动剂/拮抗剂/调节剂、GABA-A或GABA-A/B受体激动剂/拮抗剂或调节剂、血管升压素受体拮抗剂、电惊厥休克、睡眠剥夺或草药如St.John′s Worth。
本发明的试剂还可以与以下相结合用于治疗焦虑症状苯并二氮类、包括线粒体苯二氮配体、5-HT1A受体激动剂、SSRI、SNRI、NK受体拮抗剂、CRF受体拮抗剂、血管升压素受体拮抗剂、mGlu受体激动剂/拮抗剂/调节剂、GABA-A或GABA-A/B受体激动剂/拮抗剂或调节剂。
本发明的试剂还可以与以下相结合用于治疗任何形式的痴呆，包括阿尔茨海默病(SDAT)乙酰胆碱酯酶抑制剂例如利凡斯的明和多奈哌齐、混合型乙酰胆碱/丁酰胆碱酯酶抑制剂和烟碱α7受体激动剂。
本发明的试剂还可以与以下结合用于治疗精神病症状、包括精神分裂症中的正性和负性症状以及精神分裂样症状任何经典或非经典的安定药例如氯氮平或氟哌啶醇、烟碱α7受体激动剂。
此外，本发明的试剂还可以与以下结合用于治疗双极情感障碍任何抗躁狂剂(如锂、卡马西平、丙戊酸盐)或任何经典或非经典的安定药。
可以用本身已知的方法制备出这些药物组合物，这些组合物可用于单独给予联用的各个组分或以固定结合的方式、即含有至少两种本发明的联用组分的单一盖仑组合物的形式给药，它们适于对哺乳动物、包括人进行肠道给药(如口服或直肠给药)和非肠道给药，药物组合物中含有治疗有效量的至少一种药理学活性的联用组分本身或同时含有一种或多种可药用的、尤其是适合于肠道或非肠道给药的载体。
具体地讲，可将治疗有效量的各联用组分同时给药或以任何顺序相继给药，各个组分可以分别给予或以固定结合的方式给予。
因此，本发明也提供了含有治疗有效量的本发明试剂和第二种药物的联合形式，第二种药物是例如用于任一上述特定适应症的药物。
优选的适应症是精神分裂症(特别是负性症状和认知损害)、抑郁症、焦虑症和情感障碍，包括双极情感障碍，例如躁狂症。
对于上述适应症，优选的本发明的试剂是游离碱或酸加成盐形式的(R)-1，1-二乙氧基甲基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉。这种化合物对sst3受体有很强的亲和力(人类受体pKd＝8.69；小鼠受体pKd＝8.30)，是其他生长抑素受体的400倍以上。在社会接触分析(大鼠)中，口服给予0.01-10mg/kg(最大幅度在0.3-3mg/kg，口服)会剂量依赖性的延长“入侵者”与“原有居民”的社会接触时间，这种效应类似于单次口服给予5mg/kg的甲氨二氮。在被动回避实验中，与口服给予20mg/kg的甲氨二氮相比，口服给予0.1、1或10mg/kg的本试剂后没有观察到记忆形成的损伤。在社会再认知实验(小鼠)中，口服给予0.03到3mg/kg的本化合物会明显增加对熟悉伴侣的社会再认知，这表明增强了学习/记忆。在强迫游泳实验(Porsolt)中，亚慢性口服给予12.5-25mg/kg药物会使固定不动的时间缩短30-45％。
根据以上描述，本发明还提供了本发明的试剂用作药物的用途，例如用于治疗精神分裂症、抑郁症、焦虑症和双极情感障碍。
此外，本发明还提供了本发明的试剂在生产用于治疗上述病症例如精神分裂症、抑郁症、焦虑症和情感障碍的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了在需要治疗的个体中治疗上述病症，例如精神分裂症、抑郁症、焦虑症和双极情感障碍的方法，该方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的试剂。
用以下实施例举例说明本发明。给出的温度是以摄氏度表示的，并且没有经过校正。
实施例1(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉1.2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮氢溴酸盐2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮氢溴酸盐根据已知的步骤(A.Taurins，A.Blaga，J.Heterocycl.Chem.7，1139(1970))从1-吡啶-4-基-乙酮制备，产率83％。
2.[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在室温下，将在二甲基甲酰胺(85ml)中的Boc-D-色氨酸(7.00g，23.0mmol)和碳酸铯(7.49g，23.0mmol)的溶液搅拌30分钟。加入2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮氢溴酸盐(6.49g，23.0mmol)，在室温下继续搅拌1小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯将残余物重新悬浮，用hyflo过滤并蒸发。向得到的油中加入二甲苯(290ml)，加入醋酸铵(35.46g，460mmol)并用Dean-Stark分水器在160℃下将混合物加热2小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(100ml)并将该溶液用饱和碳酸钾水溶液和盐水(各100ml)洗涤。水层用乙酸乙酯重新提取(2×100ml)，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。经MPLC(400g硅胶，乙酸乙酯甲醇为95∶5到90∶10)得到3.36g(36％)[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(薄层层析硅胶，甲苯∶乙醇5∶1，Rf＝0.31)。
