专利名称：诊断淀粉样蛋白沉积相关疾病的前驱形式的方法
技术领域：
本发明通常涉及诊断表现出临床痴呆征候的患者的领域。具体而言，该应用涉及对表现出临床痴呆征候的患者中淀粉样蛋白沉积的区域进行成像并且将所得到的数据与对照对象体内的正常水平进行比较的方法，所述患者处于诊断前状态，例如轻度认知损伤 (mild cognitive impairment，MCI)，或者患有可疑病因学的痴呆病症。
背景技术：
A.淀粉样蛋白沉积相关疾病与阿尔茨海默病(AD)密切相关的病症的特征在于或者孤立的记忆损伤或者在数个记忆区域内的损伤，但是其严重性不足以达到阿尔茨海默病的诊断标准。该病症被称为轻度认知损伤，可能代表了 AD的前驱期。轻度认知损伤被定义为从标准化认知状态到痴呆的中间或者过渡状态。具有轻度认知损伤(MCI)的对象典型地具有超过由其年龄和教育所预期的记忆损伤，但是并没有痴呆。有一些征候表明被诊断为轻度认知损伤的患者会发展到AD。还有征候表明轻度认知损伤可能代表了复杂的异质病症，以及一些患有轻度认知损伤的患者不会发展AD或者其它痴呆病症。对辨别痴呆到AD的界线已有大量关注。大多数关注涉及正常老化和痴呆、或者更具体地阿尔茨海默病(AD)之间的界线或者过渡状态。回顾一些研究显示，这些个体具有增加的发展成AD的风险，范围是每年1 %-25%。这些比率的变化性可能反映了不同的诊断标准、测量设备和小样本量。见 Dawe et al.，Int' 1J. Geriatr. Psychiatry 7:473(1992)。被诊断为MCI的患者也逐渐对治疗试验感兴趣。阿尔茨海默病合作研究是一个阿尔茨海默病研究组的国家老化研究所协会，它着手旨在改变患有MCI的患者发展成AD的药剂的多中心试验。见 Grundman et al，Neurology, 1996，A403。有关MCI诊断标准的问题可能会被提出。一些研究者相信，实际上所有这些轻度疾病的患者在神经病理学上均具有AD，因此，这可能不是有用的区别。见Morris et al., Neurology 41:469(1991)。其他研究者注意到，尽管这些患者中有许多发展成AD，但并不是所有患者都这样，因此，该区别是很重要的。B Grundman, ibid ；Petersen et al.，JAMA 273 1274 (1995) ；Petersen et al.，Ann N Y Acad. Sci. 802 :58(1996)。据信AD折磨大约4百万美国人，可能全世界有2-3千万人。AD被认为是发达国家的主要公共健康问题。AD是一种神经退行性疾病，其特征是记忆丧失和其它认知缺陷。McKharm et al., Neurology 34:939(1984)。在美国它是痴呆的最常见的起因。AD可以侵袭年轻到40-50 岁的人，但是，由于若不进行危险性的大脑活组织检查就很难确定该疾病的存在，因此其起始时间并不清楚。AD的普遍性随年龄而增加，估计受侵袭的人群在85-90岁之间高达 40-50%。Evans et al. , JAMA 262:2551 (1989) ；Katzman, Neurology 43:13(1993)。在神经病理学上，AD的特征是存在神经炎斑(NP)、神经纤维缠结(NFT)和神经元丧失，以及多种其它的发现。Mann, Mech. Ageing Dev. 31 :213 (1985)。AD受害者脑组织的尸检切片显示存在AD特征性神经炎斑的蛋白质性细胞外核心形式的淀粉样蛋白。这些神经炎斑的淀粉样蛋白核心由称为淀粉样蛋白(Αβ)的蛋白质组成，所述淀粉样蛋白以主要为折叠形式的片状构型排列。B.