专利名称：使用咪唑并[1,2－α]吡啶－3－乙酰胺衍生物治疗与基底神经节神经回路功能异常相关 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的治疗，该治疗是使用咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物治疗帕金森氏病，帕金森综合症，其它的锥体外系综合症(附加的帕金森神经机能障碍)，强迫观念与行为异常及强迫观念与行为异常综合症，以及额叶及皮层下痴呆。
在EP-B-0 050 563中披露了该咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物，并且其具有通式(I)
其中-Y代表一个氢或者卤原子，或者一个C1-4烷基，-A代表萘基或者
基团，其中X1和X2是互相独立的，可以是氢或者卤原子，C1-4烷氧基，C1-6烷基或者CF3，CH3S-，CH3SO2-或者-NO2，R1和R2是互相独立的，可代表氢原子，或者直链或支链C1-5烷基，该基团不被替换或者由一个或者多个卤原子，羟基，-N(C1-4烷基)2，氨基甲酰或者C1-4烷氧基，或者丙烯基，或者炔丙基，或者C3-6环烷氧基，或者苯甲基，或者苯基取代，R1和R2不应都是氢，-NR1R2代表含3到6个碳原子的杂环，或者其中X为O，S的式为
杂环，CHOR′ 或者N-R，R′为氢或者苯甲基及R为氢，C1-4烷基，或者苯基，这些基团是不被取代的或者由甲基者卤原子取代。
如上所述，在咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物中，优选咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺为下述的式(II)
其中-R3为卤素，优选氯，或者为C1-4烷基；-Y为卤素，优选氯。或者为C1-4烷基；-R1和R2可以相同或者不同，优选为卤素或者C1-4烷基，并且尤其是优选唑吡旦(Zolpidem)[N，N，6-三甲基-2-(4-甲基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐]。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包括上述的活性成分及至少一种药用赋形剂。单位剂量形式的药物组合物以含有5-20mg的活性成分为较好。
唑吡旦[N，N，6-三甲基-2-(4-甲基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐]目前主要是用作为催眠药物。在治疗失眠时，就寝前服用5-20mg的唑吡旦。
即使是口服，唑吡旦也可快速完全地吸收。人的绝对生物利用度约为70％。给正常的健康志愿者口服10mg的唑吡旦后，0.5-3小时达到血浆峰值，血浆半衰期为0.7-3.5小时。未与血浆蛋白结合的部分约为8％(Thenot等人，唑吡旦在各种动物和人中的药动学及代谢inSauvanet，Langer andMorselli，在睡眠失调中的咪唑并吡啶，Raven Press，NY，1988；Depoortere等人，唑吡旦，新的非苯并二氮类安眼药，I.神经药理和行为作用，药理实验理论杂志，237649-60，1986)。
虽然唑吡旦具有苯并二氮杂类药物的作用特点，但随着剂量的增加呈现不同的作用顺序。产生镇静和催眠所需要的剂量要远远低于产生其它作用所需要的剂量(抗痉挛，抗焦虑及肌肉松弛)(Zivkovic等人，P.Barthouil(Ed.)，Insomnie et咪唑并吡啶，药物文摘1990)。唑吡旦减少了开始睡眠的潜伏期和夜间醒来的次数，这样就增加了总的睡眠时间。由于氟马西尼与苯并二氮杂类药物的作用相同，所以可拮抗唑吡旦的所有作用(Depoortere等人，唑吡旦，新的非苯并二氮类安眼药，I.神经药理和行为作用，药理实验理论杂志，237649-60，1986)。唑吡旦的急性，亚急性及慢性毒性都很小(J.C.Friedmann，A.Prenez，唑吡旦的安全评价inSauvanet，Langer，Morselli，睡眠失调中的咪唑并吡啶Raven Press，NY，1988)。
病人的药物安全性研究表明唑吡旦是一种安全的药物，它所引起的副作用通常与剂量相关并且可以作为其药理特性范围。这些副作用包括眩晕，头疼及意识模糊(R.Palminteri，G.Narbonne，唑吡旦的安全评价inSauvanet，Langer，Morselli，在睡眠失调中的咪唑并吡啶，Raven Press，NY，1988)。
唑吡旦与苯并二氮杂杂类药物不同在于其与ω受体位点的结合为非典型方式。GABA-A受体复合物含有GABA-A的受体，Cl-离子通道和ω位点(为苯并二氮杂类药物，咪唑并吡啶，环吡咯龙的识别位点)。与苯并二氮杂类药物一样，唑吡旦与ω位点相互作用，并且通过增加频率增强受体对GABA的反应，从而使Cl-通道打开。大多数苯并二氮杂类药物类药物对各种类型的ω受体亚型选择性较差(ω1，ω2，ω3)。
相反的，应该着重指出许多咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类药物(包括唑吡旦和阿吡坦)对ω1(BZ1)受体亚型有较高的选择性(Langer等人，唑吡旦和阿吡坦两个咪唑并吡啶对ω1-和ω3-受体亚型的选择性，inG.Biggio，E.Costa(Eds.)，GABA和苯并二氮杂受体亚型Raven Press，NY，1990)。
