专利名称：一种治疗癌症的华蟾素制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗癌症的华蟾素制剂的制备方法。
背景技术：
干蟾，或干蟾皮为蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider的干燥全体。多于夏、秋二季捕捉杀死，除去内脏，洗净，晒干。用时，刷去灰屑，泥土，剪去头爪，切成方块。
该药材标准收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药材第一册。
该药材辛、凉，有毒。归肝、脾、肺经。具有破结，消疳积、行水、解毒、杀虫、定痛之功。用于疔疮，发背，阴疽瘰疠，水肿，恶疮，小儿疳积。
市售干蟾皮提取物的注射液，口服液，片剂称为华蟾素注射液，华蟾素口服液、华蟾素片，用于中、晚期肿瘤，慢性乙型肝炎等症。
薏苡仁油活性成分为薏苡仁酯，薏仁素，肉豆蔻酸，甘油一酯，甘油二酯，甘油三酯，芸苔甾醇，棕榈酸，十八烯酸，豆甾醇，三萜化合物，氨基酸，蛋白质，，市售薏苡仁油产品称为康莱特注射液，用于益气养阴，消癥散结。适用于不宜手术的气阴两虚，脾虚湿团型原发性非小细胞肺癌及原发性肝癌，配合放、化疗有一定的增效作用。对中晚期肿癌患者具有一定的抗恶病员和止痛作用。
专利号93100735《一种薏苡仁中性油脂乳剂》公开了一种将薏苡仁中性油脂制成乳剂的方法。
专利申请号200410083994.4公开了一种华蟾素冻干粉针及其制备方法。
上述制剂均为注射剂，随着制剂技术的进步癌症治疗的需要，使得上述有效成分制成高生物利用度的口服复方制剂成为可能。

发明内容
本发明由干蟾皮经提取制成干蟾皮干浸膏，以干蟾皮干浸膏为主要成分，由干蟾皮提取物与药学上所称的辅料或基质制成的滴丸、或软胶囊、或分散片、或口崩片、或泡腾片、或微丸、或栓剂。
本发明的药物组份重量配比优选为其制成软胶囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸等固体口服制剂时，每次服用量相当于干蟾皮0.5g-20g，最佳为5g。
组份重量配比优选为干蟾皮100g～10000g与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸等，制成为500、或1000个制剂单位，或制成栓剂250枚；或最佳优选为干蟾皮2000g与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸等，制成500、或1000个制剂单位，或制成栓剂250枚；本发明的制剂中还可以含有薏苡仁油性提取物，其中干蟾皮提取物与薏苡仁油性提取物按重量份之比1∶0.05～30组成。
为提高本发明干蟾皮提取物、或干蟾皮-薏苡仁油组合物的抗癌作用，本发明还公开了将其制成脂质体的方法。
制备软胶囊①干蟾皮药材提取取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，即为制备软胶囊的干蟾皮药材提取物；②调制囊液干蟾皮药材提取物，加入分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；③取明胶、水混合，于水浴加热下溶解，加入甘油、附加剂等，搅拌均匀，脱气后，保温静置，制成囊材；④制成软胶囊用制备软胶囊设备将囊液包封于甘油、明胶、水等组成的囊材中。
制成软胶囊的分散介质为薏苡仁油、橄榄油、或其他天然植物油，或是甘油三酯油类，或油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇按重量比为90∶10的混合物，或椰子油C8/C10甘油单酯或双酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或纯化乙酰化的单甘油酯，或油酸甘油酯，或亚油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或纯化向日葵油单甘油酯中的一种或多种。
软胶囊的助悬剂为能增加分散介质粘度的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、卡波树脂等。
软胶囊的防腐剂为甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种。
其辅料可优选按以下配比使用干蟾皮药材提取物10～40g，与分散介质15～180g、助悬剂0～24g、防腐剂0～4.5g，调制成稳定的囊液制成软胶囊。
其囊材为重量比为明胶＝41.5％，水＝38.5％，甘油＝18.5％，防腐剂适量，色素适量，蒸馏水等混合制成。制法将胶液中各种原料按工艺要求在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质。取样测定水分及粘度，检验合格后在60～70℃下保温备用。
