专利名称：：一种治疗高血压的药物应用制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药制剂领域，涉及含有两种药物活性成分的治疗高血压的药物应用制剂，特别涉及一种含有左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂的药物应用制剂。
背景技术：
：高血压是最常见的心血管疾病，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示，到2006年底，我国高血压病患者人群已达到1.6亿人，且每年新增病人300万以上。高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的《2004年中国高血压防治指南(实用本)》认为，采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性。中国专利CN1312715、CN1733307公开了一种治疗或预防糖尿病、高血压伴随糖尿病、糖尿病肾病的药物组合物，包含缬沙坦和钙通道阻断剂，然而该发明仅仅提及用现有技术将这种药物组合物制成片剂、胶囊、栓剂。中国专利CN1883478公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，包含左旋氨氯地平和氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一种，并公开了该药物组合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、缓释剂，然而缓释剂的制备并没有给出具体的技术方案。
发明内容乐盈VI本发明的目的在于通过一系列科学的处方设计，提供一种治疗高血压的药物组合物的缓控释制剂，从而达到更加平稳的降压效果。本缓控释制剂组合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂，其中血管紧张素11受体阻断剂包括氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartn)、替米沙坦(Telmisartan)、坎地沙坦(Candesartan)、他索沙坦(tasosartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、奥美沙坦(Olmesartan)或其可药用盐。左旋氨氯地平包括其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。左旋氨氯地平与血管紧张素n受体阻断剂的重量比为i:i600。本发明涉及的药物组合物是通过如下技术方案制备成缓控释制剂的1)左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂均作为缓释部分。具体地将左旋氨氯地平、血管紧张素II受体阻断剂设计缓释片处方，然后制备压片，即得。2)左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂均作为控释部分。具体地3将左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂设计为控释片，所述控释片含有左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂、渗透促进剂、填充剂、粘合剂、润滑剂制成的片芯，及一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣；半渗透性质的薄膜包衣一侧或两侧开有释药小孔，或通过半透包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放。主要处方组成丸芯处方空白丸芯左旋氨氯地平血管紧张素II受体阻断剂稀释剂润滑剂黏合剂包衣处方含药微丸包衣辅料将左旋氨氯地平、血管紧张素II受体阻断剂以及辅料粉碎约150ym，加入润滑剂混合均匀，过150iim筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将黏合剂缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。然后将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣辅料均匀加入，干燥，即得控释微丸。将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。本发明组合物的优势体现在下列几个方面(1)在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率。(2由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。(3)每日服用一次。用本发明所制备的药物组合物缓控释制剂，只需每天清晨醒后服用l次，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态。对于患者来说，在方便服药的同时，达到了一种更好的抗高血压效果。(4)克服了现有技术的偏见。中国专利CN1883478在其说明书中强调，在各种剂型(包括缓释剂)中，左旋氨氯地平沙坦类复方的普通片剂和胶囊的效果最佳。然而，本发明人通过一系列药效学试验发现，缓控释制剂要比普通片剂和胶囊效果更好，并有显著性差巳升。(5)由于本发明提供的缓控释制剂能保证患者有一个平稳的血药浓度，从而保证患者的血压在24h内保持比较平稳，降低卒中导致的死亡率，还可以减轻糖耐量的受损，降低胰岛素抵抗，缓解血清CRP的升高。详见实施例15。该复方制剂如能应用于临床，可增加高血压病人的用药选择范围，简化治疗方法，增加患者的治疗依从性，提高我国高血压病人的血压控制率，降低高血压时也降低卒中导致的死亡率。具体实施例在以下各实施例中，左旋氨氯地平以游离碱计，血管紧张素II受体阻断剂以游离酸计。实施例l缓释片的制备苯磺酸左旋氨氯地平5g坎地沙坦酯5g羟丙基甲基纤维素8g乳糖12g微晶纤维素15g3%PVPk30的70%乙醇溶液适量硬脂酸镁0.Gg制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、糊精过80目筛。