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺阿吡坦具有通式(II)，其中Y和R3都是氯，而R1和R2都为C1-4烷基。阿吡坦具有较好的抗焦虑作用，并且是ω1(BZ1)受体亚型的选择性激动剂，该受体亚型可降低黑质网状结构部分的活性(G.Mereu等人，唑吡坦和阿吡坦，两个咪唑并吡啶化合物对工型苯并二氮杂受体具有高亲和性，降低黑质网状结构活性，欧洲药理杂志179339-345，1990)。
大鼠及猴的体外和体内研究表明唑吡旦可选择性地与苯并二氮杂类药物受体BZ1(ω1)亚型结合。体外实验(Arbilla等人，咪唑并吡啶唑吡坦对苯并二氮杂受体的药理研究及在大鼠上的皮质脑电图，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，330248-251，1985)和体内实验(Zivkovic et al.，P.Bathouil(Ed)，Insomnie et咪唑并吡啶，药物文摘，1990)表明唑吡旦在通过GABA能机制介导的作用上要较苯并二氮杂类药物的作用更强。
研究发现，在基底神经节的两个输出结构苍白球腹侧及黑质网状结构部分，BZ1受体的密度最高(Langer等人，参与唑吡旦作用机制的受体，inSauvanet，Langer and Morselli，在睡眠失调中的唑吡坦Raven Press，1988)。相反，在中枢神经系统(CNS)的其它结构中，BZ2受体占优势(尾状核，豆状核)或者BZ1和BZ2都存在(额顶区皮层，丘脑)。
然而，本发明使用唑吡旦的目的与已知的其催眠作用并无联系。
现已发现唑吡旦对治疗帕金森氏病，帕金森综合症，其它的锥体外系综合症(附加的帕金森神经机能障碍)，强迫观念与行为异常及强迫观念与行为异常综合症，以及额叶及皮层下痴呆是有效的。
帕金森氏病(PD)的特点是黑质致密层及其进入纹状体的多巴胺能突起(尾状核及豆状核)有变性损害。临床上，该疾病至少表现出下面三个主要症状中的两个运动缓慢，僵硬，震颤。在高加索人群中，每100,000人中PD的发病率为84到187例。
在PD中，纹状体通过减少两个独立神经回路(直接和间接)的多巴胺能神经支配，使得苍白球内侧神经活动过度兴奋(Vitek等人，神经科学会志摘要191584，1993)。纹状体可对下面的两个结构具有抑制作用(a)丘脑腹外侧核，其使大脑皮层的某些丘脑区域，尤其是附属运动区域的兴备性减低(L.Cote，M.D.Crutcher，基底神经节，inE.R.Kandel，J.H.Schwartz，T.M.Jessel(Eds.)，神经科学原理，Elsevier，1991)；(b)桥脑脚核，其使前庭脊髓及网状脊髓的下行通路兴奋性减低。
在PD中，通过下面的二个神经回路可以实现对苍白球内侧过度兴奋的抑制(1)直接回路在该回路中多巴胺可通过D1受体介导其兴奋作用。因此，在PD中由于进入苍白球尾状核神经元的多巴胺能黑质纹状体的兴奋性减少，从而使其对苍白球内的尾状核的抑制减少，因而使其兴奋；(2)间接回路在这一回路中多巴胺可通过D2受体介导抑制作用。因此，在PD中由于进入苍白球外侧壳神经元的多巴胺能黑质纹状体的抑制减少，使得对苍白球外侧壳的抑制增加，所以使苍白球外侧对下丘脑核的抑制减少；其结果是下丘脑核兴奋并且反过来兴奋苍白球内侧。
多年来，用于治疗PD最广泛的药物为左旋多帕(L-dopa)，其为不能通过血-脑屏障的多巴胺前体。大多数L-dopa在其到达CNS作用部位之前已在外周被代谢掉。因此，如果单独使用L-dopa对抗帕金森样作用只能采用大剂量，而大剂量往往带来严重的副作用(食欲丧失，恶心及呕吐，直立性低血压等)。
所以，权宜之策是将L-dopa与在外周抑制多帕-脱羧酶的药物联合服用。这些药物(苯并二氮杂和卡比多帕)可阻止L-dopa在外周代谢(即到达CNS之前)，因此可减少产生治疗效果所需的L-dopa剂量，从而减少上述的副作用。
长期使用L-dopa治疗患有PD的病人(即使与外周多帕-脱羧酶抑制剂联合服用)，由于对L-dopa的过度敏感也可产生其它一些不好的副作用，例如常见的随意运动障碍(头，躯干及四肢舞蹈病样动作)。
使用L-dopa治疗最大的问题还在于随着治疗时间的推移，其将失去开始的治疗效果。在使用L-dopa治疗几年以后，该药将越来越难以控制帕金森样症状。运动变动(开-关变化)也很常见开的期间，特点是在服用L-dopa后的数小时内运动功能良好，但在一天的时间里间歇出现关的期间，其特点是运动症状加重。而在使用L-dopa治疗前，这种开关现象是没有的。
由于患有PD病人对L-dopa治疗效果的渐进性丧失，给治疗提出了一系列的复杂问题。有人曾经建议在开始治疗时如能尽可能地使用小剂量会有帮助。然而，目前就疾病的早期使用L-dopa的可行性仍值得讨论。
多巴胺兴奋药物(溴隐亭，麦角乙脲，培高利特)可直接作用于多巴胺能受体并且有可能来替代L-dopa，也可与其联合使用。可是，多巴胺兴奋药物也可引起较严重的副作用(精神失常，恶心，呕吐，低血压，红斑性肢痛病)。与L-dopa相同，这些副作用由于很严重也可使治疗终止。
治疗PD的有关研究目前正在实验下面几类药物新的多巴胺能兴奋剂，儿茶酚-O-甲基-转移酶抑制剂，谷氨酸能NMDA受体的拮抗剂，谷氨酸释放抑制剂(D.B.Calne，帕金森氏症治疗，N.Engl.J.Med.，3291021-1027，1993)。
