专利名称：一种注射用卡巴他赛及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用卡巴他赛及其制备方法。
背景技术：
卡巴他赛是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，其化学名为4-乙酰氧基-2α —苯甲酰氧基-5 β，20-环氧基-I-羟基-7 β，10 β-二甲氧基-9-氧代紫杉-I I-烯-13 α-基(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，分子式为C45H57N014，分子量835. 93。与紫杉醇、多西他赛相比，卡巴他赛抑制肿瘤细胞增殖的能力更强，并对多西他赛耐药的肿瘤患者有效。2010年经美国FDA批准用于激素难治性晚期前列腺癌的治疗，是FDA批准的第一个用于对多西他赛产生耐受的前列腺癌治疗的药物，能够显著延长晚期前列腺癌患者的生存期。卡巴他赛是一种微管抑制剂，通过与微管蛋白结合并促进微管形成，然后抑制微 管的解聚，从而稳定微管，导致有丝分裂和分裂间期的停滞，抑制肿瘤细胞的增殖，进而引发细胞的凋亡。目前，卡巴他赛上市制剂商品名为JEVTANA，由赛诺菲-安万特公司开发生产。卡巴他赛亲脂性强，在水中几乎不溶，溶于乙醇，且碱性条件下不稳定。因此，需要采取制剂手段提高其溶解度，并保证稳定性，从而满足临床用药需求并保证用药的安全性和有效性。国外上市产品JEVTANA采用将卡巴他赛溶于聚山梨酯-80的方法增加溶解度，临用前加入乙醇溶解后再稀释后使用。实际应用中发现这种制剂的稳定性不够理想，不利于患者的用药安全。目前国内尚无卡巴他赛注射剂进口、生产上市，也没有卡巴他赛注射剂的制备方法报道。有鉴于此，特提出本发明。

发明内容
本发明的第一目的在于提供一种性质稳定、可临床应用的注射用卡巴他赛。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案
一种注射用卡巴他赛，所述的注射用卡巴他赛包括如下组分卡巴他赛1份、无水乙醇20-100份、聚山梨酯-80 10-50份、稳定剂0. 02-0. 5份。本发明所述的注射用卡巴他赛pH值为4. 5-7. 0，优选5. 5-6. 5。其中，优选所述的注射用卡巴他赛包括如下组分卡巴他赛1份、无水乙醇40-80份、聚山梨酯-80 20-40份、稳定剂0. 05-0. 2份。更优选所述的注射用卡巴他赛包括如下组分卡巴他赛1份、无水乙醇50份、聚山梨酯-80 25份、稳定剂0. I份。本发明所述的稳定剂为枸橼酸和/或柠檬酸，优选为枸橼酸。本发明采用枸橼酸和/或柠檬酸作为稳定剂，所得注射用卡巴他赛具有良好的稳定性，有利于保证临床上具有理想的安全性及有效性。本发明的第二目的在于提供上述注射用卡巴他赛的制备方法，针对卡巴他赛的溶解性质及在不同pH条件下的稳定性，开发出了工艺简便、性质稳定的注射用卡巴他赛及其制备方法，并可直接放大进行工业化生产。本发明所述的制备方法包括如下步骤
(1)将卡巴他赛与稳定剂加入40%-90%用量的无水乙醇中，搅拌溶解，加入聚山梨酯-80，混匀后加无水乙醇至处方量，充分搅拌使均匀；
(2)用pH调节剂将步骤I所得溶液的pH值调至4.5-7. O ；
(3)加入总重量O.01-0. I %的针用活性炭，搅拌20-40min，先后过O. 22 μ m钛棒过滤器、微孔滤膜或滤芯除炭、除菌；
(4)取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。 其中，本发明优选步骤I为将卡巴他赛、稳定剂加入60%_80%用量的无水乙醇中，低于15°C的温度下，搅拌溶解，加入聚山梨酯-80，混匀后加无水乙醇至处方量，充分搅拌使均匀。上述制备步骤I中，为了加速卡巴他赛和稳定剂的溶解速度，可采用包括但不限于搅拌、水浴超声等物理方法促进其溶解。其中，所述的pH调节剂为O. IM盐酸溶液和/或O. IM氢氧化钠溶液。其中，步骤2中，将pH值调至5. 5-6. 5。上述步骤3中所述微孔滤膜或滤芯过滤方法包括但不限于钛棒过滤器、砂芯抽滤漏斗、平板过滤器、滤芯过滤等。上述步骤4中取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，所得浓缩液中乙醇含量小于2%，所述蒸除乙醇的技术方案为本领域技术人员所熟知，本发明对此不作特别限定，所得每瓶成品中卡巴他赛含量为60 mg的90%-110%。作为本发明的一种最佳实施方法，本发明具体包括如下步骤
(1)将卡巴他赛与枸橼酸加入70%用量的无水乙醇中，8-1(TC下搅拌溶解，加入聚山梨酯-80，混匀后加无水乙醇至处方量，充分搅拌使均匀；
(2)用pH调节剂将步骤I所得溶液的pH值调至6.O ；
(3)加入总重量O.05%的针用活性炭，搅拌30min，先后过O. 22 μ m钛棒过滤器、微孔滤膜或滤芯除炭、除菌；
(4)取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。采用上述技术方案，本发明所得注射用卡巴他赛的稳定性最佳，可能是枸橼酸与卡巴他赛之间形成了特殊的相互作用，结合适宜的制备方法，使终产品的具有意想不到的稳定性。本发明提供的方法可直接用于工业生产，制备工艺简便，所得产品稳定性好，适合临床使用。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例I 实施例I