制备分散片取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备分散片的药材提取物；加入崩解剂等辅料制成片剂，即得分散片，或经包衣制成包衣分散片；取该片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟内应全部崩解并通过2号筛。
其分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种，分散片中的粘合剂是40％乙醇～95％乙醇溶液、或淀粉浆，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液或水溶液；或低取代羟丙基纤维素的50～90％的乙醇溶液；分散片中填充剂为淀粉，或乳糖或微晶纤维素，或预焦化淀粉等的一种或两种以上，分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉等的一种或两种以上。
其辅料可优选按以下配比使用干蟾皮提取物2～120g，与填充剂30～120g、崩解剂2～35g、润滑剂0～15g配比；制备滴丸取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备滴丸的药材提取物；取滴丸基质加热融化，与上述提取物混合均匀，滴入冷却剂，制成滴丸。
其滴丸中的基质是聚乙二醇6000，还可以是分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸钠或甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫腊等的一种或两种以上，或最佳为聚乙二醇6000∶硬脂酸∶泊洛沙姆(11∶1∶0.5)的混合物。其滴丸制备中的冷却剂为二甲基硅油或液体石蜡或茶油或菜油等的一种或两种以上。
其辅料可优选按以下配比使用干蟾皮提取物10～40g，与用量为70～300g的滴丸基质配合使用，最佳使用150g。
本发明的口崩片是这样制成的取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备口崩片的药材提取物；加入填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂等的一种或两种以上辅料，压制成片，或再包衣制成包衣片即得。
干蟾皮提取物10～40g、填充剂3～130g、崩解剂3～45g、矫味剂0～25g、润滑剂0.01～20g；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种；所述润滑剂为微粉硅胶，或硬脂酸镁等的一种或几种；所述矫味剂为阿巴司甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇、柠檬酸等食用或药用矫味剂的一种或几种；优选是用甜菊甙与柠檬酸重量比1∶1.5。
制备泡腾片取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备泡腾片的药材提取物；加入泡腾酸碱对、填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂等的一种或两种以上辅料，压制成片即得，或再包衣制成包衣片；泡腾酸碱对为遇水能产生气体的酸和碱两种物质组成，如碳酸氢钠与等当量的柠檬酸或酒石酸等；填充剂为乳糖，或淀粉，或预胶化淀粉，或微晶纤维素等的一种或两种以上，或最佳优选为乳糖∶甘露醇∶预焦化淀粉∶微晶纤维素4∶3∶0.8∶1的混合物；
崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉钠，或低取代羟丙基纤维素，或交联羧甲纤维素钠等的一种或几种；或最佳使用交联聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羟丙基纤维素∶羧甲基淀粉钠＝4∶1∶1.5的混合物。
其辅料用量配比为干蟾皮药材提取物10～40g，填充剂2～140g、崩解剂1～55g、矫味剂0～25g、泡腾酸碱对0.5～35g、润滑剂0～20g；本发明的微丸或微丸胶囊是这样制成的(1)取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备微丸的药材提取物；(2)取上述药材提取物，与辅料混合均匀，制成直径小于2.0mm的微丸；将所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。
干蟾皮提取物10～40份、羧甲基淀粉钠5～90份、预焦化淀粉2～55份、润湿剂为2～13％聚乙烯吡咯烷酮的60～95％乙醇溶液；或优选为原料药粉10～40g，羧甲基淀粉钠70g，预焦化淀粉40g，润湿剂为11％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液。
