专利名称：尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法
尼尔雌醇-β -环糊精包合物及制剂和制备方法技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及尼尔雌醇的环糊精包合物及制剂和制备方法。
背景技术：
尼尔雌醇(Nilestriol)为雌三醇的衍生物，是雌三醇长效制剂。雌三醇为雌二醇的代谢产物，其药理作用与雌二醇相似，但生物活性低，故对子宫内膜的增生作用也较弱， 适用于围绝经期妇女的雌激素替代疗法；因其3位上引入环戊醚后增加了亲脂性，有利于肠道吸收并储存在脂肪组织中，以后缓慢释放而起长效作用；其17位引入乙炔基而增强雌激素活性。临床用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合征，如潮热，出汗，头痛，目眩， 疲劳，烦躁易怒，神经过敏，外阴干燥，老年性阴道炎等。近年来有人对其进行了其它方面的研究，如抗辐射、防治骨质疏松、对血脂的影响及妇科摘取节育器等，尼尔雌醇能降低骨转换，增加骨量。
药物的吸收主要在溶解状态下进行，难溶性药物溶解较慢，使药物的吸收只能缓慢逐渐进行，由于体内的代谢作用，导致药物峰值血药浓度降低，疗效下降。据《中国药典》 2010版记载，尼尔雌醇几乎不溶于水，传统的尼尔雌醇口服制剂是直接用尼尔雌醇原料药制成，由于其不溶于水的特性，影响了口服制剂的吸收，同时影响临床使用效果；目前临床上急需改善尼尔雌醇水溶性的制剂，以提高疗效，降低毒副作用。发明内容
本发明的首要目的是改进现有技术中的尼尔雌醇溶解性问题的缺点和不足，从而提供一种可溶于水的尼尔雌醇的环糊精包合物。
本发明的第二个目的在于提供上述尼尔雌醇的β -环糊精包合物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供上述尼尔雌醇的β -环糊精包合物添加辅料制成的制剂。
本发明的第四个目的在于提供上述尼尔雌醇的环糊精包合物制剂的制备方法。
本发明的尼尔雌醇-β-环糊精包合物包括尼尔雌醇和β-环糊精。
根据本发明的优选实施例，所述尼尔雌醇和β-环糊精的摩尔比为1 1。
本发明的尼尔雌醇-β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤
Α)将尼尔雌醇溶解于有机溶剂中，同时，将β-环糊精溶解于水中；
B)将上述尼尔雌醇溶液和β-环糊精溶液混合，搅拌；
C)干燥；
D)丙酮冲洗，减压干燥。
根据本发明的优选实施例，所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇或上述任意几种的混合溶剂，优选丙酮。进一步地，所述步骤Α)中，所述尼尔雌醇是通过超声溶解于有机溶剂中，所述β-环糊精是通过超声或搅拌溶解于水中。所述步骤B)中，所述搅拌的时间为0. 5 M小时，优选4小时。所述步骤C)为冷冻干燥或喷雾干燥。
本发明的尼尔雌醇-β -环糊精包合物制剂包括所述的尼尔雌醇-β -环糊精包合物和辅料。
根据本发明的优选实施例，所述辅料包括淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、枸橼酸、碳酸氢钠、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意两种或两种以上辅料。
根据本发明的优选实施例，所述制剂为口服固体制剂。
根据本发明的优选实施例，所述口服固体制剂包括普通片、分散片、咀嚼片、泡腾片、胶囊剂。
本发明具有如下有益效果
1、选择环糊精作为包合材料，利用其包合作用，将尼尔雌醇包合制成包合物， 使尼尔雌醇由几乎不溶于水(20°C在水中的溶解度小于IOmg)变为可溶于水(20°C在水中的溶解度大于500mg)，提高了尼尔雌醇在水中的溶解度。
2、解决了传统口服制剂中因尼尔雌醇不溶于水而导致的吸收缓慢、影响疗效的弊端。口服药物服用后，经过崩解、分散、药物溶解、吸收等过程，药物只有转变成溶液状态后， 才能被胃肠道吸收。本发明的尼尔雌醇环糊精包合物制成的口服制剂增加了药物的水溶性，使其服用后迅速溶解形成溶液，更利于药物的吸收；同时，由于加快了药物释放、吸收的速度，减小了代谢对峰值血药浓度的影响，提高了药物的疗效，降低了毒副作用，增加了患者对药物的适应性，为患者提供了更好的选择。
本发明着重解决了尼尔雌醇的水溶性问题，使尼尔雌醇由几乎不溶于水变为可溶于水，采用该技术的制剂，口服后药物迅速溶解吸收，使吸收过程中的药物代谢影响降到最低，提高了药物峰值血药浓度，提高了疗效，为临床应用提供了疗效更优的药品，具有良好的应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1、尼尔雌醇-β -环糊精包合物的制备
本实施例的尼尔雌醇-β -环糊精包合物的制备方法如下
称取尼尔雌醇3. 8g，加入^ml丙酮，超声20分钟，使尼尔雌醇完全溶解于丙酮中； 另称取β -环糊精11. 35g，加入55°C的255ml纯化水，恒温搅拌，使β -环糊精完全溶解于纯化水中。然后，使β-环糊精水溶液保持在^°C、搅拌速度不小于2500转/分的条件下， 缓慢加入尼尔雌醇的丙酮溶液，两者全部混合后，保持原有条件继续搅拌4小时。将混合物冷却至室温，_5°C冷冻干燥，获得白色粉末。该白色粉末用30ml丙酮分两次冲洗，减压干燥 2小时，最终获得尼尔雌醇- β -环糊精包合物。
将上述包合物于20°C溶于纯净水中制成饱和溶液，该溶液中尼尔雌醇的浓度为 5. 3mg/ml,即20°C时在水中的溶解度为530mg。
实施例2、尼尔雌醇-β -环糊精包合物的制备
本实施例的尼尔雌醇-β -环糊精包合物的制备方法如下