以往有理论认为作用于GABA能系统的药物都可能有治疗PD的价值(J.Jankovich，C.D.Marsden，帕金森氏症治疗战略，inJ.Jankovich，E.Tolosa(Eds.)，帕金森氏症和运动失调，Urban & Schwarzenberg，1988)。可是，实际上只有很少的实验证据表明这些药物是有效的。还有个别报道认为PD病人服用了氟柳双胺后会有些有益的疗效，该药为一种GABA兴奋剂，被认为可减小逐渐消弱的作用(K.J.Bergman，Progabide临床应用的新GABA模拟药，临床神经药理，86-13，1985)。
近来，也有报道认为神经外科手术对PD病人有效，该手术包括采用立体定向技术破坏苍白球的腹后侧(Laitinen等人，在帕金森氏症治疗中Ledsecl的腹后侧苍白球切开术，J.Neurosurg.，7653-61，1992；Iaconoand Lonser，通过苍白球切开术逆转帕金森运动不能，Lancet343418-419，1994)。这种方法明显较胚胎组织移植方法有效并且可以改善疾病的三个主要症状(运动徐缓，僵硬，震颤)。
该方法的治疗效果是由于阻断了起源于苍白球内侧的神经突起，即(a)在一方面阻断丘脑(腹外侧核，及(b)在另一方面阻断桥脑脚神经核(J.E.Hoover，P.L.Strick，基底神经节中的多输出渠道，科学259819-821，1993)。
对于唑吡旦治疗帕金森氏病有效的第一例观察来自一位62岁的女性病人，该患者将唑吡旦作为催眠剂进行服用。该患者已患帕金森氏病多年，并且由于左半球壳的皮层下脑血管缺血性损伤，约二年前已发展成强迫观念行为和痴呆。该病人所表现出来的智力损害可将其归类于皮层下痴呆，其与额叶痴呆的特点类似(M.A.Albert et al.，The subcorticaldementia of progressive supranuclear palsy，J.Neuro l.Neurosur.Psychiat.37121-130，1974；R.D′Antona et al.，Subcortical dementia.Frontal cortex Hypometabolism detected by positron tomography inpatients with progressive supranuclear palsy，Brain 108785-799，1985)。强迫行为观念的主要特点是持续地重复词语(在一天的大多数时间里强迫地重复单词或者词语)。
应强调指出象帕金森氏病这样的强迫观念行为是因基底神经节回路异常所致(J.L.Cummings，K.Cunningham，在享延顿午蹈病中强迫观念与行为的失调，生物精神病学31263-270，1992；Laplane et al.，双侧基底神经节病灶引起的强迫观念与行为及其它行为的变化，Brain 112699-725，1989)。
在服用了10mg的唑吡旦后，病人未出现嗜睡，并且其帕金森氏病的症状(行为徐缓和僵硬)及强迫观念行为的症状(重复词语停止)都得到明显地改善。病人的认知也有一定地改善，而且痴呆症状也有惊人的缓解。
对该病人进一步进行了安慰剂对照双盲研究，以评价各种物质对帕金森症及强迫症状可能产生的作用。
分二次服用唑吡旦，其产生的抗帕金森作用与L-dopa类似。非选择性BZ受体的BZ位点兴奋剂的药物，如三唑仑(半衰期短的苯并二氮杂)及佐匹克龙(环吡咯龙)对帕金森氏症没有效果。
分二次服用唑吡旦，可消除强迫观念行为症状，并通过神经精神测试可明显改善认知状况并几乎完全缓解痴呆症。
相反，L-dopa及佐匹克龙对于强迫观念行为和认知状况均无任何疗效。三唑仑对于强迫观念行为和认知状况的改善仅有很小的效果。
作为对第一例病人的观察，对10例临床诊断为PD的病人进行了安慰剂对照双盲研究，诊断采用Ward和Gibb制订的标准(C.D.Ward，W.R.G.Gibb，帕金林氏症的研究诊断标准Adv.Neurol.，53245-249，1990)。
这组患有PD病人的人口统计及临床特点见表1。
表1PD组的特点总数 n＝10性别比例(m/f) 3/7平均年龄(SD) 69.9(12.0)岁平均患病时间(SD) 9.0(6.8)年平均Hoehn-Yahr分数(SD)2.9(1.2)运动体征的评价采用统一的帕金森氏病分级标准(UPDRS-III)中的运动检查部分(S.Fahn，R.L.Elton，United parkinson′s Disease RatingScale Developmental Commitee，United Parkinson′s Disease RatingScale，inS.Fahn et al.，Recent developments in Parkinson′s disease，MacMillan，1987)。按照现行的文献标准，以UPDRS-III的分数如有20％的减少，则考虑运动的改善有意义(T.Gasser et al.，Apomorphine testfor dopaminergic responsiveness in patients with previouslyuntreated Parkinson′s disease，Arch.Neurol.491131-1134，1992)。
将唑吡旦经口服用，一次剂量10mg。服药后1小时对疗效进行评价。结果见表2。
结果发现与安慰剂不同，唑吡旦对PD病人运动症状有明显的改善。
表2PD病人组根据UPDRS-III评价所得分数
UPDRS-III分数 均值(SD)安慰剂基值 41.1(21.9)服药后1小时40.4(21.4)p＝n.s.
