专利名称：磺酰胺类的制作方法
技术领域：
本发明涉及磺酰胺类、含有它们的药物组合物及其作为硬骨鱼紧张肽II拮抗剂的用途。
背景技术：
通过将直接神经元调节与全身神经激素激活结合对心血管自身稳定进行整体控制。尽管产生的收缩和松弛因子的释放一般处于严格调节之下，但是目前这种状态的失常可以导致带有病理结果的心脏血流动力功能障碍。
包括这种神经体液轴的主要哺乳动物血管活性因子、即血管紧张肽-II、内皮缩血管肽-1、去甲肾上腺素、均通过与特异性G-蛋白偶联的受体(GPCR)的相互作用而起作用。硬骨鱼紧张肽-II代表这种神经体液轴的新成员。
在鱼类中，这种肽在不同终末器官系统和组织中具有显著的血流动力和内分泌作用·平滑肌收缩包括来自胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌制备物在内的血管和非血管来源。已经在全身给药外源性肽时描述了生压和降压活性；·渗透调节包括调节跨上皮离子(Na+，Cl-)运输的作用。尽管已经描述了利尿作用，但是据推断这类作用是对直接肾血管作用的继发反应(GFR升高)；·代谢硬骨鱼紧张肽-II影响促乳素分泌并在鱼中表现出脂解作用(激活三酰甘油脂酶，从而导致未酯化的游离脂肪酸转移)(Pearson等Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)1980，77，5021；Conlon等J.Exp.Zool.1996，275，226。)在使用人类硬骨鱼紧张肽-II进行的研究中发现·它是极为有力和有效的血管收缩剂；
·表现出极耐除去的持续收缩活性；·对心脏功能(心肌收缩力)具有有害作用。
评价人类硬骨鱼紧张肽-II在离体大鼠主动脉中的收缩活性且证实它是迄今为止鉴定的最有效的收缩兴奋剂。基于人类硬骨鱼紧张肽-II的体外药理学和体内血流动力学分布发现它在特征在于血管收缩过度或异常和心肌功能障碍的心血管疾病中起病理作用(Ames等Nature 1999，401，282；Douglas &Ohlstein(2001)；Trends Cardiovasc.Med.，10印刷中)。
拮抗硬骨鱼紧张肽-II受体的化合物可以用于治疗充血性心力衰竭、中风、局部缺血性心脏病(心绞痛、心肌缺血)、心律失常、高血压(原发性高血压和肺动脉高血压)、COPD、纤维变性(例如肺纤维化)、再狭窄、动脉粥样硬化、哮喘(Hay DWP，Luttmann MA，Douglas SA2000，Br J Pharmacol131；10-12)、神经原性炎症和代谢性血管病变，所有这些疾病的特征均在于血管收缩异常和/或心肌功能障碍。硬骨鱼紧张肽拮抗剂除可以降血压外还可以在过敏性人群中提供终末器官保护作用。
由于U-II和GPR14均在哺乳动物CNS中表达(Ames等Nature1999，401，282)，所以它们还可以用于治疗成瘾、精神分裂症、认知障碍/阿尔茨海默病(Gartlon J.Psychopharmacology(Berl)2001年6月；155(4)426-33)、冲动、焦虑、紧张、抑郁症、疼痛、偏头痛、神经肌肉功能(neuromuscularfunction)、帕金森病、运动障碍、醒睡周期和诱导刺激(incentivemotivation)(Clark等Brain Research 923(2001)120-127。
在横纹肌肉瘤细胞系中表达功能性U-II受体且由此可以具有肿瘤适应征。硬骨鱼紧张肽还可能涉及各种代谢性疾病，诸如糖尿病(Ames等Nature1999，401，282，Nothacker等Nature Cell Biology 1383-385，1999)并涉及各种胃肠疾患、骨、软骨和关节病(例如关节炎和骨质疏松)和泌尿生殖疾病。因此，这些化合物可以用于预防(治疗)胃反流、胃运动和溃疡、关节炎、骨质疏松和尿失禁。
发明概述本发明在第一个方面中提供了磺酰胺类和含有它们的药物组合物。
本发明在第二个方面中提供了磺酰胺类作为硬骨鱼紧张肽II拮抗剂和作为硬骨鱼紧张肽II抑制剂的用途。
本发明在另一个方面中提供了磺酰胺类在治疗与硬骨鱼紧张肽II失衡相关的疾病中的用途。
本发明在另一个方面中提供了磺酰胺类在治疗下列疾病中的用途充血性心力衰竭、中风、局部缺血性心脏病(心绞痛、心肌缺血)、心律失常、高血压(原发性高血压和肺动脉高血压)、肾病(急性和慢性肾衰/晚期肾病)与外周血管疾病(男性勃起功能障碍、糖尿病性视网膜病、间歇性跛行/肢体局部缺血病)和缺血性/出血性发作、COPD、再狭窄、哮喘、神经原性炎症、偏头痛、代谢性血管病变、骨/软骨/关节病、关节炎和其它炎症疾病、纤维变性(例如肺纤维化)、脓毒病、动脉粥样硬化、脂血异常(dyslipidemia)、成瘾、精神分裂症、认知障碍/阿尔茨海默病、冲动、焦虑、紧张、抑郁症、帕金森病、运动障碍、醒睡周期、诱导刺激(incentive motivation)、疼痛、神经肌肉功能(neuromuscular function)、糖尿病、胃反流、胃运动障碍、溃疡和泌尿生殖疾病。
可以单独或与一种或多种其它治疗剂一起给药硬骨鱼紧张肽拮抗剂，所述的其它治疗剂选自内皮缩血管肽受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、A-II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、利尿剂、地高辛以及双重非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂组成的组。
本发明的其它方面和优点进一步在下面的其优选实施方案的详细描述中记载。
发明详述本发明提供了通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐 通式(I)其中R1是被下列基团中的任意一个、两个、三个、四个或五个取代或未被取代的苯基卤素、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6、CONR7R8、SC1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)；R2是氢、卤素、CF3、CN或C1-4烷基；R3、R4、R7和R8独立为氢、C1-6烷基或苄基；R5、R6和R9独立为氢或C1-6烷基；X是O、S或CH2；n是1。