淀粉样蛋白沉积的成像报道用硫磺素衍生物对人进行体内淀粉样蛋白成像的最初研究是由Engler et al. ,Neurobiol. Aging 23 (IS) :S429(2002)以初步形式提供的。Klunk et al. ,Annals of Neurology, 55 =306(2004)提供了更详细的说明。该研究使用淀粉样蛋白染料硫磺素-T的碳-11-标记的苯并噻唑衍生物，称为PIB (匹兹堡化合物-B (Pittsburgh Compound-B))。正如所注意到的，阿尔茨海默病的神经病理学经常包括淀粉样蛋白斑、神经纤维缠结(Mirra et al.，Neurology 41 =479(1991))和Lewy体或者纤丝形式的α -突触核蛋白沉积，构成AD的“三重淀粉样蛋白变性病”(Trojanowski et al.，Neuromuscular Disorders 4:1(2003))。现已经根据NFT和α -共核蛋白共沉积的潜能而进行了针对PIB 对于Αβ淀粉样蛋白沉积的相对特异性的研究。在人体正电子成像术(Positron Emission Tomography, PET)研究中可达到的纳摩尔浓度下，PIB和相关的苯并噻唑衍生物与含有斑和脑血管淀粉样蛋白的AD大脑额叶皮层勻浆物的结合水平高于在无淀粉样蛋白的对照大脑额叶皮层中观察的背景结合的10 倍。Klunk et al.，J. Neurosci. 23 2086 (2003)。某些苯并噻唑化合物可以穿过血脑屏障并且靶向淀粉样蛋白斑块，使得在临床症状之前使用成像剂诊断淀粉样蛋白沉积相关疾病成为可能。基于在临床上诊断有轻度认知损伤或另一种可疑病因学的痴呆病症的患者体内所观察到的标准而早期诊断AD、甚至预测 AD的能力将会提高对受AD折磨的老年人群的护理和保养。然而，迄今为止还没有建立权威性的标准而能够使医师准确的确定无症状患者内淀粉样蛋白沉积疾病的开始。

发明内容
本发明的一个实施方案涉及鉴别患者为淀粉样蛋白沉积相关疾病前驱的方法，其包括(A)向具有临床痴呆征候或者轻度认知损伤临床征候的患者施用下述通式的化合物
权利要求
1.选自结构1-38和40-45的化合物以及其放射性标记的衍生物和药学可接受的盐在制备用于鉴别患者为淀粉样蛋白沉积相关疾病前驱之药物中的用途，所述患者具有临床痴呆征候或者轻度认知损伤临床征候
2.权利要求1的用途，其中所述患者被诊断为轻度认知损伤。
3.权利要求1的用途，其中所述淀粉样蛋白沉积相关疾病是阿尔茨海默病。
4.权利要求1的用途，其中所述化合物包含C-Il标记。
5.权利要求1的用途，其中所述化合物用于将阿尔茨海默病与额颞叶痴呆区分开。
6.权利要求2的用途，其中所述化合物还用于监测所述患者以确定阿尔茨海默病的开始。
7.权利要求1的用途，其中所述化合物用于在临床上诊断有轻度认知损伤的患者中诊断阿尔茨海默病。
8.权利要求1的用途，其中所述患者表现出可疑病因学的痴呆病症。
9.权利要求1的用途，其中所述患者有未诊断出的AD。
10.权利要求8的用途，其中所述患者有未诊断出的AD。
11.权利要求1的用途，其中所述可检测的标记是放射性标记。
全文摘要
提供了一种通过成像技术鉴定患者为淀粉样蛋白沉积相关疾病前驱的方法。此外，提供了通过成像技术鉴定表现出可疑病因学的痴呆病症的患者中淀粉样蛋白沉积疾病的方法。这些方法公开了用于成像和生成数据的物质，所述数据可以用于确定无症状患者中淀粉样蛋白沉积相关疾病的进程，或者在表现出可疑病因学的痴呆病症的患者中鉴定淀粉样蛋白沉积疾病。
文档编号A61K101/00GK102327626SQ201110251038
公开日2012年1月25日 申请日期2005年7月1日 优先权日2004年7月2日
发明者威廉·E·克伦克, 小切斯特·A·马西斯 申请人:匹兹堡大学高等教育联邦体系