按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、羟丙基甲基纤维素及乳糖、微晶纤维素，将其混匀，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例2缓释片的制备苯磺酸左旋氨氯地平2.5g坎地沙坦酯4g羟丙基甲基纤维素8g微晶纤维素15g乳糖12g80%乙醇溶液适量硬脂酸镁0.5g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、糊精过80目筛。按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、羟丙基甲基纤维素及乳糖、微晶纤维素，将其混匀，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例3缓释片的制备苯磺酸左旋氨氯地平5g甲磺酸依普罗沙坦600g羟丙基甲基纤维素750g乳糖120g微晶纤维素淀粉3%PVPk30的80%的乙醇溶液硬脂酸镁450g300g适』5g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平、甲磺酸依普罗沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、甲磺酸依普罗沙坦、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3%PVPk30的80%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例4缓释胶囊的制备酒石酸左旋氨氯地平5g厄贝沙坦150g微晶纤维素20g乙基纤维素150g羟丙甲纤维素130g60%乙醇适量制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将酒石酸左旋氨氯地平、厄贝沙坦、与辅料粉碎，过IOO目筛。称取处方量酒石酸左旋氨氯地平、厄贝沙坦及乙基纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素，混合均匀，加60%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径O.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的缓释微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例5缓释胶囊的制备硫酸左旋氨氯地平5g缬沙坦80g微晶纤维素20g乙基纤维素18g羟丙甲纤维素14g70%乙醇适量制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将酒石酸左旋氨氯地平、缬沙坦、与辅料粉碎，过IOO目筛。称取处方量硫酸左旋氨氯地平、缬沙坦及乙基纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素，混合均匀，加70%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径O.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的缓释微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例6缓释片的制备马来酸左旋氨氯地平5g替米沙坦40g羟丙基甲基纤维素8g乳糖12g微晶纤维素20g淀粉35g3%PVPk30的70%的乙醇溶液适硬脂酸镁lg制备工艺先将马来酸左旋氨氯地平、替米沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。按处方量称取马来酸左旋氨氯地平、替米沙坦、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素及淀粉，将主药马来酸左旋氨氯地平采用等量递增法和替米沙坦以及辅料混匀，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例7缓释胶囊的制备左旋氨氯地平5g奥美沙坦酯20g微晶纤维素20g乙基纤维素18g羟丙甲纤维素14g60%乙醇适量制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将左旋氨氯地平、奥美沙坦酯与辅料粉碎，过IOO目筛。称取处方量左旋氨氯地平、奥美沙坦酯及乙基纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素，混合均匀，加60%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径O.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的缓释微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例8缓释胶囊的制备氢溴酸左旋氨氯地平5g他索沙坦100g微晶纤维素20g乙基纤维素18g羟丙甲纤维素14g80%乙醇适量制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将氢溴酸左旋氨氯地平、他索沙坦与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量氢溴酸左旋氨氯地平、他索沙坦及乙基纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素，混合均匀，加80%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径O.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的缓释微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得实施例9控释胶囊的制备丸芯处方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.