本文所用的术语″烷基″包括所有直链和支链异构体。它们有代表性的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用的术语′卤素′和′卤代′包括氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子且可以以外消旋体和旋光体存在。所有这些化合物及其非对映体均在本发明的范围内。
优选R1是被下列基团中的任意一个、两个、三个、四个或五个取代或未被取代的苯基卤素、CF3、OCF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)或NO2；优选R2是氢、卤素、CF3或C1-4烷基；更优选R2是卤素或CF3；优选R3是氢；优选R4是氢；优选R9是氢或C1-6烷基；优选X是O。
优选的化合物是(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；(±)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；
2-溴-N-[4-氯-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；4-溴-2-氯-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺；2，4-二溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲基-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-异丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-异丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-异丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-异丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲氧基-5-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-(甲基丙酸酯)苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，4-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，5，6-四甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-异丙基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-乙基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4-氰基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-3，6-二溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-氟苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-丁基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氟-5-溴苯磺酰胺；
(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氟-5-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5-二氟苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-4-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-硝基-4-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二甲基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，6-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-5-氟-4-甲氧基-2-三氟甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，5-二氟-4-甲氧基-2-甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-6-溴-2，3-二氟-4-甲氧基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基-2-三氟甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；4，5-二甲氧基-2-甲基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；4-溴-2-氯-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；N-[4-氯-3-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-溴-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；