制成本发明各种包衣制剂的包衣液为胃溶性包衣料，如欧巴代、丙烯酸树脂IV、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素一种或几种，或包衣液配方优选为聚乙烯吡咯烷酮10g、羟丙甲基纤维素15g、90％乙醇溶液200ml、滑石粉6g、硬脂酸镁2g、钛白粉4～6g、聚乙二醇60004g、色素1～2g。
本发明的栓剂是这样制成的(1)取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备栓剂的药材提取物；(2)取上述药材提取物，与基质聚乙二醇6000或甘油-明胶混合均匀，制成栓剂，即得。
本发明华蟾素-薏苡仁油组合物的制备其中除含有华蟾素外，还含有薏苡仁油性提取物，其中干蟾皮提取物与薏苡仁油性提取物按重量份之比1∶0.05～30组成。
本发明抗癌物脂质体的制备干蟾皮脂质体的制备将卵磷脂与胆固醇按重量份2∶1.5溶入三氯甲烷中，于旋转蒸发器中减压干燥成脂质膜，用乙醚溶解膜后，加入干蟾皮提取物的磷酸盐缓冲溶液，超声(约3～5min)至混合物形成多相体系，放置30min不分层，旋转减压蒸发除去乙醚后呈均匀混悬液即得。
干蟾皮-薏苡仁油脂质体的制备将卵磷脂与胆固醇按重量份21.5及0.8份的薏苡仁油溶入三氯甲烷中，于旋转蒸发器中减压干燥成脂质膜，用乙醚溶解膜后，加入干蟾皮提取物的磷酸盐缓冲溶液，超声(约3～5min)至混合物形成多相体系，放置30min不分层，旋转减压蒸发除去乙醚后呈均匀混悬液即得。
本发明的效果本发明的剂型的稳定性本发明中药物干蟾皮提取物中含有胆甾醇、β-胆甾醇、华蟾毒精、蟾毒配基、吲哚生物碱、氨基酸、蟾蜍色胺等复杂的生物活性成分。这些成分经在人体消化道、及肝药酶的降解，其生物活性不能充分发挥。本发明将其制成滴丸，可以增加其通过口腔舌下粘膜摄入的比例，从而增加生物利用度。
本发明的栓剂，不经肝脏首过效应，直接进入血液系统，其有效成分的脂质体可被淋巴细胞定向吸收，具有其他剂型无法达到的给药优势。
本发明的软胶囊、分散片、口崩片也同样能够不同程度提高主药的生物利用度。
本发明脂质体的体内分布优势通过透射电子显微镜观察并拍照，本发明干蟾皮提取物脂质体，干蟾皮-薏苡仁油脂质体微观结构为100～200nm的球形颗粒，并且粒径分布均匀，达到了磷脂包封的目的。根据人体生理特点，这种磷脂微球，容易被淋巴液吸收。
上述本发明脂质体尤其适合制成软胶囊、滴丸、与栓剂两种固体分散剂型，该两种剂型制备过程中脂质体较为稳定，更有利人体的粘膜吸收。
具体实施例方式实施例1一种治疗癌症的华蟾素制剂的提取取干蟾皮，洗净，加水4倍量煎煮3次，第一次45小时，第二、三次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0(50℃)，冷却至30℃，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，10℃静置12小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，10℃静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏相对密度为1.10(60℃)，即为干蟾皮提取物。
实施例2一种治疗癌症的华蟾素制剂的提取取干蟾皮，洗净，加水6倍量煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，5℃条件下静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，5℃条件下静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏相对密度为1.20(60℃)，即为干蟾皮提取物。
实施例3一种治疗癌症的华蟾素制剂的提取取干蟾皮，洗净，加水8倍量煎煮1次，1小时，，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.4(80℃)，冷却至50℃，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，5℃静置72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏相对密度为1.3(60℃)，即为制备干蟾皮提取物。