氯沙坦50g淀粉3g乳糖2.25%糖浆适量包衣处方含药微丸25g丙烯酸树脂0.Gg聚乙二醇0.80%乙醇溶液20g制备工艺将苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦、淀粉、乳糖粉碎约150i！m，混合均匀，过150iim筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25%糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。然后将丙烯酸树脂、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。然后取1824目的控释微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例10控释胶囊的制备丸芯处方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g缬沙坦80g8微晶纤维素3g乳糖2.5g25%糖桨适量包衣处方含药微丸25g丙烯酸树脂0.3g聚乙二醇0.2g80%乙醇溶液20g制备工艺将苯磺酸左旋氨氯地平、缬沙坦、淀粉、乳糖粉碎约150iim，混合均匀，过150iim筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25%糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。然后将丙烯酸树脂、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。然后取1824目的控释微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得实施例ll控释胶囊的制备丸芯处方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.替米沙坦40g微晶纤维素3g乳糖2.2.5%糖桨适量包衣处方含药微丸25g丙烯酸树脂0.3g聚乙二醇0.80%乙醇溶液20g制备工艺将苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦、淀粉、乳糖粉碎约150ym，混合均匀，过150iim筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25%糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。然后将丙烯酸树脂、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。然后取1824目的控释微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例12控释片的制备片剂按重量百分比含如下成分片芯组成氯沙坦50g左旋氨氯地平2.甘露醇160g海藻酸钠50g硬脂酸富马酸钠2g3X聚维酮K30醇溶液适量制备成1000片半透膜包衣液组成醋酸纤维素10g聚乙二醇40004g邻苯二甲酸二乙酯3ml丙酮/乙醇/水(14/5/1)250ml包衣增重7%包衣液组成羟丙甲基纤维素6cp4g聚乙二醇1500lg滑石粉1.5g二氧化钛1.5g乙醇/水(60/40)100ml包衣增重2%采用薄膜包衣技术，将药物组合物制成单层渗透泵控释片，对其一面进行激光或机械打孔，孔径0.8mm，以达到控释的目的。实施例13控释片的制备片剂按重量百分比含如下成分:0200]片芯组成:0201]氯沙坦25g:0202]左旋氨氯地平5g:0203]乳糖150g:02(H]聚氧乙烯(分子量30万)30g:0205]硬脂酸镁2g:0206]3%甲基纤维素80%醇溶液适量制备成1000片半透膜包衣液组成乙基纤维素12g聚乙二醇40002g羟丙甲基纤维素2.5g乙醇/水(80/20)400ml包衣增重包衣液组成羟丙甲基纤维素6cp聚乙二醇滑石粉二氧化钛乙醇/水(60/40)_包衣增重2%采用薄膜包衣技术，制成药物组合物单层渗透泵控释片，对其一面进行激光或机械打孔，孔径0.7mm，以达到控释的目的。实施例14苯磺酸左旋氨氯地平沙坦类缓释剂复方对SHRsp大鼠的影响1.分组IO周龄遗传性高血压卒中型大鼠(SHRsp)共135只，随机分为模型组、左旋氨氯地平坎地沙坦普通制剂组(氨坎普组)、左旋氨氯地平依普罗沙坦普通制剂组(氨依普组)、左旋氨氯地平氯沙坦普通制剂组(氨氯普组)、左旋氨氯地平他索沙坦普通制剂组(氨他普组)、左旋氨氯地平坎地沙坦缓释制剂组(氨坎缓组)、左旋氨氯地平依普罗沙坦缓释制剂组(氨依缓组)、左旋氨氯地平氯沙坦缓释制剂组(氨氯缓组)、左旋氨氯地平他索沙坦缓释制剂组(氨他缓组)，每组分别15只，雌7只，雄8只。2.给药方法将左旋氨氯地平、沙坦类按现有技术制成缓释微球，普通制剂组给予左旋氨氯地平溶液，缓释制剂组给予左旋氨氯地平、沙坦类缓释微球，各组大鼠均灌胃给药，每天一次，持续18周，剂量分别如下模型组同体积0.9%生理盐水；氨坎普组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+0.47mg/(kg.d)坎地沙坦氨依普组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普罗沙坦氨氯普组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦氨他普组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg/(kg.d)他索沙坦氨坎缓组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+0.47mg/(kg.d)坎地沙坦氨依缓组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普罗沙坦氨氯缓组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦6%5glglglg100ml氨他缓组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg/(kg.d)他索沙坦3.