(R)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-3-[((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；2，6-二氯-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4，5-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，3，4，5，6-五甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；4-溴-2，5-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；4-异丙基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；3，4-二溴-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；5-溴-2，4-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；5-氯-2，4-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；4-氯-2，5-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；3，5-二甲氧基-2-甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4-二溴-5-甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2-溴-5，6-二氟-4-甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；
4，5-二甲氧基-2-三氟甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；2，4，5-三甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；和4-溴-2，6-二甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺。
更优选的化合物是(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；和2，6-二氯-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
可以如反应图解1中所述制备通式(I)的化合物。
反应图解1
条件a)48％溴化氢，乙酸；b)氢(50psi)，铂/碳，乙酸乙酯；c)焦碳酸二叔丁基酯，四氢呋喃，回流；d)1-R9-吡咯烷-3-醇，DIAD，三苯膦，四氢呋喃，0℃-环境温度；e)6NHCl的二噁烷溶液；f)R1SO2Cl，氯仿，环境温度。
例如，对茴香醚类1进行酸为介体的脱甲基化得到苯酚类2。氢化硝基得到苯胺类3，随后将其保护为其氨基甲酸叔丁基酯(tert-butoxy carbonylcarbamates)4。使用不同的醇类和标准Mitsunobu条件对4进行烷基化，随后除去氮保护基而得到苯胺类6。随后对该苯胺类进行磺酰化而得到目的化合物7。
可以按照反应图解2制备含有N-未取代的吡咯烷侧链的类似物。
反应图解2 条件a)6N氯化氢/二噁烷，环境温度；b)焦碳酸二叔丁基酯，四氢呋喃，环境温度；c)R1-SO2Cl，氯仿，环境温度；然后6N氯化氢/二噁烷，环境温度。
由相应的叔丁氧基羰基衍生物8制备含有N-未取代的吡咯烷侧链的类似物。因此，在二噁烷中用4N氯化氢除去保护基而得到胺类9。将该仲胺选择性保护为其氨基甲酸叔丁酯，从而得到苯胺10。使10磺酰化，随后除去保护基而得到目的化合物11。
可以如下制备R2是CF3的化合物
反应图解3 条件a)50％过氧化氢，三氟乙酸，回流；b)1-R9-吡咯烷-3-醇，氢化钠，四氢呋喃，0℃；c)氢(50psi)，铂/碳，乙酸乙酯；d)R1-SO2Cl，氯仿，室温。
例如，氧化苯胺12得到硝基苯13。用不同醇类取代芳基氟而得到醚类14。氢化硝基得到苯胺类15，随后将其用不同的磺酰氯类磺酰化而的目的化合物16。
使用合适的操作、包括使用可选的氮保护基通过与上述和实验部分中所述类似的方法合成通式(I)的其余化合物。
合成标题化合物中所用的许多任选取代的苯磺酰氯类并非商购且按照反应图解4制备。如WO9838182中所述制备2，4-二溴-5-甲氧基苯磺酰氯。
反应图解4 用氯磺酸处理取代的苯类20而得到所需的磺酰氯类21。
条件a)氯磺酸二氯甲烷，0℃-环境温度。
为了使用通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐治疗人和其它哺乳动物，一般按照标准制药技术将其配制成药物组合物。
可以按照标准方式、例如通过口服、非肠道、舌下、经皮、直肠、通过吸入或通过口含来给药通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐治疗指定的疾病。
可以将口服给药时是活性的通式(I)化合物及其药物上可接受的盐配制成糖浆、片剂、胶囊和锭剂。糖浆剂一般由所述化合物或盐于液体载体、例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水的混悬液或溶液与调味剂或着色剂组成。如果该组合物是片剂形式，那么可以使用通常用于制备固体制剂的任意药物载体。这类载体的实例包括硬脂酸镁、石膏、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。如果该组合物是胶囊形式，那么例如适合于在硬胶囊壳中使用上述载体进行任何常见的包囊。如果该组合物是软胶囊形式，那么可以考虑常用于制备分散体或混悬剂的任意药物载体，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油且将它们混入软胶囊壳。
典型的非肠道组合物由所述化合物或盐于任选含有非肠道可接受油的无菌含水或非水载体中的溶液或混悬液组成，所述的非肠道可接受油例如有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入用组合物是可以以干粉给药的溶液、混悬液或乳剂形式或使用常用抛射剂、诸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气溶胶形式。