实施例4一种治疗癌症的华蟾素制剂脂质体的制备取干蟾皮，洗净，加水6倍量煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，5℃条件下静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，5℃条件下静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏相对密度为1.20(60℃)，即为干蟾皮提取物；按干蟾皮提取物1重量份、卵磷脂按2重量份与胆固醇1.5重量份准备脂质体成型材料将卵磷脂与胆固醇按重量份2∶1.5溶入三氯甲烷中，于旋转蒸发器中减压干燥成脂质膜，用乙醚溶解膜后，加入干蟾皮提取物1重量份的磷酸盐缓冲溶液，超声(约3～5min)至混合物形成多相体系，放置30min不分层，旋转减压蒸发除去乙醚后呈均匀混悬液即得。
实施例5一种治疗癌症的华蟾-薏苡仁素制剂脂质体的制备将卵磷脂与胆固醇按重量份21.5及0.8份的薏苡仁油溶入三氯甲烷中，于旋转蒸发器中减压干燥成脂质膜，用乙醚溶解膜后，另将1重量份的干蟾皮提取物制成磷酸盐缓冲溶液加入，超声(约3～5min)至混合物形成多相体系，放置30min不分层，旋转减压蒸发除去乙醚后呈均匀混悬液即得。
实施例6一种治疗癌症的华蟾素软胶囊制剂干蟾皮2000g(制得提取物30g)薏苡仁油 30g花生油65g蜂蜡 10g对羟基苯甲酸丁酯 1.5g①取干蟾皮，洗净，加水煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成相对密度为1.25(60℃)的稠膏，即为制备软胶囊的药材提取物；②调制囊液取上述药粉，加入分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；③取明胶、水混合，于水浴加热下溶解，加入甘油、防腐剂、附加剂，搅拌均匀，抽真空脱气后，保温静置，制成囊材备用；④制成软胶囊用制备软胶囊设备将囊液包封于甘油、明胶、水等组成的囊材中。
其囊材为重量比为明胶＝41.5％，水＝38.5％，甘油＝18.5％，防腐剂适量，色素适量，蒸馏水等混合制成。制法将胶液中各种原料按工艺要求在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质。取样测定水分及粘度，检验合格后在60～70℃下保温备用。
实施例7一种治疗癌症的华蟾素制剂软胶囊制剂干蟾皮提取物35g薏苡仁油15g花生油 80g蜂蜡10g丙二醇 1.5g
实施例8一种治疗癌症的华蟾素制剂软胶囊制剂干蟾皮2000g(制得提取物35g)薏苡仁油 15g花生油80g蜂蜡 10g丙二醇0.5g干蟾皮按实施例1～3任一方法制成提取物，与薏苡仁油制成脂质体，与花生油、蜂蜡、丙二醇调制成囊液，制成软胶囊。
实施例9一种治疗癌症的华蟾素制剂分散片的制备干蟾皮 2000g(制得提取物30g)微晶纤维素 80g乳糖25g交联聚乙烯吡咯烷酮 20g低取代羟丙基纤维素 12g低取代羟丙基纤维素的70％的乙醇溶液 适量取干蟾皮，洗净，加水8倍量煎煮1次，1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.4(80℃)，冷却至50℃，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，5℃静置72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏相对密度为1.3(60℃)，即为制备干蟾皮提取物。
取上述药材提取物；加入辅料制粒，干燥，加入润滑剂等辅料，混匀，压片，即得分散片，或经包衣制成包衣分散片；取该片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟内应全部崩解并通过2号筛。
实施例10一种治疗癌症的华蟾素制剂分散片的制备干蟾皮提取物40g微晶纤维素 2g乳糖25g交联聚乙烯吡咯烷酮 20g低取代羟丙基纤维素 12g交联羧甲纤维素钠13g十二烷基硫酸钠 1.5g
微粉硅胶2.5g低取代羟丙基纤维素的70％的乙醇溶液 适量上述原辅料制粒，压片后包衣，包衣液为胃溶性包衣料，如欧巴代、丙烯酸树脂IV、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素一种或几种，或包衣液配方优选为聚乙烯吡咯烷酮10g、羟丙甲基纤维素15g、90％乙醇溶液200ml、滑石粉6g、硬脂酸镁2g、钛白粉4～6g、聚乙二醇60004g、色素1～2g。
实施例11一种治疗癌症的华蟾素制剂分散片的制备干蟾皮提取物10g微晶纤维素 120g乳糖25g交联聚乙烯吡咯烷酮 20g低取代羟丙基纤维素 12g交联羧甲纤维素钠13g十二烷基硫酸钠 1.5g微粉硅胶2.5g低取代羟丙基纤维素的70％的乙醇溶液 适量实施例12一种治疗癌症的华蟾素制剂滴丸的制备干蟾皮 2000g聚乙二醇6000220g硬脂酸 20g泊洛沙姆 10g取干蟾皮，洗净，加水煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，即为制备滴丸的药材提取物；取滴丸基质加热融化，与上述提取物混合均匀，滴入冷却剂，制成滴丸；其滴丸中的基质是聚乙二醇6000，还可以是分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸钠或甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫腊等的一种或两种以上，或最佳为聚乙二醇6000硬脂酸泊洛沙姆(11∶1∶0.5)的混合物。