卡巴他赛6 g无水乙醇400 mL 聚山梨酯-80 200 mL 朽1檬酸 O. 3 g 制成100支。称取处方量的卡巴他赛与柠檬酸加入到50%处方量的无水乙醇中，13_15°C下搅拌溶解，加入处方量聚山梨酯-80，搅拌溶解后加无水乙醇至处方量，搅拌均匀。用pH调节剂所得溶液的pH值调至6. O,加入200 mg针用活性炭,磁力搅拌30 min,依次经O. 22 μ m钛棒过滤器和微孔滤膜过滤，测定卡巴他赛含量后按照每瓶60 mg分装于注射用西林瓶，半加塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。
实施例2
卡巴他赛 6 g· 无水乙醇 500 mL 聚山梨酯-80: 250 mL 枸橼酸O. 6 g
制成100支。称取处方量的卡巴他赛、枸橼酸加入到60%处方量的无水乙醇中，10_12°C下水浴超声使溶解，加入处方量聚山梨酯-80，搅拌溶解后加无水乙醇至处方量，搅拌均匀。用pH调节剂所得溶液的PH值调至5. 5，加入150 mg针用活性炭，磁力搅拌30 min,依次经O. 22μ m钛棒过滤器和微孔滤膜过滤,测定卡巴他赛含量后按照每瓶60 mg分装于注射用西林瓶，半加塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。
实施例3
卡巴他赛 6 g 无水乙醇 500 mL 聚山梨酯-80: 250 mL 柠檬酸Ig
制成100支。称取处方量的卡巴他赛、柠檬酸加入到70%处方量的无水乙醇中，11_13°C下水浴超声使溶解，加入处方量聚山梨酯-80，搅拌溶解后加无水乙醇至处方量，搅拌均匀。用pH调节剂所得溶液的pH值调至4. 5,加入300 mg针用活性炭,磁力搅拌30 min,依次经O. 22μ m钛棒过滤器和微孔滤膜过滤,测定卡巴他赛含量后按照每瓶60 mg分装于注射用西林瓶，半加塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。
实施例4
卡巴他赛 60 g 无水乙醇 3000 mL 聚山梨酯-80: 1500 mL 枸橼酸6 g制成1000支。称取处方量的卡巴他赛和枸橼酸加入到80%处方量的无水乙醇中，8_10°C下搅拌溶解，加入处方量聚山梨酯-80，搅拌溶解后加无水乙醇至处方量，搅拌均匀。用pH调节剂所得溶液的PH值调至7. 0，加入220 mg针用活性炭，磁力搅拌30 min,依次经O. 22 μπι钛棒过滤器和微孔滤膜过滤，测定卡巴他赛含量后按照每瓶60 mg分装于注射用西林瓶，半加塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。
实施例5
卡巴他赛 60 g 无水乙醇 2000 mL 聚山梨酯-80: IOOOmL 朽1檬酸6 g
制成1000支。称取处方量的卡巴他赛、柠檬酸加入到80%处方量的无水乙醇中，10_12°C下搅拌溶解，加入处方量聚山梨酯-80，搅拌溶解后加无水乙醇至处方量，搅拌均匀。用pH调节剂所得溶液的pH值调至6. 5,加入150 mg针用活性炭,磁力搅拌30 min,依次经O. 22 μπι钛棒过滤器和微孔滤膜过滤，测定卡巴他赛含量后按照每瓶60 mg分装于注射用西林瓶，半加塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。
实施例6
卡巴他赛 60 g 无水乙醇 5000 mL 聚山梨酯-80: 2500 mL 朽1檬酸3 g
制成1000支。称取处方量的卡巴他赛、柠檬酸加入到90%处方量的无水乙醇中，6_8°C下搅拌溶解，加入处方量聚山梨酯-80，搅拌溶解后加无水乙醇至处方量，搅拌均匀。用pH调节剂所得溶液的pH值调至5. 5，加入3 g针用活性炭，磁力搅拌30 min，依次经O. 22 μ m钛棒过滤器和微孔滤膜过滤，测定卡巴他赛含量后按照每瓶60 mg分装于注射用西林瓶，半加塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。
实施例7
卡巴他赛 60 g 无水乙醇 3000 mL 聚山梨酯-80: 1500 mL 朽1檬酸6 g
制成1000支。称取处方量的卡巴他赛、柠檬酸加入到70%处方量的无水乙醇中，10_12°C下搅拌溶解，加入处方量聚山梨酯-80，搅拌溶解后加无水乙醇至处方量，搅拌均匀。用pH调节剂所得溶液的pH值调至6，加入255m g针用活性炭，磁力搅拌30 min，依次经O. 22 ym钛棒过滤器和微孔滤膜过滤，测定卡巴他赛含量后按照每瓶60 mg分装于注射用西林瓶，半加塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。实施例8
与实施例7相比，区别点仅在于，本实施例处方为
卡巴他赛 60 g 无水乙醇 1200 mL 聚山梨酯-80: 600 mL 柠檬酸I. 2 g