典型的栓剂包括以这种方式给药时是活性的通式(1)化合物或其药物上可接受的盐与粘合剂和/或润滑剂、例如聚乙二醇类、明胶、可可脂或其它低熔点植物蜡或脂肪或其合成类似物。
典型的经皮制剂包括常用的含水或非水赋形剂，例如霜剂、软膏、洗剂或糊剂或是含药的硬膏剂、贴剂或膜剂形式。
优选所述的组合物是单位剂型，例如片剂、胶囊或计量的气溶胶剂量，使得患者可以自身给药单剂量。
用于口服给药的各剂量单位适宜含有0.1mg-500mg/Kg且优选1mg-100mg/Kg且用于非肠道给药的各剂量单位适宜含有0.1mg-100mg的通式(I)化合物或其以游离酸计算的药物上可接受的盐。用于鼻内给药的各剂量单位适宜含有1-400mg/人且优选10-200mg/人。典型制剂适宜含有0.01-1.0％的通式(I)化合物。
用于口服给药的每日剂量方案适宜约为0.01mg/Kg-40mg/Kg的通式(I)化合物或其以游离酸计算的药物上可接受的盐。用于非肠道给药的每日剂量方案适宜约为0.001mg/Kg-40mg/Kg的通式(I)化合物或其以游离酸计算的药物上可接受的盐。用于鼻内给药和口吸入的每日剂量方案适宜为约10-约500mg/人。可以将活性组分每日给药1-6次，这足以表现出所需的活性。
这些磺酰胺类似物可以用于治疗充血性心力衰竭、中风、局部缺血性心脏病(心绞痛、心肌缺血)、心律失常、高血压(原发性高血压和肺动脉高血压)、肾病(急性和慢性肾衰/晚期肾病)与外周血管疾病(男性勃起功能障碍、糖尿病性视网膜病、间歇性跛行/肢体局部缺血病)和缺血性/出血性发作、COPD、再狭窄、哮喘、神经原性炎症、偏头痛、代谢性血管病变、骨/软骨/关节病、关节炎和其它炎症疾病、纤维变性(例如肺纤维化)、脓毒病、动脉粥样硬化、脂血异常(dyslipidemia)、成瘾、精神分裂症、认知障碍/阿尔茨海默病、冲动、焦虑、紧张、抑郁症、帕金森病、运动障碍、醒睡周期、刺激动力(incentivemotivation)、疼痛、神经肌肉功能(neuromuscular function)、糖尿病、胃反流、胃运动障碍、溃疡和泌尿生殖疾病。
可以单独或与一种或多种其它治疗剂一起给药硬骨鱼紧张肽拮抗剂，所述的其它治疗剂选自内皮缩血管肽受体拮抗剂、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、A-II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、利尿剂、地高辛和双重非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂组成的组。
当按照本发明给药本发明的化合物时，没有不可接受的毒理作用。
通过下列试验证实本发明化合物的生物活性。
放射性配体结合将含有稳定克隆的人和大鼠GPR-14(20ug/试验)的HEK-293细胞膜与200uM[125I]h-U-II(200Ci/mmol-1)(在有增加浓度的测试化合物的DMSO溶液(0.1nM-10uM)存在的情况下，最终的保温体积为100ul(20mM Tris-HCl，5mM MgCl2)一起保温。在室温下保温30分钟，随后用带有Brandel细胞收集器的GF/B滤器过滤。通过γ计数对125I标记的U-II结合进行定量。在有100nM未标记的人U-II存在的情况下通过125I U-II结合值确定非特异性结合值。通过非线性最小二乘方拟合对数据进行分析。
Ca2+-转移将基于微量滴定板的Ca2+-转移FLIPR试验(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)用于对表达(稳定)重组GPR-14的配体活化HEK-293细胞进行功能性鉴定。在转染后的当天将细胞平板固定在聚-D-赖氨酸包被的96孔黑/空平板上。18-24小时后抽吸培养基并使载有Fluo 3AM-的细胞接触不同浓度(10nM-30uM)的测试化合物，随后接触h-U-II。在该试验启动后，每秒读取一次荧光、持续1分钟且然后每3秒读取一次荧光、再持续1分钟。计算不同测试化合物在50％下的抑制浓度(IC50)。
肌醇磷酸试验用1 uCi myo-[3H]肌醇/ml不含肌醇的Dulbecco改进Eagel培养基将HEK-293-GPR14细胞在T150烧瓶中预标记过夜。标记后用Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)将细胞洗涤两次且然后在在37℃下的含有10mM LiCl的DPBS中保温10分钟。在没有和有三种不同浓度(0.3、1和10uM)的测试化合物存在的情况下通过添加增加浓度的h-U-11(1pM-1uM)启动本实验并在37℃下再持续保温5分钟，此后通过添加10％(终浓度)三氯乙酸并离心终止该反应。用100ul的1M Trizma碱中和上清液并在使用甲酸盐相的AG 1-X8柱(装0.8ml，100-200目)上分离肌醇磷酸。用8ml的200mM甲酸铵洗脱肌醇一磷酸。用4ml的1M甲酸铵/0.1M甲酸洗脱合并的肌醇二磷酸和肌醇三磷酸。在β闪烁计数器上对洗脱的级分进行计数。基于来自对照曲线的位移值计算KB。
本发明化合物的活性范围在(放射性配体结合试验)Ki＝1nM-10000nM(实施例10，Ki＝270nM)。
下列实施例是举例说明而并非限定本发明的实施方案。
实施例1(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺盐酸盐 a)2-氯-5-硝基苯酚将2-氯-5-硝基茴香醚(310g，1.7mol)溶于48％HBr(1.5L)与AcOH(1.2L)的混合物并在回流下加热3天。将该深色溶液冷却至室温、倾入冰水(10L)并保持3小时。过滤出所得的无光泽的黄色固体、用水洗涤并在真空中干燥(230g，79％)mp 115-117℃。
b)2-氯-5-氨基苯酚用5％Pt/C(510mg，0.5重量％)处理2-氯-5-硝基苯酚(114g，0.66mol)溶于乙酸乙酯(500mL)所得到的溶液并在氢气环境(30psi)中将该混合物振摇6小时。将该混合物通过Celite(塞力特硅藻土)过滤并用乙酸乙酯充分洗涤残余物。蒸发乙酸乙酯而得到固体(95g，100％粗产率)，将其直接用于下一步。