其滴丸制备中的冷却剂为二甲基硅油或液体石蜡或茶油或菜油等的一种或两种以上。
滴制时保持冷却柱有效柱长95厘米，冷却液5℃，滴速每份钟60滴，滴管口外径2.2mm，内径2.0mm，则滴制出的滴丸无脱尾，外观光洁园整。
实施例13一种治疗癌症的华蟾素制剂脂质体滴丸的制备干蟾皮提取物3g卵磷脂 60g胆固醇 45g聚乙二醇6000150g硬脂酸 8g泊洛沙姆4g按实施例3将干蟾皮制成提取物，然后按实施例4制成脂质体，与基质聚乙二醇6000、硬脂酸、泊洛沙姆热融混合，滴制成型，即得。或可继续包衣，制成包衣滴丸。
实施例14一种治疗癌症的华蟾素-薏苡仁油制剂脂质体滴丸的制备干蟾皮 2000g薏苡仁 1000g卵磷脂 40g胆固醇 30g聚乙二醇6000240g泊洛沙姆 8g薏苡仁用95％渗漉，回收乙醇获得薏苡仁油，备用。干蟾皮按实施例1～3任一方法制成提取物，并用等倍量磷酸盐缓冲溶液溶解稀释。将卵磷脂与胆固醇按重量份21.5及0.8份的薏苡仁油溶入三氯甲烷中，于旋转蒸发器中减压干燥成脂质膜，用乙醚溶解膜后，加入干蟾皮提取物的磷酸盐缓冲溶液，超声(约3～5min)至混合物形成多相体系，放置30 min不分层，旋转减压蒸发除去乙醚后呈均匀混悬液即得。
将聚乙二醇加热融溶，与上述脂质体、泊洛沙姆混合均匀，滴制成型，即得。
实施例15一种治疗癌症的华蟾素制剂口崩片的制备干蟾皮提取物30g微晶纤维素 60g
乳糖35g甜菊甙 10g柠檬酸 15g交联聚乙烯吡咯烷酮 40g低取代羟丙基纤维素 25g交联羧甲纤维素钠15g十二烷基硫酸钠 1.5g微粉硅胶2.5g低取代羟丙基纤维素的70％的乙醇溶液 适量取干蟾皮，洗净，加水煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏；即为制备口崩片的药材提取物；取上述药材提取物；与填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂混合均匀，直接压片即得，或再包衣制成包衣片。
实施例16一种治疗癌症的华蟾素制剂泡腾片的制备干蟾皮提取物35g填充剂乳糖15g甘露醇 20g预焦化淀粉 20g微晶纤维素 5g泡腾剂碳酸氢钠45g酒石酸 35g柠檬酸 20g崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮 20g羧甲基淀粉钠10g润滑剂硬脂酸镁4g矫味剂阿斯巴甜0.5g取干蟾皮，洗净，加水煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，即为制备泡腾片的药材提取物；取上述药材提取物，与填充剂、崩解剂、泡腾酸碱对、助流剂、矫味剂混合均匀，直接压片即得，或再包衣制成包衣片；或取上述药材提取物，与填充剂、崩解剂等辅料的一种或两种以上，制成颗粒，加入泡腾酸碱对、助流剂等辅料混合均匀，压片，即得，或再包衣制成包衣片。
实施例17一种治疗癌症的华蟾素制剂微丸的制备干蟾皮提取物 300g羧甲基淀粉钠 320g预焦化淀粉50g11％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液 适量(1)取干蟾皮，洗净，加水煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏；(2)取上述药材提取物，与辅料混合均匀，制成直径小于2.0mm的微丸；将所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。
实施例18一种治疗癌症的华蟾素制剂栓剂的制备干蟾皮2000g聚乙二醇6000470g(1)取干蟾皮2000g，洗净，加水煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏；(2)取上述药材提取物，与基质聚乙二醇6000或甘油-明胶混合均匀，浇注到栓模中，制成250枚。
实施例19一种治疗癌症的华蟾素制剂脂质体栓剂的制备干蟾皮提取物35g卵磷脂 60g
胆固醇 45g聚乙二醇6000380g(1)取干蟾皮2000g，洗净，加水煎煮二次，第一次45小时，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2(80℃)，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏；(2)取上述药材提取物，与基质聚乙二醇6000或甘油-明胶混合均匀，浇注到栓模中，制成250枚。
