专利名称：共担载顺铂和阿霉素的复合物、胶束及胶束的制备方法
技术领域：
本发明涉及高分子药物领域，特别涉及共担载顺钼和阿霉素的复合物、胶束及胶束的制备方法。
背景技术：
由于肿瘤的耐药性，传统的单一药物化疗对肿瘤的疗效不佳，且肿瘤细胞对传统的单一的药物并不敏感。近年来,联合化疗已逐渐成为肿瘤化疗的主流方案。联合化疗指联合应用两种或两种以上无交叉性且有协同作用的药物治疗肿瘤性疾病，其目的为增加疗效，减小毒副作用，减少耐药性或延缓耐药的出现，并达到最大药效能力。
联合化疗方案应遵循以下原则1、联合化疗方案中的各种药物，在单独使用时对该癌症是有效的；2、尽量选择作用机制、作用时间不同的药物组成联合化疗方案，以便更好的发挥协同作用；3、尽量选择毒副作用不同的药物联合，以免毒性相加，使患者难以忍耐。
临床使用的联合化疗方案已经逐渐多样化，一些经典的联合方案如晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线标准治疗，是以钼类(顺钼或卡钼)为基础，联合其他药物(多西他赛、泰素、吉西他滨、长春瑞滨)的两药方案；晚期卵巢上皮癌的一线化疗标准方案是紫杉醇联合卡钼的两药方案；小细胞肺癌(ED-SCLC)的一线化疗的标准方案是依托泊苷联合顺钼(EP);宫内膜癌的一线联合化疗方案为环磷酰胺、阿霉素以及顺钼的三药方案；晚期胃癌的一线联合化疗方案以五氟尿嘧啶联合顺钼为主。上述多发性癌症的治疗方案中都含有钼类药物。
为了提高药效，降低小分子药物化疗时的毒性，高分子材料经常用来作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子载体，如胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。肿瘤部位血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失， 造成大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因而，纳米至微米尺寸的药物担载体系具有显著的“增强的渗透和滞留效应”，即EPR效应。利用EPR效应这种被动靶向方式， 可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。
肿瘤细胞内环境主要表现为“三低一高”，即低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽浓度，其中尤为显著的是低pH值,晚期内涵体和溶酶体的pH值可低至5. O (Advanced Functional Materialsl9 (22) : 3580-3589)。针对肿瘤细胞内环境的特点，以不同方式在载体中埋设刺激响应型的“开关”，可降低药物对正常组织的毒性，促进药物在靶点位置的释放，从而提闻药物疗效。
近年来，抗癌药载体的设计和研究已经取得很大进展。然而，目前的高分子载体多为担载单一药物的载药体系，且多数载体可控性差，限制了其进一步应用。单一载体共担载两种药物不仅可以降低小分子药物联合化疗时的毒副作用，还可以促进药物在肿瘤部位的富集，同时减少给药次数，降低病人痛苦，提高病人生活质量。由于不同药物分子的亲疏水性、电荷性质及分子量等差异较大`，因此现有抗癌药物的上市产品中，鲜有共担载两种药物的高分子载药体系，尤其是共担载顺钼与阿霉素的载药体系，远远不能满足市场的需要。

发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种共担载顺钼和阿霉素的高分子胶束及胶束的制备方法，所述胶束在生理条件下可稳定担载顺钼及阿霉素，并且其释放具有PH值敏感性。本发明提供一种共担载顺钼和阿霉素的复合物，由顺钼、阿霉素与嵌段共聚物复合而成，顺钼与嵌段共聚物通过配位作用复合，阿霉素与嵌段共聚物通过静电作用复合，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)结构；
权利要求
1.一种共担载顺钼和阿霉素的复合物，由顺钼、阿霉素与嵌段共聚物复合而成，顺钼与嵌段共聚物通过配位作用复合，阿霉素与嵌段共聚物通过静电作用复合，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)结构；
2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述嵌段共聚物与阿霉素的质量比的比值小于20，所述嵌段共聚物的羧基与顺钼中Pt的摩尔比的比值小于10。
3.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述保护基为Cl C6的烷基或苯甲基。
4.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述R1独立地选自Cl C40烷基或由氨基、巯基、糖残基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、R⑶短肽、 LHRH短肽或叶酸取代的烷基。
5.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述R4独立地选自C4 C20的烷基、 苯甲基、胆固醇基、胆酸基或脱氧胆酸基。
6.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于,R1是甲基；R2为-NH-;R3是氢和苯甲基， 且氢占全部R3基团的60%以上；R4是氢。
7.一种共担载顺钼和阿霉素的复合物胶束，包括权利要求f 6任意一项所述的共担载顺钼和阿霉素的复合物和水性介质。
8.一种共担载顺钼和阿霉素的胶束的制备方法，包括以下步骤将阿霉素、顺钼和具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物在水性介质中反应，得到共担载顺钼和阿霉素的胶束；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述嵌段共聚物与阿霉素的质量比的比值小于20。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述嵌段共聚物的羧基与顺钼中Pt的摩尔比的比值为小于10。
全文摘要
本发明提供一种共担载顺铂和阿霉素的复合物，胶束及胶束的制备方法。所述复合物由顺铂、阿霉素与嵌段共聚物复合而成，顺铂与嵌段共聚物通过配位作用复合，阿霉素与嵌段共聚物通过静电作用复合，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)结构。共担载顺铂和阿霉素的复合物胶束，包括所述共担载顺铂和阿霉素的复合物和水性介质。所述复合物胶束的制备方法为将阿霉素、顺铂和具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物在水性介质中反应，得到共担载顺铂和阿霉素的胶束。所述复合物胶束在生理条件下可稳定担载顺铂及阿霉素，并且其释放具有pH值敏感性。
文档编号A61K31/704GK103055324SQ20131003939
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月31日 优先权日2013年1月31日
发明者汤朝晖, 李明强, 林坚, 宋万通, 吕世贤, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所