c)4-氯-3-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯向2-氯-5-氨基苯酚(95g，0.66mol)溶于THF(600mL)所得到的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(144g，0.66mol)溶于THF(600mL)所得到的溶液。将该反应体系在回流状态下加热6小时，此时将其冷却至室温。在真空中除去溶剂并用乙醚(1000mL)稀释残余物且用1M柠檬酸(2×1000mL)洗涤。用乙醚(500mL)萃取水洗涤液并用盐水(500mL)洗涤合并的有机物、干燥(MgSO4)且浓缩。将所得棕色固体与己烷一起研制并在真空中干燥而得到125g(78％)的标题化合物mp103-106℃。
d)4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)苯胺在1小时内向冷却的(0℃)4-氯-3-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯(55g，0.23mol)、(S)-1-甲基-吡咯烷-3-醇(24g，0.24mol)和三苯膦(89g，0.34mol)溶于THF(1.1L)所得到的溶液中通过加料漏斗逐滴加入DIAD(67mL，0.34mol)溶于THF(100mL)所得到的溶液。使所得溶液缓慢加热至环境温度并维持16小时。在真空中除去THF并用6N HCl(650mL)处理残余物。将所得混合物在室温下搅拌4小时，此时将其用水(500mL)稀释并过滤以除去三苯膦氧化物。用EtOAc(3×1L)和氯仿(5×1L)洗涤滤液以除去其它反应副产物。然后用固体NaOH颗粒碱化水层并用乙醚(2×1L)和EtOAc(2×1L)萃取。用饱和NaHCO3(2×1L)和盐水(1L)洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)并浓缩得到40g(80％)的标题化合物MS(ES+)m/e[M+H]+227。
e)(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺盐酸盐将(R)-3-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-氯苯胺(56mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(4mL)。加入2，4，5-三甲氧基苯磺酰氯(66mg，0.25mmol)并将该混合物在室温下搅拌2天。浓缩该混合物并使残余物从乙醇中重结晶而得到标题化合物(85mg，69％)MS(ES+)m/e[M+H]+457。
实施例2a2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰氯 向冷却的(0℃)4-溴藜芦醚(15mL，100mmol)溶于二氯甲烷(100mL)所得到的溶液中逐滴加入氯磺酸(26mL，400mmol)。将该反应体系缓慢加热至环境温度并维持3小时，此时将其浓缩并用乙醚(300mL)稀释。然后用冰冷水(2×250mL)和盐水(100mL)洗涤所得溶液、用硫酸镁干燥并浓缩得到浅灰色粉末(25g，78％)。
通过适宜的原料替代如实施例2a中所述制备实施例15a、16a、44a、47a、48a、49a、50a、51a和1a化合物。

实施例2(R)-2-溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基-苯磺酰胺
a)4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)苯胺按照1(a)-(d)中的方法制备4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)苯胺。
b)2-溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基-苯磺酰胺向4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)苯胺(30g，132mmol)溶于1，2-二氯乙烷(500mL)所得到的溶液中加入2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰氯(42g，135mmol)溶于1，2-二氯乙烷(300mL)所得到的溶液。将所得溶液维持在环境温度下14小时，此时过滤形成的固体、用二氯甲烷和乙醚洗涤并在真空中干燥(50℃)而得到58g(81％)的标题化合物mp214℃(分解)；MS(ES+)m/e[M+H]+505。
通过替换适宜的原料如实施例1中所述制备实施例3-53化合物。







实施例54-59用5-氨基-邻甲酚替代2-氯-5-氨基苯酚并用不同的磺酰氯取替代2，4，5-三甲氧基苯磺酰氯、按照1c-1e中所述的方法制备实施例54-59化合物

实施例60N-[4-氯-3-((R)吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-溴-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺 a)(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷向(R)-3-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，4.9mmol)溶于二噁烷(30mL)所得到的溶液中加入6N氯化氢(20mL)。将该反应混合物搅拌2小时，此时将其浓缩。将所得残余物与乙酸乙酯和二氯甲烷一起研制、然后用2.5M氢氧化钾(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机物(50mL)、用硫酸镁干燥并浓缩至得到(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷(810mg，75％)。