检测指标3.1高血压复方对SHRsp大鼠血压的影响给药开始后第1周末、3周末、6周末分别进行24小时血压监测，即在当天上午9:00给药后2h、5h、10h、15h进行一次尾动脉收縮压测定。实验数据用Excel系统进行统计学分析。表1给药后第1周末复方对SHRsp大鼠血压24h的影响(mmHg)组别n2h5h10h22h模型组15178.1±16.9177.8±17.2181.1±22.3185.2±23.7氨坎普组15173.5±15.6167.0±12.5170.7±16.3179.6±20.3氨依普组15168.1±15.0170.2±13.6172.8±19.0178.1±16.7氨氯普组15171.4±16.4166,3±17.8172.4±18.9179.7±16.0氨他普组15166.8±21.7167.9±16.2171.6±16.8178.8±18.1氨坎缓组15169.2±15.8170.5±14.0169.4±17.5#170.5±15.3#氨依缓组15168.4±11.0169.2±11.7168.5±11.9#170.6±10.7##氨氯缓组15167.5±10.1168.4±9.2169.2±10.2#168.1±9.2##氨他缓组15164.4±13.7165.7±10.9165.8±8.9#166.0±8.9,与模型组比较，#p<0.05，##p<0.01与普通制剂组比较，*p<0.05另外，我们还将上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦、缬沙坦，同样取得了很好的缓释效果。表2给药后第3周末复方对SHRsp大鼠血压24h的影响(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>与模型组比较，##p<0.01与普通制剂组比较，*p<0.05另外，我们还将上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦、缬沙坦，同样取得了很好的缓释效果。表3给药后第6周末复方对SHRsp大鼠血压24h的影响(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>与模型组比较，##p<0.01与普通制剂组比较，*p<0.05另外，我们还将上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦、缬沙坦，同样取得了很好的缓释效果。3.2高血压复方对SHRsp体重及存活情况的影响结果表明，SHRsp随着脑卒中的发作，28周龄时，模型组死亡8只，复方普通制剂组死亡5-7只，复方缓释制剂组死亡1-2只。这充分表明了复方缓释制剂组对于SHRsp大鼠的脑卒中死亡率有很显著的降低作用。表4高血压复方对SHRsp大鼠存活率情况的影响(n=15)组别10周龄15周龄20周龄25周龄28周龄模型组100%(15)100%(15)93.3%(14)60.0%(9)46..7%(7)氨坎普组100%(15)100%(15)100%(15)86.7%(13)66.7%(10)氨依普组100%(15)100%(15)93.3%(14)80.0%(12)60.0%(9)氨氯普组100%(15)100%(15)100%(15)86.7%(13)60.,0%(9)氨他普组100%(15)100%(15)93.3%(14)73.3%(11)53.3%(8)氨坎缓组100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)93.,3%(14)氨依缓组100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)86.7%(13)氨氯缓组100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)93.3%(14)氨他缓组100%(15)100%(15)100%(15)93.3%(14)86.7%(13)实施例15左旋氨氯地平氯沙坦缓释制剂复方对SHR大鼠的影响1.分组10周龄原发性高血压大鼠(SHR)共70只，随机分为模型组、左旋氨氯地平氯沙坦普通制剂组(氨氯普组)、左旋氨氯地平氯沙坦缓释制剂组(氨氯缓组)，雌雄各半。2.给药方法将左旋氨氯地平、氯沙坦用适量纯化水配成溶液，普通制剂组给予左旋氨氯地平溶液，各组大鼠均灌胃给药(按5ml/kg灌胃给药)，持续6周，剂量分别如下模型组同体积纯化水；3次/天；氨氯普组0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5mg/(kg.d)氯沙坦；下午给药，早晚给同体积纯化水；氨氯缓组将0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5mg/(kg.d)氯沙坦，分三次给药，用来模拟缓释给药；每天灌胃3次，上午6:00，下午14:00，晚上22:00给药，灌胃的药物以左旋氨氯地平、氯沙坦计。3.检测指标3.1高血压复方对SHR大鼠血压的影响给药开始后第1周、2周、6周分别进行血压测定，实验数据用Excel系统进行统计学分析。由表5可以看出，自给药1周起，氨氯缓组与模型组相比具有显著性差异或极显著14性差异，这说明复方左旋氨氯地平氯沙坦缓释给药具有很好的降压作用；在给药6周时，氨氯缓组与氨氯普组相比具有显著性差异，这说明复方缓释给药优于普通给药的效果。表5左旋氨氯地平氯沙坦对SHR大鼠血压的影响(mmHg)组别n1周2周6周模型组10179.1±16.3182.8±17.2182.0±19.7氨氯普组30168.4±16.4153.3±17.8151.6±15.3氨氯缓组30163.5±10.r142.4±9.2*#140.1±11.O鹏与模型组比较，#p<0.05，##p<0.01与氨氯普组比较，*p<0.053.2高血压复方对SHR大鼠尿微量白蛋白的影响给药6周后，大鼠于灌胃一小时后，每只灌胃纯水5ml，接尿液后，2500rpm离心后，取2ml加入lmlBPB显色剂，于600nm处测吸光度，测定尿液中微量白蛋白的含量。