称取尼尔雌醇3. 8g，加入30ml丙酮，超声20分钟使尼尔雌醇完全溶解于丙酮中； 另称取β -环糊精11. 35g，加入25 30°C的300ml纯化水，超声使β -环糊精完全溶解于纯化水中。然后，使β-环糊精水溶液保持在25 30°C、搅拌速度不小于2500转/分的条件下，缓慢加入尼尔雌醇的丙酮溶液，两者全部混合后，保持原有条件继续搅拌4小时，喷雾干燥，获得白色粉末。该白色粉末用30ml丙酮分两次冲洗，减压干燥2小时，最终获得尼尔雌醇-β-环糊精包合物。
将上述包合物于20°C溶于纯净水中制成饱和溶液，该溶液中尼尔雌醇的浓度为 5. 3mg/ml,即20°C时在水中的溶解度为530mg。
实施例3、尼尔雌醇-β -环糊精包合物制剂的制备
本实施例的尼尔雌醇-β -环糊精包合物制剂的制备方法如下
将实施例1或2中获得的尼尔雌醇-β -环糊精包合物取4g粉碎，过100目筛，然后与其它辅料包括可压性淀粉80g、交联羧甲基纤维素钠Sg、硬脂酸镁0. Sg混合，直接压片，得分散片。
实施例4、尼尔雌醇-β -环糊精包合物制剂的制备
本实施例的尼尔雌醇- β -环糊精包合物制剂的制备方法如下
将实施例1或2中获得的尼尔雌醇-β -环糊精包合物取4g粉碎，过100目筛，然后与其它辅料包括淀粉20g和乳糖60g混合。在上述混合物中加入2%羟丙基甲基纤维素 20ml后M目制粒，再经65°C干燥后24目整粒，然后加入交联羧甲基纤维素钠5g和硬脂酸镁0.8g，混合，压片，得普通片。
实施例5、尼尔雌醇-β -环糊精包合物制剂的制备
本实施例的尼尔雌醇-β -环糊精包合物制剂的制备方法如下
将实施例1或2中获得的尼尔雌醇-β -环糊精包合物取4g粉碎，过100目筛，同时其它辅料包括甘露醇45g和乳糖45g粉碎，过100目筛，然后将上述尼尔雌醇- β -环糊精包合物和辅料混合。在上述混合物中加入4%羟丙基甲基纤维素22ml后M目制粒，再经 65°C干燥后M目整粒，然后加入硬脂酸镁lg，混合，压片，得咀嚼片。
实施例6、尼尔雌醇-β -环糊精包合物制剂的制备
本实施例的尼尔雌醇-β -环糊精包合物制剂的制备方法如下
将实施例1或2中获得的尼尔雌醇-β -环糊精包合物取4g粉碎，过100目筛，同时其它辅料包括乳糖35g、淀粉20g、枸橼酸18g和碳酸氢钠22g粉碎，过100目筛，然后将上述尼尔雌醇-β -环糊精包合物和辅料混合。在上述混合物中加入2%聚乙烯基吡咯烷酮 18g，经流化床制粒，然后加入硬脂酸镁0. 6g，混合，压片，得泡腾片。
本发明利用β -环糊精的包合作用，将难溶于水的尼尔雌醇包合入β -环糊精，经检测很好地改善了尼尔雌醇的水溶解性，使尼尔雌醇在20°C时水中的溶解度提高50倍以上。由于药物溶解度的提高，采用该技术的制剂有利于人体的吸收，增加疗效。
应当指出，本发明仅对特定优选的实施例进行了具体介绍，本发明的保护范围包括但并不限于所列举的数值范围和优选方案。任何符合本发明宗旨的修改和变化都是允许的。
权利要求
1.一种尼尔雌醇-β-环糊精包合物，其特征在于，所述包合物包括尼尔雌醇和β-环糊精。
2.如权利要求1所述的包合物，其特征在于，所述尼尔雌醇和环糊精的摩尔比为1 Io
3.如权利要求1或2中所述的包合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 Α)将尼尔雌醇溶解于有机溶剂中，同时，将β-环糊精溶解于水中；B)将上述尼尔雌醇溶液和β-环糊精溶液混合，搅拌；C)干燥；D)丙酮冲洗，减压干燥。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、 丙酮、甲醇、乙醇或者以上任意几种的混合溶剂。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Α)中，所述尼尔雌醇是通过超声溶解于有机溶剂中。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Α)中，所述环糊精是通过超声或搅拌溶解于水中。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中，所述搅拌的时间为 0. 5 24小时。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)为冷冻干燥或喷雾干燥。
9.一种尼尔雌醇-环糊精包合物制剂，其特征在于，所述制剂包括如权利要求1所述的尼尔雌醇- β -环糊精包合物和辅料。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述辅料包括淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、枸橼酸、碳酸氢钠、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、 微粉硅胶中的任意两种或两种以上辅料。
11.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为口服固体制剂。
12.如权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述口服固体制剂包括普通片、分散片、 咀嚼片、泡腾片、胶囊剂。
全文摘要
本发明公开了一种尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法。所述尼尔雌醇-β-环糊精包合物是通过将尼尔雌醇与β-环糊精与按1∶1的摩尔比制成。将上述尼尔雌醇-β-环糊精包合物中加入药物辅料，通过适当的制备工艺制成口服固体制剂。本发明的方法提高了尼尔雌醇在水中的溶解度，有益于吸收和功效。
文档编号A61P15/12GK102512688SQ20111045273
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者刘俊耀, 吴庆安, 周福群, 周秋火, 杜沾霖 申请人:上海新华联制药有限公司