b)(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷(810mg，3.9mmol)溶于四氢呋喃(40mL)所得到的溶液中加入焦碳酸二叔丁基酯(830mg，3.9mmol)。将所得溶液在环境温度下维持20小时，此时将其用乙醚(100mL)稀释、用5％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤并用硫酸镁干燥。浓缩该溶液而得到(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，99％)。
c)N-[4-氯-3-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-溴-3，4-二甲氧基苯磺酰胺向(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)溶于氯仿(5mL)所得到的溶液中加入2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰氯(120mg，0.33mmol)。将所得溶液维持在环境温度下24小时，此时将其浓缩。用二噁烷(4mL)和6 N氯化氢(2mL)稀释残余物并搅拌5小时，此时将其浓缩。从乙醇中结晶而得到标题化合物(22mg，11％)。MS(ES+)m/e492[M+H]+使用适宜的原料、按照实施例60的方法制备下列化合物。
实施例642-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺 a)2-氟-4-硝基三氟甲苯将4-氨基-2-氟三氟甲苯(25.0g，0.14mol，1.0当量)溶于三氟乙酸(140ml)所得到的溶液加热至回流、然后在35分钟内滴加50％过氧化氢(66.7ml，1.18mol，8.4当量)处理。将该反应体系在回流状态下加热1.5小时、然后再冷却至环境温度。将该体系倾入冰水(1L)、然后搅拌过夜。收集分离的油(滗析水相)、然后用乙醚(150ml)稀释。用10％HCl(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤醚溶液，然后用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸发而得到橙-棕色油状物。蒸馏(14托，88-90℃)而得到产物、为黄色液体(15.0g，51％)
b)2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-硝基三氟甲苯将2-氟-4-硝基三氟甲苯(12.4g，59.3mmol，1.0当量)和(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(6.0g，59.3mmol，1.0当量)溶于无水四氢呋喃(150ml)所得到的溶液冷却至0℃、然后在5分钟内用60％氢化钠(4.7g，0.12mol，2当量)按份儿缓慢处理。不除去冰浴，使该反应体系达到室温并搅拌48小时。用水(50ml)和盐水(100ml)使该反应体系猝灭，然后将其萃取入乙醚(5×100ml)。用无水硫酸镁干燥萃取物并用活性炭脱色1小时。通过塞利特硅藻土过滤。用硅胶(35g)处理滤液，然后蒸发得到保留在硅胶上的粗产物。进行硅胶柱色谱分离(1％MeOH/EtOAc→5％MeOH/EtOAc)而得到产物(Rf 0.3，在1％MeOH/EtOAc中)、为橙色油状物(7.85g，46％)。
c)3.((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯胺用10％铂/碳(200mg)处理2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-硝基三氟甲苯(7.8g，26.9mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)所得到的溶液、然后施加40psi氢压力3小时。用无水硫酸镁(5g)处理该淤浆、然后通过塞力特硅藻土填料过滤、用乙酸乙酯(2×25ml)冲洗滤饼、然后在减压条件下蒸发滤液而得到油状物。将该油溶于二氯甲烷(50ml)并蒸发两次以除去夹带的乙酸乙酯。该步骤得到产物、为澄清的淡棕色油状物，它在放置时固化(6.9g，99％)LCMS 249(M++H)。
d)2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺在环境温度下将3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯胺(250mg，0.96mmol)和2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰氯(303mg，0.96mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(5ml)所得到的溶液搅拌3天。在减压条件下蒸发该反应混合物至得到树胶状物，然后将其溶于二甲亚砜(3ml)并通过制备型HPLC纯化。在减压条件下蒸发合并的级分而得到产物、为TFA盐。将其用10％NaOH水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)处理。将所得混悬液剧烈搅拌20分钟、然后过滤以收集不溶性产物游离碱。将干燥的游离碱溶于甲醇(5ml)、然后用浓盐酸(0.1ml)处理。在减压条件下蒸发而得到产物盐酸盐、为淡黄色固体(347mg，63％)MS(ES+)m/e[M+H]+539。
实施例65-85
用3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯胺代替(R)-3-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-氯苯胺并用各种磺酰氯代替2，4，5-三甲氧基苯磺酰氯、按照1e中所述的方法制备实施例65-85化合物


实施例86可以按照各种方式并使用赋形剂制备含有本发明化合物的药用制剂。这类制剂的实例如下。
片剂/组分每片1.活性组分 40mg(式I的化合物)2.玉米淀粉 20mg3.藻酸 20mg4.藻酸钠 20mg5.硬脂酸镁1.3mg2.3mg片剂制备方法步骤1在合适的混合器/掺合机内掺合组分1、2、3和4。