由表6可以看出，在给药6周后，复方缓释给药组与模型组相比，具有极显著性差异；与复方普通制剂组相比，具有显著性差异，这说明，复方的缓释给药不仅能降低尿微量白蛋白，增强肾功能，而且具有优于普通给药的效果。表6左旋氨氯地平氯沙坦对SHR大鼠尿微量白蛋白的影响组别n吸光度模型组100.512±0.07氨氯普组300.385±0.08氨氯缓组300.249±0.04,与模型组比较，#p<0.05，##p<0.01与氨氯普组比较，*p<0.053.3高血压复方对SHR大鼠糖耐量的影响大鼠于灌胃一小时后，按10g/kg灌胃葡萄糖，分别于1小时，1.5小时，2小时眼眶取血，用葡萄糖氧化酶法测定血糖。由表7可以看出，在灌胃葡萄糖后的lh、1.5h、2h时，模型组表现为血糖降低很慢，出现了较为明显的糖耐量减低，复方普通制剂组表现为血糖降低较快、复方缓释制剂组表现为血糖迅速下降，在1.5小时的时间点上与氨氯普组有显著性差异，这说明分次给药(模拟缓控释)后，具有更好的改善胰岛素抵抗的作用。表7左旋氨氯地平氯沙坦对SHR大鼠血糖的影响(吸光度，A值)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>与氨氯普组比较，*p<0.05实施例16左旋氨氯地平缬沙坦缓释制剂复方对SHR大鼠白细胞数量的影响1.分组10周龄原发性高血压大鼠(SHR)共70只，随机分为模型组、左旋氨氯地平缬沙坦普通制剂组(氨缬普组)、左旋氨氯地平缬沙坦缓释制剂组(氨缬缓组)，雌雄各半。2.给药方法将左旋氨氯地平、缬沙坦用适量溶胀的羧甲基纤维素配成溶液，各组大鼠均灌胃给药(按5ml/kg灌胃给药)，持续6周，剂量分别如下:模型组同体积羧甲基纤维素溶液；3次/天；氨缬普组0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+8mg/(kg.d)缬沙坦；下午给药，早晚给同体积羧甲基纤维素溶液；氨缬缓组将0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+8mg/(kg.d)缬沙坦，分三次给药，用来模拟缓释给药；每天灌胃3次，上午6:00，下午14:00，晚上22:00给药，灌胃的药物以左旋氨氯地平、缬沙坦计。3.检测指标给药4周后，大鼠于灌胃一小时后，58t:冷水游泳5min，眼眶静脉取血，测定血常规，得白细胞计数。由表8可以看出，在给药6周后，氨缬缓组与模型组相比具有极显著性差异，这说明复方左旋氨氯地平缬沙坦缓释可大大减少血液中的白细胞数量，抑制了应激后白细胞的动员，这预示着缬沙坦等血管紧张素受体拮抗剂缓释后可更好的改善高血压并发症，有效协同降压。氨缬缓组与普通制剂组相比具有显著性差异，这说明复方缓释给药优于普通给药的效果。表8左旋氨氯地平氯沙坦对SHR大鼠白细胞(109个/L)的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>与模型组比较，#p<0.05，抑p<0.01与氨缬普组比较，*p<0.05结果讨论已经有临床研究证实，高血压患者经过运动应激，体内白细胞动员后，白细胞水平升得越高，患者将来发生各种心脑血管疾病的危险性也就越高。我们经过SHR大鼠的实验发现，外界冷水运动剌激后，可使高血压大鼠白细胞数目迅速增多，所以在高血压大鼠模型中模拟到了白细胞动员。机体内的白细胞不是仅具有抵抗外来感染的作用，在机体没有发生感染的情况下，白细胞的动员反而会导致机体的炎性损伤，高血压患者经常性的炎性损伤是血压升高和各种心脑血管疾病的病理基础，长期的慢性炎症可诱发各种心脑血管疾病。本发明通过动物实验证实，氨缬缓组可抑制应激后白细胞动员升高，使白细胞数目下降，这预示着左旋氨氯地平和缬沙坦的缓控释制剂可大幅度降低心脑血管疾病的发生机率，本发明有着很好的临床应用前景。权利要求一种治疗高血压的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于该缓释制剂或控释制剂中缓释或控释组分的活性成分是左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂。2.如权利要求1所述的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，所述的该缓释制剂或控释制剂中缓释或控释组分的活性成分左旋氨氯地平包括其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。3如权利要求1所述的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，所述的该缓释制剂或控释制剂中缓释或控释组分的活性成分血管紧张素II受体阻断剂包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦或其可药用盐。4.如权利要求1所述的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，所述的该缓释制剂或控释制剂中的缓释或控释组分中的活性成分左旋氨氯地平与血管紧张素II受体阻断剂的重量比为i:i600。5.如权利要求l-4任一所述的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，它是缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊。全文摘要本发明提供了一种治疗高血压的药物组合物的缓控释制剂，本缓控释制剂组合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂。本发明提供的缓控释制剂和普通制剂相比较，可增强降压效果，更为平稳的降压，更为有效的改善患者的胰岛素抵抗，更好的防止高血压引起的器官损伤。文档编号A61K9/20GK101711747SQ20091012757公开日2010年5月26日申请日期2009年3月16日优先权日2009年3月16日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司