％改善 0.8(7.1)唑吡旦基值 43.5(22.1)服药后1小时33.9(18.2)p＜0.009％改善 19.4(20.7)统计方法Wilcoxon Signed分级检测具体地讲，结果显示以唑吡旦治疗的10例病人中，有6例帕金森症状有大于20％的改善。反应者改善的百分比范围在21％到65％。
在对唑吡旦反应良好的病人中，僵硬，运动不能及运动徐缓都有改善，使得姿势及步态也有改观。另外，对面部表情及静态和动作时的震颤也有改善。
在此我们分析二组PD病人，即对唑吡旦有反应的患者及无反应的患者的表现(表3)。
表3对治疗有反应及无反应PD患者的UPDRS-III分数反应者 非反应者安慰剂基值44.0(22.8)36.7(23.1)1小时后 43.2(23.7)36.2(20.0)％改善 2.3(7.5) -1.5(6.9)唑吡旦基值46.2(24.0)39.5(21.7)
1小时后30.3(16.8) 39.2(21.4)％改善 31.9(16.7) 0.6(5.9)统计方法Kolmogorov-Smirnov上述分析结果显示在反应者组运动情况改善的平均百分比为31.9，无反应者组为0.6％。
两组病人在年龄，病程或者PD的严重性上均无明显差异(表4)。
表4反应者和无反应者PD病人的一些特点反应者 无反应者(n＝6) (n＝4)年龄 68.0(13.9)72.7(9.6) p＝n.s.
病程 10.0(8.4) 7.5(4.2) p＝n.s.
Hoehn-Yahr 3.0(1.1) 2.7(1.5) p＝n.s.
统计方法 Kolmogorov-Smirnov尽管如此，在反应者的组中其病程及疾病严重程度的均值都要较无反应者的组的大，虽然这些差异没有显著性。两组间平均病程差别为25％。如以Hoehn-Yahr分级评价病情严重性的差别为10％，但如以UPDRS-III分数来评价，在基础条件下(即未经治疗)其差别为14.5％-16.6％。
由于在我们的样本中，PD病人数量有限，不可能对两组PD病人(对唑吡旦治疗有反应者及无反应者)的临床或者人口统计学的特点是否不同得出一个明确的结论。
可是，还有一个有意思的发现是，4例最严重PD病人中的3例(病人号数1，2，10)而6例稍轻的病人中有3例(病人号数3，4，7)，其运动症状有明显改善。在没有明显改善的4例病人中，3例为轻PD(病人号数5，6，8)，1例为重PD(病人号数9)。
在双盲的情况下，给二例病情严重的病人(号数1和2)服用L-dopa。对两个病例唑吡旦的抗帕金森样作用与L-dopa的作用相比较(号数1病人的改善唑吡旦＝+29.5％，L-dopa＝+26.6％；号数2病人的改善唑吡旦＝+65％，L-dopa＝+69％)。号数1，2和7的病人长期采用唑吡旦治疗(持续4年)；取得满意的疗效，以UPDRS分数评价改善的的范围在27％到52％之间。这些病人接受的药物剂量为口服50-60mg/天，分3到4次分服。所以，在这种情况下该药物具有有效的抗帕金森作用(尤其是无嗜睡)。
还有一个有意思的发现是在10例病人中有6例唑吡旦没有对其产生嗜睡作用。具体地讲，最严重的4例病人中有3例为未见有嗜睡作用。在4例病人中嗜睡的程度有所不同1例病人(号数3)仅有轻度的嗜睡，而另两例(号数4和6)表现为中度嗜睡，但这并没有影响病人在进行UPDRS运动测试评价期间的合作。最后，号数为9患有严重PD的病人则表现为非常嗜睡，这使她在进行UPDRS运动测试评价期间的合作非常困难。
该临床研究的结果表明，唑吡旦至少对一部分患有PD的病人有抗帕金森作用，因而其是有效的抗帕金森症药物。
至于对唑吡旦无反应的病人，号数5，6，8和10，即使是L-dopa在急性期治疗不同程度的PD病人也有约20％的患者运动症状没有明显的改善。在急性期给药无反应者的百分比在轻度PD病人中更高(A.J.Hughes，A.J.Lees，G.M.Stern，Apomorphine test to prediet dopaminergicresponsiveness in Parkinsonian syndromes，Lancet 336(2)32-34，1990)。
因此认为咪唑并吡啶可能对较重的帕金森病人亚群治疗效果会更好。所观察到仅有的副作用为嗜睡，但该副作用也不是持续存在且程度也不同。所以这点也很奇怪，作为催眠药唑吡旦至少对患PD病人的亚群产生很小的催眠作用。
对大鼠用钾盐镁钒实验性损伤纹状体之后，观察到在苍白球，黑质网状结构部分及大脑脚内侧核苯并二氮杂类结合增加(Pan等人，纹状体损伤后，苯并二氮杂受体在苍白球、黑质网状结构及大脑脚内侧核中的变化，药理实验治疗杂志，230768-775，1984)。可以推测在PD病人也可能存在由于对GABA-BDZ受体兴奋剂反应增加，在苍白球和/或者黑质网状结构部分有BZ受体的向上调节。这些结构对于PD的病理生理是非常关键的，但在引导睡眠作用上还不完全清楚。苍白球内侧和/或者黑质网状结构部分的向上调节一方面可以解释唑吡旦对PD的治疗作用，另一方面也可解释唑吡旦对PD病人无致睡眠作用，或者至少这种催眠作用要较在正常人中观察到的小得多。