制成1000支。实施例9 与实施例7相比，区别点仅在于，本实施例处方为
卡巴他赛 60 g 无水乙醇 6000 mL 聚山梨酯-80: 3000 mL 朽1檬酸3 g
制成1000支。实施例10
与实施例7相比，区别点仅在于，本实施例处方为
卡巴他赛 60 g 无水乙醇 2400 mL 聚山梨酯-80: 1200 mL 朽1檬酸3 g
制成1000支。实施例11
与实施例7相比，区别点仅在于，本实施例处方为
卡巴他赛 60 g 无水乙醇 4800 mL 聚山梨酯-80: 2400 mL 柠檬酸12 g
制成1000支。为了进一步验证本发明所述注射用卡巴他赛的稳定性及药效，发明人还展开了一系列专项试验，篇幅所限，本发明仅给出如下最具说服力的试验例。试验例I 加速试验、稳定性试验
试验方法将试验对象分别置于30°C ±2°C、RH65%±5%条件下进行加速试验、6V ±2°C、RH60%± 10%条件下进行长期稳定性试验，分别于试验期0、1、2、3、6个月末取样测定卡巴他赛及有关物质含量。试验对象按照本发明制备的注射用卡巴他赛及按照市售产品处方自制的对照
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试验组I :本发明实施例7
试验组2 :本发明实施例I 对照组赛诺菲安万特市售产品；
试验结果
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由以上实验结果可知，按照本发明方法制得的注射用卡巴他赛在6个月内的加速试验和稳定性试验中含量变化小，有关物质含量增加较少，说明稳定剂的加入有效提高了注射用卡巴他赛的稳定性。其中，本发明以实施例7的稳定性最佳。虽然，上文中已经用一般性说明具体实施方式
及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种注射用卡巴他赛，其特征在于，所述的注射用卡巴他赛包括如下组分卡巴他赛1份、无水乙醇:20-100份、聚山梨酯-80 :10-50份、稳定剂0. 02-0. 5份。
2.根据权利要求I所述的注射用卡巴他赛，其特征在于，所述的注射用卡巴他赛包括如下组分卡巴他赛1份、无水乙醇40-80份、聚山梨酯-80 20-40份、稳定剂0. 05-0. 2份。
3.根据权利要求I所述的注射用卡巴他赛，其特征在于，所述的注射用卡巴他赛包括如下组分卡巴他赛1份、无水乙醇50份、聚山梨酯-80 25份、稳定剂0. I份。
4.根据权利要求I所述的注射用卡巴他赛，其特征在于，所述的稳定剂为枸橼酸和/或柠檬酸。
5.权利要求I所述的注射用卡巴他赛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)将卡巴他赛与稳定剂加入40%-90%用量的无水乙醇中，搅拌溶解，加入聚山梨酯-80，混匀后加无水乙醇至处方量，充分搅拌使均匀； (2)用pH调节剂将步骤I所得溶液的pH值调至4.5-7. O ； (3)加入总重量O.01-0. 1%的针用活性炭，搅拌20-40min，先后过O. 22 μ m钛棒过滤器、微孔滤膜或滤芯除炭、除菌； (4)取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤I为将卡巴他赛与稳定剂加入60%-80%用量的无水乙醇中，低于15 °C温度下，搅拌溶解，加入聚山梨酯-80，混匀后加无水乙醇至处方量，充分搅拌使均匀。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂为O.IM盐酸溶液和/或O. IM氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，将pH值调至5.5-6. 5。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)将卡巴他赛或卡巴他赛与枸橼酸加入70%用量的无水乙醇中，搅拌溶解，加入聚山梨酯-80，混匀后加无水乙醇至处方量，充分搅拌使均匀； (2)用pH调节剂将步骤I所得溶液的pH值调至6.O ； (3)加入总重量O.05%的针用活性炭，搅拌30min，先后过O. 22 μ m钛棒过滤器、微孔滤膜或滤芯除炭、除菌； (4)取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇，压塞、轧盖即得。
全文摘要
本发明公开了一种注射用卡巴他赛，所述的注射用卡巴他赛包括如下组分卡巴他赛1份、无水乙醇20-100份、聚山梨酯-8010-50份、稳定剂0.02-0.5份。所述的稳定剂为枸橼酸和/或柠檬酸。此外，本发明还提供上述注射用卡巴他赛的制备方法，针对卡巴他赛的溶解性质及在不同pH条件下的稳定性，开发出了工艺简便、性质稳定的注射用卡巴他赛及其制备方法，并可直接放大进行工业化生产。
文档编号A61K47/34GK102895183SQ20121043554
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月5日 优先权日2012年11月5日
发明者李赛, 陈磊, 王琼, 喻琼林 申请人:江苏红豆杉生物科技股份有限公司