步骤2向步骤1的掺合物中分次加入足量的水，在每次添加后谨慎混合。将这类添加水和混合步骤进行至物质团具有可以将其转化成湿颗粒的稠度为止。
步骤3通过使湿物质团通过使用8目(2.38mm)筛的振动成粒机将湿物质团转化成颗粒。
步骤4然后在140°F(60℃)下的烘箱中干燥湿颗粒至干。
步骤5用组分5使干颗粒润滑。
步骤6在合适的压片机上压制润滑的颗粒。
吸入制剂从计量剂量吸入器中使通式I的化合物(1mg-100mg)雾化以转运每次应用的所需量药物。
非肠道制剂通过将适宜量的通式I化合物溶于聚乙二醇、同时加热来制备用于非肠道给药的药物组合物。然后用Ph Eur.的注射用水稀释该溶液(至100ml)。然后通过0.22微米滤膜过滤将该溶液灭菌并密封在无菌容器内。
上述说明书和实施例完全公开了如何制备和应用本发明的化合物。然而，本发明并非限于上文所述的具体实施方案，而是包括权利要求范围内的对其所有改进。涉及本文引述的杂志、专利和其它公开文献的各种参考文献包括了本领域中的状况并将它们的全部内容引入本文。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐 通式(I)其中R1是被下列基团中的任意一个、两个、三个、四个或五个取代或未被取代的苯基卤素、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6、CONR7R8、SC1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)；R2是氢、卤素、CF3、CN或C1-4烷基；R3、R4、R7和R8独立为氢、C1-6烷基或苄基；R5、R6和R9独立为氢或C1-6烷基；X是O、S或CH2；n是1。
2.权利要求1的化合物，其中R1是被下列基团中的任意一个、两个、三个、四个或五个取代或未被取代的苯基卤素、CF3、OCF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)或NO2；R2是氢、卤素、CF3或C1-4烷基；R3是氢；R4是氢；R9是氢或C1-6烷基；且X是O。
3.权利要求1的化合物，其中R1是被下列基团中的一个、两个、三个或四个取代或未被取代的苯基卤素、CF3、CN、甲基、甲氧基；R2是卤素或CF3；R3是氢；R4是氢；R9是氢或C1-6烷基；且X是O。
4.权利要求1的化合物，选自下列化合物组成的组(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；(±)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；2-溴-N-[4-氯-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；4-溴-2-氯-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺；2，4-二溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲基-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-异丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-异丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-异丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-异丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲氧基-5-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-(丙酸甲基酯)苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，4-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，5，6-四甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-异丙基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-乙基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4-氰基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-3，6-二溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-氟苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-丁基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氟-5-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氟-5-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5-二氟苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-4-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-硝基-4-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二甲基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，6-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-5-氟-4-甲氧基-2-三氟甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，5-二氟-4-甲氧基-2-甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