理论上，还可以对唑吡旦选择性抑制苍白球内侧的药理作用和神经外科手术切除后腹侧苍白球的作用进行一个有趣的类比。两种治疗方法都对PD的主要症状有疗效。很清楚，在L-dopa病人对PD病人失效后，采用另一种有效形式的药物治疗，服用唑吡旦对某些病例会是一种有效的解决方法，因为这样可避免外科手术可能带来的危险和并发症。
我们还对一例59岁，患有Steele-Richardson-Olszewski综合症(进行性核上瘫)病人进行了安慰剂对照双盲研究。该男性病人患此病已有4年。口服唑吡旦(10mg)后，对多数临床症状如语言障碍，核上垂直及侧面凝视瘫痪，运动不能及运动徐缓，姿势及步态稳定性都有改善。
以UPDRS-III分数(该测试考虑了Steele-Richardson-Olszewski综合症的许多运动症状)对该病人进行评价，结果从39(基值，未服药)到26(服用唑吡旦后)，表明运动功能有明显改善(+33％)，而在服用安慰剂后，UPDRS-III分数无明显改善(+5％)。
在最近对患有Steele-Richardson-Olszewski综合症病人脑组织尸检的研究中，发现在纹状体及苍白球GABA能传导神经有所减少(R.Levy等人，在进行性核上瘫痪患者的基底神经节中的GABA能神经的变化；GA067信使RNA的就地杂交，神经学45127-134，1995)。该研究证实了对患有Steele-Richardson-Olszewski综合症的病人给予特异性作用于基底结GABA能系统的GABA能兴奋剂药物会有潜在的价值。我们在Steele-Richardson-Olszewski综合症中观察到的作用可能可以这样解释，即唑吡旦作用于苍白球内侧及黑质网状结构部分，这些都是基底结神经回路的GABA能输出部分的结构。换言之，唑吡旦在治疗附加的帕金森机能障碍时，由于其作用于纹状体下游有关回路的结构，可能会比L-dopa更有效。
根据上述的临床发现及病理生理机制，唑吡旦可能不仅对PD及继发帕金森综合症有效，对冠以附加的帕金森机能障碍的其它锥体外系综合症如Steele-Richardson-Olszewski综合症可能也有一定的疗效。附加的帕金森机能障碍是指除了有锥体外系和帕金森的症状外，还可能有其它各种症状，并且可能是继发于多处结构的损伤(基底结，黑质，以及其它脑结构)。冠以附加的帕金森机能障碍的综合症包括有Steele-Richardson-Olszewski综合症，皮质-基底结变性，多系统萎缩，威尔森氏病，Hallervorden-Spatz病，亨廷顿氏病及神经-棘红细胞增多症。
已经证明亨廷顿氏病(HD)的GABA能神经元有选择性的减少，如对苍白球外侧及黑质网状结构部分突出的纹状体抑制性神经元。GABA能神经元选择性的变性或许可以解释舞蹈症及眼运动异常，这些都是HD的早期特征(R.L.Albin，享廷顿氏病中的选择性神经变性，Ann.Neurol.38835-836，1995)。过去就有人提出对HD病人进行疏通GABA能神经传导的治疗战略(R.D.Adams，M.Victor，神经学原理McGraw-Hill，1985)。可是，直到目前，用GABA模仿药物治疗HD进展不大。
按照上述的病理生理学机制及前面有关的附加的帕金森机能障碍的研究数据，对于治疗HD的运动及认知症状，咪唑并吡啶类药物(包括唑吡旦)有效的。在咪唑并吡啶类药物中，ω1选择性的兴奋剂药物如唑吡坦及阿吡旦事实上可考虑作为基底神经节GABA能特异性的GABA兴奋剂。所以，由于在PD中GABA能神经元特异性的丧失，咪唑并吡啶类药物可作为一种替代治疗恢复苍白球及黑质网状结构部分的抑制作用。
因此，唑吡旦有如下价值(1)PD及因各种原因(感染原，有毒制剂，药物，头颅损伤，血管及肿瘤损伤等)引起的帕金森机能障碍，当这些病人已对L-dopa或者多巴胺兴奋剂治疗无反应时(如在病情已发展到较重的阶段阶段时)，以及因这些药物的副作用而停止上述药物的治疗时可使用唑吡旦进行治疗(可单独使用或者与L-dopa或多巴胺兴奋剂联合使用)；(2)患有其它锥体外系综合症的病人，如附加的帕金森机能障碍，即Steele-Richardson-Olszewski综合症(进行性核上瘫)，皮质-基底结变性，多系统萎缩(纹状体黑质变性，Shy-Drager综合症，橄榄体脑桥小脑变性)，威尔森氏综合症，Hallervorden-Spatz病，亨廷顿氏病，神经棘红细胞增多症。
如上所述，除了特发原因的原有帕金森氏病，还有各种继发于其它原因的帕金森综合症或者帕金森机能障碍(感染原，有毒制剂，药物，头颅损伤，血管及肿瘤损伤等)。
近来还观察到药物成瘾者一种形式的帕金森机能障碍，这些患者给自已注射盐酸哌替定类似物，该物质的非法合成可产生MPTP和MPPP。