3.(R)-2-(1H-吲哚-3-基-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺二盐酸盐将[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.46g，8.58mmol)溶解在冰醋酸(99.5％，25ml)和浓盐酸(37％，2.5ml)的混合物中，将溶液在氩气氛下室温搅拌1小时。将产生的沉淀物过滤，用丙酮冲洗，干燥得到3.04g(94％)的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺二盐酸盐(薄层层析硅胶，甲苯∶乙醇∶AcOH4∶4∶1，Rf＝0.18)。4.(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉将在正丁醇(20ml)中的上述胺二盐酸盐(1.200g，3.19mmol)和5-壬酮(0.544g，0.663ml，3.83mmol)的混合物在135℃下回流4.5小时。使用Dean-Stark分水器蒸馏掉2ml溶剂，继续在135℃下搅拌2小时，在100℃下搅拌15小时。冷却到室温后，将溶剂蒸发，加入乙酸乙酯(50ml)并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，水层用乙酸乙酯重新提取(2×100ml)，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经过MPLC(80g硅胶，乙酸乙酯∶三乙胺为95∶5)后，用甲醇∶水(80∶20)重结晶，得到无色结晶固体状的(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(0.806g，59％)(mp.200-205℃，薄层层析硅胶，甲苯∶乙醇5∶1，Rf＝0.42，ESI-MS[M+H]+＝428.2)。
可以按照与实施例1类似的方法制备如下式I化合物，其中R4和R5是氢。
权利要求
1.游离碱或酸加成盐形式的式I化合物 其中R1是下式的基团 或 其中R6是(C1-4)烷基，R7和R8彼此独立地是氢或(C1-4)烷基并且X是氢、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基，R2和R3彼此独立地是(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，或者，当R1不是任选取代的苯基时，为(C1-12)烷基，R4是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素或三氟甲基，且R5是氢或(C1-4)烷基。
2.权利要求1所定义的式I化合物或其盐的制备方法，该方法包括将式II化合物 其中R1、R4和R5如权利要求1所定义，与式III化合物反应 其中R2和R3如权利要求1所定义，然后以游离碱或酸加成盐的形式回收所形成的式I化合物。
3.权利要求1所述的化合物，该化合物为游离碱或酸加成盐形式的(R)-1，1-二-乙氧基甲基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉。
4.用作药物的权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物。
5.用于治疗抑郁症、焦虑症和双极情感障碍的权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物。
6.药物组合物，含有权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物以及药用载体或稀释剂。
7.含有治疗有效量的、用于同时或相继给药的权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物和第二种药物的药物联合形式。
8.权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物作为治疗抑郁症、焦虑症和双极情感障碍的药物的用途。
9.权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物在生产用于治疗抑郁症、焦虑症和双极情感障碍的药物中的用途。
10.在需要治疗的个体中治疗抑郁症、焦虑症和双极情感障碍的方法，该方法包括向所述个体给予治疗有效量的权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物及其制备方法，其中R
文档编号A61P25/22GK1500090SQ02807781
公开日2004年5月26日 申请日期2002年4月2日 优先权日2001年4月3日
发明者T·J·特罗克斯勒, K·胡尔特, D·霍耶, T J 特罗克斯勒 申请人:诺瓦提斯公司