-6-溴-2，3-二氟-4-甲氧基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基-2-三氟甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；4，5-二甲氧基-2-甲基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；4-溴-2-氯-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；N-[4-氯-3-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-溴-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-3-[((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；2，6-二氯-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4，5-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，3，4，5，6-五甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；4-溴-2，5-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；4-异丙基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；3，4-二溴-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；5-溴-2，4-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；5-氯-2，4-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；4-氯-2，5-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；3，5-二甲氧基-2-甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4-二溴-5-甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2-溴-5，6-二氟-4-甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；4，5-二甲氧基-2-三氟甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；2，4，5-三甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；或4-溴-2，6-二甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺。
5.权利要求1的化合物，选自下列化合物组成的组(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；或2，6-二氯-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
6.权利要求1的化合物，选自2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；或2-溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基苯磺酰胺。
7.药物组合物，包括权利要求1的通式(I)化合物和药物上可接受的载体或赋形剂。
8.药物组合物，包括权利要求5的通式(I)化合物和药物上可接受的载体或赋形剂。
9.通过拮抗硬骨鱼紧张肽-II受体治疗与硬骨鱼紧张肽-II失衡相关的疾病的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给药权利要求1的通式I化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述的疾病是充血性心力衰竭、中风、局部缺血性心脏病、心绞痛、心肌缺血、心律失常、原发性高血压和肺动脉高血压、肾病、急性和慢性肾衰、晚期肾病、外周血管疾病、男性勃起功能障碍、糖尿病性视网膜病、间歇性跛行/肢体局部缺血病、缺血性/出血性发作、COPD、再狭窄、哮喘、神经原性炎症、偏头痛、代谢性血管病变、骨/软骨/关节病、关节炎和其它炎症疾病、纤维变性、肺纤维化、脓毒病、动脉粥样硬化、脂血异常、成瘾、精神分裂症、认知障碍、阿尔茨海默病、冲动、焦虑、紧张、抑郁症、帕金森病、运动障碍、醒睡周期、诱导刺激、疼痛、神经肌肉功能、糖尿病、胃反流、胃运动障碍、溃疡和泌尿生殖疾病。
11.权利要求1的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括氢化通式(II)的化合物 其中R9和n如权利要求1中所述或可转化成它的基团，从而得到通式(III)的化合物 使通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应R1-SO2Cl(IV)其中R1如权利要求1中所述或可转化成它的基团，且如果需要或必要，转化R1和/或R9，从而得到通式(I)的化合物。
全文摘要
本发明涉及磺酰胺类、含有它们的药物组合物及其作为硬骨鱼紧张肽II拮抗剂的用途。
文档编号A61P9/00GK1516580SQ02812039
公开日2004年7月28日 申请日期2002年5月7日 优先权日2001年5月7日
发明者达什扬特·达内克, 蒂莫西·F·加拉格, 史蒂文·D·奈特, D 奈特, F 加拉格, 达什扬特 达内克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司