实际上，无论在人类还是灵长类，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP或者N-MPTP)及1-甲基-4-苯基-4-丙氧六氢吡啶(MPPP)都可选择性地破坏黑质的多巴胺能神经元，从而因起帕金森样综合症，该综合症无论在临床上，解剖病理上，生化上及药物反应上均与特发性帕金森氏病类似(Dav i es等人，由静脉注射盐酸哌替定类似物引起的慢性帕金森氏症，精神病学研究，1，249-254(1979)；Langston et al.，由合成盐酸哌替定类似物引起的人类慢性帕金森氏症，科学219，979-980(1983)；Burns，等人，帕金森氏症灵长类模型N-甲基-4-苯基-1，2，3，6，-四氢吡啶选择性破坏黑质部分致密层中的多巴胺能神经元，自然科学进展。USA，80，4546-4550，July 1983)。
由于特发性帕金森氏病及MPTP引发的帕金森机能障碍(Burns等人.，在猴和人中1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶的神经毒性，加拿大神经科学杂志。11，n.1(supplement)，166-168，February 1984)在人类和大鼠都很类似，所以有人猜测帕金森氏病是由一种毒素所致。
虽然，本发明的目的不是提供或者支持唑吡旦治疗帕金森氏病有效的任何理论解释，但还是可提出下面的假说。
与苯并二氮杂类药物不同，唑吡旦可选择性的抑制(a)苍白球内侧及(b)黑质网状结构部分。
(a)由唑吡旦所致的苍白球内侧抑制可减少其对丘脑及桥脑脚核的过度抑制；结果导致附属运动区及下行的脊髓前庭和脊髓网状结构通路兴奋。
(b)由唑吡旦所致的黑质网状结构部分的抑制可减少黑质网状结构部分对丘脑(腹外侧核)的抑制，结果导致附属运动区的兴奋。
我们还发现唑吡旦对于强迫行为及观念疾病，其它强迫行为及观念综合症和顶叶及皮质下痴呆的治疗也有效。
强迫行为及观念疾病(OCD)为一种精神疾患，其特点是反复发作的强迫症(重复的想法和思维)及强迫行为(重复行为，通常是强迫症的反应)。
在一项对年龄超过18岁的普通人群的调查访谈中发现OCD的发病率为1.9到3％(L.L.Judd，L.Y.Huey，inHarrison′s Principles of InternalMedicine，McGraw-Hill，1987)。
在强迫观念行为疾病的病理生理中，起非常重要作用的是有关基底神经节(尾状核，壳，及苍白球)，丘脑及顶叶皮质回路功能的异常(Hymas等人.，减缓强迫行为的神经学，大脑，1142203-2233，1991；J.L.Cummings，K.Cunningham，在享廷氏症中强迫行为及观念的失调，生物精神病学，31263-270，1992；D.Laplane等人，双侧基底神经节损伤引起的强迫行为观念及其它行为变化，大脑，112699-725，1989)。
采用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和阳电子发射计算机断层扫描(PET)检查常可发现，患有OCD的病人尤其是在顶叶和基底结有脑代谢及血流的变化(L.R.Baxter等人.，在强迫行为观念失调中局部大脑葡萄糖代谢速率与单极抑制及正常对照中速率比较，Arch.Gen.Psychiatry，44211-218，1987)。
许多研究已经表明，OCD或者类似的强迫观念行为综合症也常见于主要影响基底神经节的神经综合症的病人(Laplane等人.，双侧基底神经节损伤引起的强迫行为观念及其它行为变化，大脑，112699-725，1989；Hymas等人，减缓强迫行为的神经学，大脑，1142203-2233，1991)。该神经综合症包括有Gilles de Ia Tourette综合症，中毒性及缺氧性脑病，特发性帕金森氏病，脑炎后帕金森机能障碍，Sydenham氏舞蹈症和亨廷顿氏病。
现认为5-羟色胺再摄取抑制剂(氯丙咪嗪，氟西丁)为治疗强迫观念行为疾病的有效药物(J.Anath，氯丙咪嗪抗强迫行为观念药物，加拿大精神病学杂志，31253-258，1986；R.Fontaine，G.Chouinard，氟西丁在治疗强迫行为观念失调中的开放临床实验，临床精神药理杂志，698-101，1986)。这些药物有效间接的证明5-羟色胺系统与强迫观念行为疾病有关(Insel等人，强迫行为观念与5-羟色胺是否有联系，生物精神病学，201174-1188，1985)。
总之，苯并二氮杂类药物对OCD的主要症状效果甚微(P.T.Lelliot，W.O.Monteiro，药物治疗强迫行为观念疾病，药物3175-80，1986；T.Perse，强迫行为观念疾病；治疗综述，临床精神病学杂志，4948-55，1988)。对OCD病人的一项个别病例研究发现氯硝西泮具有一定的疗效(W.A.Hewlett等人.，氯硝西泮治疗强迫行为观念，临床精神病学杂志，51158-161，1990)。将该药重复服用数月。开始治疗后二周可观察到治疗效果。作者强调，虽然机理不是很清楚，但这种苯并二氮杂药物比较特别，其作用于5-羟色胺能系统(Wagner et al.，氯硝西泮诱导大鼠颈皮层中5-羟色胺-1和5-羟色胺-2结合位点的向上调节，高级神经，43645-651，1986)。