实施例20一种治疗癌症的华蟾素-薏苡仁油制剂脂质体栓剂的制备干蟾皮提取物35g薏苡仁油20g卵磷脂 60g胆固醇 45g聚乙二醇6000420g按实施例2将干蟾皮制成提取物，然后按实施例5制成脂质体，与基质聚乙二醇6000、热融混合，趁热浇注于栓模成型，即得。
权利要求
1.一种治疗癌症的华蟾素制剂，其特征在于它是主要由干蟾皮提取物与药学上所称的辅料或基质制成的滴丸、或软胶囊、或分散片、或口崩片、或泡腾片、或微丸、或栓剂。
2.根据权利要求1一种治疗癌症的华蟾素制剂，其特征在于其制成软胶囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸等固体口服制剂时，每次服用量相当于干蟾皮0.5g-20g，最佳为5g。
3.根据权利要求1一种治疗癌症的华蟾素制剂，其特征在于组份重量配比优选为干蟾皮100g～10000g与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸等，制成为500、或1000个制剂单位，或制成栓剂250枚；或最佳优选为干蟾皮2000g与药学上所称的辅料或基质制成软胶囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡腾片、或微丸等，制成500、或1000个制剂单位，或制成栓剂250枚。
4.根据权利要求1一种治疗癌症的华蟾素制剂软胶囊的制备方法，其特征在于①干蟾皮药材提取取干蟾皮，洗净，加水煎煮1～3次，每次20～60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30～50℃，加乙醇使含醇量达50～85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65～85％，搅匀，静置24～72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，即为制备软胶囊的干蟾皮药材提取物；②调制囊液取上述干蟾皮药材提取物，加入分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；③取明胶、水混合，于水浴加热下溶解，加入甘油等附加剂，搅拌均匀，脱气后，保温静置，制成囊材；④制成软胶囊用制备软胶囊设备将囊液包封于甘油、明胶、水等组成的囊材中。
5.根据权利要求4一种治疗癌症的华蟾素制剂软胶囊，其特征在于制成软胶囊的辅料用量为权利要求2所述的干蟾皮药材提取物10～40g，与分散介质15～180g、助悬剂0～24g、防腐剂0～4.5g，调制成囊液制成软胶囊。
6.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的华蟾素制剂分散片，其特征在于该分散片制备方法为取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20～60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50～80℃)，冷却至30～50℃，加乙醇使含醇量达50～85％，搅匀，静置12～48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65～85％，搅匀，静置24～72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备分散片的药材提取物；加入崩解剂等辅料制成片剂，即得分散片，或经包衣制成包衣分散片；取该片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟内应全部崩解并通过2号筛。
7.根据权利要求6中所述的一种治疗癌症的华蟾素制剂分散片，其特征在于其辅料可优选为权利要求5所述的干蟾皮提取物10～40g，与填充剂2～120g、崩解剂2～35g、润滑剂0～15g配比；其分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的华蟾素制剂滴丸，其特征在于取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备滴丸的药材提取物；取滴丸基质加热融化，与上述提取物混合均匀，滴入冷却剂，制成滴丸。
9.根据权利要求8中所述的一种治疗癌症的华蟾素制剂滴丸，其特征在于其滴丸中的基质是聚乙二醇6000，还可以是分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸钠或甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫腊等的一种或两种以上，或最佳为聚乙二醇6000∶硬脂酸∶泊洛沙姆(11∶1∶0.5)的混合物；其滴丸制备中的冷却剂为二甲基硅油或液体石蜡或茶油或菜油等的一种或两种以上。