按照“精神疾患的诊断及统计手册，第三修订版”(DSM III-R)(American Psychiatric Association，Washington D.C.1987)，我们检查了9例患有OCD的病人，并给他们服用唑吡旦，剂量为单剂10mg。
这组OCD病人的人口统计和临床特点见表5。
表5OCD组病人的特点总数 n＝9性别比例(m/f) 4/5平均年龄(SD) 49.6(22.1)岁平均病程(SD) 9.2(9.6)年对8例病人进行了安慰剂对照双盲研究；对1例(号数9)病人是在开放条件下服药。
采用Yale-Brown分级来评价疾病的严重程度(0-40)(Goodmann等人.，The Yale-Brown强迫行为观念分级，Arch.Gen.Psychiatry，461006-1011，1989)。如分数有25％的改善则认为是有意义的(Lebowitz等人.，临床精神药理杂志9423，1989)。有4例OCD病人(号数1，2，3，4)无神经疾病，仅表现为精神症状。可是，另外5例病人还合并有神经疾患5号病人合并有PD，8号病人有中度的痴呆，6，7和9号病人有帕金森样综合症及痴呆(6号病人为轻度，另外二个则为重度)。
在所有四个痴呆病人中，其精神障碍可归类于皮质下痴呆，这种痴呆与顶叶痴呆的特点类似(M.A.Albert et al.，进行性核上瘫痪的皮下痴呆，精神，精神外科及精神病学杂志37121-130，1974；A.J.Lees，E.Smith，帕金森氏症早期中识别缺陷，大脑，106257-270，1983)。在三个智力有严重损害的病人中(7，8和9号)，只可能采用有关强迫症的Yale-Brown分级部分(范围0-20)进行评估。在服药一小时后对疗效进行评价。表6所示为在服用安慰剂或者唑吡旦前后，双盲的情况下，采用Yale-Brown分级标准对8例病人评估后所得的分数。
表6采用Yale-Brown分级标准对参加双盲研究的一组OCD病人(8人)进行评价后所得分数Y-BOCS分数 均值(SD)安慰剂基值 20.7(6.9)服药后1小时 19.5(6.4)p＝n.s.
％改善 4.9(15.2)唑吡旦基值22.0(7.6)服药后1小时 9.5(6.8)p＜0.006％改善 60.3(16.9)统计方法Wilcoxon Signed分级测验这项临床研究的结果表明唑吡旦对所有8例OCD病人的症状有明显改善。每个病人改善的百分比范围在33％到90％。而在安慰剂组只有2号病人有明显改善(32％)；可是，即使该病人在服用唑吡旦后所致的改善也要远远大于安慰剂的作用。表现为严重痴呆的9号病人，在开放条件下服用唑吡旦，也得到33％的改善幅度。
4例OCD病人中有3例表现为顶叶特征的皮质痴呆临床症状(6，7和8号病人)，单剂口服10mg的唑吡旦后可明显改善痴呆的临床症状。
对有严重智力损害的7号病人进行了安慰剂对照的双盲神经精神研究。服用唑吡旦后，该病人不仅在在有关顶叶损害的测验中有明显改善，而且在词汇记忆，语法构建及推理的测验中也有明显改善。其Mini-MentalState检查的分数(M.F.Folstein et al.，Mini-Mental Statea practicalmethod for grading the mental state of patients for clinician，J.Psychiat.Res.12189-198，1975)从基值(未服药)的10(差)增加到服药后的22(10mg口服)，该数值意味着在其年龄和教育水平的条件下，她的表现已在正常范围内。而相反的，在其服用安慰剂后分数仅为8。7号病人其痴呆症状出人意外几乎完全缓解。
6号病人表现为轻度的智力损害，在双盲的条件下给其服用唑吡旦并与安慰剂进行比较，结果表明在临床上伴随痴呆症的缓解，认知功能及尤其是注意力功能都有改善。其Mini-Mental State检查(MMSE)分数从17(基值未服药的条件下)增加到24(口服唑吡旦10mg后)，所给分数意味着在其年龄和教育水平的条件下，她的表现在正常范围内。相反的，在服用安慰剂后其分数仅为18。
表现为智力中度损害的8号病人，其认知功能以及尤其是注意力功能在临床上有改善，此外伴有痴呆症的部分缓解。
9例OCD病人中有7例无嗜睡表现。剩下的2例表现为轻度的嗜睡。某些OCD病人(4，5，6，7，9号病人)长期口服唑吡旦(剂量在20到60mg/天之间)，并且对所有病例的强迫观念行为症状都有持续和明显的改善(Y-BOCS分数降低的范围为从30％到80％)。
唑吡旦对OCD病人的有效治疗可能是象上面所推测的那样，即抑制皮质-纹状体-苍白球-丘脑回路中的苍白球内侧部分(T.R.Insel，Toward aneuroanatomy of obsessive-compulsive disorder，Arch.Gen.Psychiatry，49739-744，1992)。
上述结果得出下面两个有意思的观点(a)唑吡旦在治疗OCD病人时，即使服用一次药物，可有效改善强迫观念行为的症状(这与5-羟色胺类的抗抑郁药不同，这类药在开始起效前需数周反复服用)；(b)所观察到的治疗效果表明皮质-纹状体-苍白球-丘脑回路中的GABA能系统在OCD的病理生理的过程里起重要作用。
还有一个有意思值得注意的问题是OCD及皮质下痴呆(其特点与顶叶痴呆相同)的病人对唑吡旦的治疗反应同时伴有认知功能的改善。给某些皮质下痴呆的病人(6和7号病人)长期口服唑吡旦(30到60mg/天)，服药后认知损害有明显及持续的改善(增加的MMSE分数范围从40％到90％)。
权利要求
1.使用分子式I的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物
其中-Y代表一个氢或者卤原子，或者一个C1-4烷基，-A代表萘基或者
基团，其中X1和X2是互相独立的，可以是氢或者卤原子，C1-4烷氧基，C1-6烷基或者CF3，CH3S-，CH3SO2-或者-NO2，R1和R2是互相独立的，可代表氢原子，或者直链或者支链C1-5烷基，该基团不被取代或者由一个或者多个卤原子，羟基，-N(C1-4烷基)2，氨基甲酰或者C1-4烷氧基，或者丙烯基，或者炔丙基，或者C3-6环烷氧基，或者苯甲基，或者苯基取代，R1和R2不应都是氢，-NR1R2代表含3到6个碳原子的杂环其中X为O，S，的式为
杂环，CHOR′或者N-R，R′为氢或者苯甲基及R为氢，C1-4烷基，或者苯基，这些基团是不被取代的或者由甲氧基或者卤原子取代，来制备用来治疗帕金森氏病，帕金森样综合症，其它诸如冠以“附加的帕金森机能障碍”的锥体外系综合症(Steele-Richardson-Olszewski综合症，皮质-基底结变性，多系统萎缩，威尔森氏病，Hallervorden-Spatz病，亨廷顿氏病，神经棘红细胞增多症)，强迫观念行为疾病及其它强迫观念行为综合症，顶叶及皮质下痴呆的药物。
2.权利要求1的用途，其中咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物为下述通式(II)
其中-R3为优选氯的卤素，或者是C1-4烷基；-Y为优选氯的卤素，或者是C1-4烷基；-R1和R2可以相同或者不同，为卤素或者C1-4烷基。
3.权利要求2的用途，其中咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺为唑吡旦[N，N，6-三甲基-2-(4-甲基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸酸]。
4.治疗帕金森氏病，帕金森样综合症，其它诸如冠以“附加的帕金森机能障碍”的锥体外系综合症(Steele-Richardson-Olszewski综合症，皮质-基底结变性，多系统萎缩，威尔森氏病，Hallervorden-Spatz病，亨廷顿氏病，神经棘红细胞增多症)，强迫观念行为疾病及其它强迫观念行为综合症，顶叶及皮质下痴呆的口服或者非口服药用组合物，其包作为活性成份的含权利要求1中所要求的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物以及至少一种药用赋形剂。
5.权利要求4的组合物，其中咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物为权利要求2中所要求的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
6.权利要求5的组合物，其中咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺为唑吡旦[N，N，6-三甲基-2-(4-甲基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸酸]。
7.权利要求4至6的任何组合物，其单位剂量形式含有5到20mg的活性成分。
全文摘要
本发明发现利用咪唑并[1,2－a]吡啶－3－乙酰胺衍生物来制备一种药物,并用该药治疗帕金森氏病,帕金森样综合症,其它诸如冠以“附加的帕金森机能障碍”的锥体外系综合症(Steele－Richardson－01szewski综合症,皮质—基底结变性,多系统萎缩,威尔森氏病,Ha11ervorden－Spatz病,亨延顿氏病,神经棘红细胞增多症),强迫观念行为疾病及其它强迫观念行为综合症,顶叶及皮质下痴呆。
文档编号A61K31/4353GK1183719SQ96193781
公开日1998年6月3日 申请日期1996年4月2日 优先权日1995年4月7日
发明者E·比宁卡萨 申请人:克拉伦登贸易投资公司