10.根据权利要求1一种治疗癌症的华蟾素制剂口崩片，其特征在于取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12～48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24～72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备口崩片的药材提取物；加入填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂等的一种或两种以上辅料，压制成片，或再包衣制成包衣片即得。
11.根据权利要求10一种治疗癌症的华蟾素制剂口崩片，其特征在于其辅料用量配比为权利要求10所述的干蟾皮提取物10～40g，填充剂3～130g、崩解剂3～45g、矫味剂0～25g、润滑剂0.01～20g；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种；所述润滑剂为微粉硅胶，或硬脂酸镁等的一种或几种；所述矫味剂可选择阿巴司甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇、柠檬酸等食用或药用矫味剂；优选是用甜菊甙与柠檬酸重量比1∶1.5。
12.根据权利要求1一种治疗癌症的华蟾素制剂泡腾片，其特征在于取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备泡腾片的药材提取物；加入泡腾酸碱对、填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂等的一种或两种以上辅料，压制成片即得，或再包衣制成包衣片。
13.根据权利要求12一种治疗癌症的华蟾素制剂泡腾片，其特征在于其辅料用量配比为权利要求12所述的药材提取物10～40g，填充剂2～140g、崩解剂1～55g、矫味剂0～25g、泡腾酸碱对0.5～35g、润滑剂0～20g；泡腾酸碱对为遇水能产生气体的酸和碱两种物质组成，如碳酸氢钠与等当量的柠檬酸或酒石酸等；填充剂为乳糖，或淀粉，或预胶化淀粉，或微晶纤维素等的一种或两种以上，最佳优选为乳糖∶甘露醇∶预焦化淀粉∶微晶纤维素4∶3∶0.8∶1的混合物；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉钠，或低取代羟丙基纤维素，或交联羧甲纤维素钠等的一种或几种；或最佳使用交联聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羟丙基纤维素＝4∶3的混合物。
14.根据权利要求1一种治疗癌症的华蟾素制剂微丸，其特征在于(1)取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备微丸的药材提取物；(2)取上述药材提取物，与辅料混合均匀，制成直径小于2.0mm的微丸；将所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。
15.根据权利要求1一种治疗癌症的华蟾素制剂栓剂，其特征在于(1)取干蟾皮，洗净，加水煎煮1-3次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.4(50-80℃)，冷却至30-50℃，加乙醇使含醇量达50-85％，搅匀，静置12-48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达65-85％，搅匀，静置24-72小时，滤过，回收乙醇至无醇味，并浓缩成稠膏，或经干燥，即为制备栓剂的药材提取物；(2)取上述药材提取物，与基质聚乙二醇6000或甘油-明胶混合均匀，制成栓剂，即得。
16.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的华蟾素制剂，其特征在于其中含有薏苡仁油性提取物，其中干蟾皮提取物与薏苡仁油性提取物按重量份之比1∶0.05～30组成。
全文摘要
本发明提供了一种主要由干蟾皮提取物华蟾素制成的滴丸、或分散片、或软胶囊、或泡腾片、或口崩片、或微丸、或栓剂等制剂的方法。本发明的制剂中还可以含有薏苡仁油性提取物，其中干蟾皮提取物与薏苡仁油性提取物按重量份之比1∶0.05～30组成。
文档编号A61K9/16GK1729998SQ20051003638
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月3日 优先权日2005年8月3日
发明者叶耀良, 廖志钟 申请人:叶耀良