专利名称：一种用于治疗胆石病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是一种用于治疗胆石病的药物组合物。
背景技术：
胆石病是临床常见病和多发病，危害着人们的健康。2004年2月4日中国专利公报公开了由本申请人申报的名称为“一种用于治疗胆石病的中成药”、公开号为1471930的专利申请，组成发明所述中成药的各味药物原料的重量配比为制硝石10～400个重量单位、白矾5～350个重量单位、郁金10～500个重量单位、三棱5～300个重量单位、猪胆膏8～300个重量单位、金钱草25～800个重量单位、陈皮8～200个重量单位、制乳香5～350个重量单位、制没药7～500个重量单位、大黄10～400个重量单位、甘草5～100个重量单位，但是在实际应用过程中我们发现这种中成药的效果还不够理想。在近两年的时间里，我们在原来的基础上，通过大量的实验摸索，找到了最佳的组分配比，临床药效学实验效果更为显著，我们按常规工艺制成了颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、口服液体制剂等剂型。

发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效更为显著的治疗胆石病的药物组合物。
本发明是这样实现的按照重量组分计算，本发明药物组合物是由如下重量配比的原料按常规工艺制备而成制硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆膏45份、金钱草225份、陈皮150份、制乳香35份、制没药35份、大黄45份、甘草25份。所述药物组合物可以是药剂学上可接受的剂型，例如颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、口服液体制剂及注射剂等剂型。
以片剂为例，主要药效学试验证明原料重量配比制硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆膏45份、金钱草225份、陈皮150份、制乳香35份、制没药35份、大黄45份、甘草25份同原发明重量配比1制硝石10份、白矾5份、郁金10份、三棱5份、猪胆膏8份、金钱草25份、陈皮8份、制乳香5份、制没药7份、大黄10份、甘草5份及原发明重量配比2制硝石400份、白矾350份、郁金500份、三棱300份、猪胆膏300份、金钱草800份、陈皮200份、制乳香350份、制没药500份、大黄400份、甘草100份相比，药效学试验结果有显著提高。
主要药效学试验一、药物1、原料a、本发明组制硝石80g、白矾35g、郁金90g、三棱45g、猪胆膏45g、金钱草225g、陈皮150g、制乳香35g、制没药35g、大黄45g、甘草25g制备。(按本发明制硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆膏45份、金钱草225份、陈皮150份、制乳香35份、制没药35份、大黄45份、甘草25份配比)b、原发明1组由制硝石83g、白矾41g、郁金83g、三棱41g、猪胆膏66g、金钱草207g、陈皮66g、制乳香41g、制没药58g、大黄83g、甘草41g制备。(按原发明重量配比1制硝石10份、白矾5份、郁金10份、三棱5份、猪胆膏8份、金钱草25份、陈皮8份、制乳香5份、制没药7份、大黄10份、甘草5份配比)c、原发明2组由制硝石77g、白矾68g、郁金96g、三棱58g、猪胆膏58g、金钱草154g、陈皮39g、制乳香68g、制没药96g、大黄77g、甘草19g制备。(按原发明重量配比2制硝石400份、白矾350份、郁金500份、三棱300份、猪胆膏300份、金钱草800份、陈皮200份、制乳香350份、制没药500份、大黄400份、甘草100份配比)2、制法制硝石、白矾、猪胆膏、制乳香、制没药60℃烘干，粉碎成细粉；金钱草、郁金、三棱、大黄、陈皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏；药渣加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏；将上述浸膏与药粉混合，制粒，60℃烘干二、试验及结果(一)防石、消石试验取体重250～300g豚鼠70只，雌雄各半，常规同养两周后。随机分7组，每组10只，①空白组，喂基础饲料；②模型组，造胆固醇胆结石，高血脂症豚鼠模型，豚鼠模型组包括两组共20只豚鼠，先编成一大组喂致石饲料；③UDCA(熊去氧胆酸)组，豚鼠喂致石饲料加UDCA(熊去氧胆酸)药末50mg/d/只；④原发明1组，豚鼠喂致石饲料加原发明1药物3.66g/kg；⑤原发明2组，豚鼠喂致石饲料加原发明2药物3.66g/kg；⑥本发明组，豚鼠喂致石饲料加本发明药物3.66g/kg。对照原发明1组、原发明2组、本发明药物的预防作用。待抽样检测动物模型造成后，上述各组饲养30d，①、③、④、⑤、⑥组豚鼠一次性处死。模型组豚鼠随机处死一半，作为造模抽样检测即模型组，剩下的一半豚鼠按⑥组豚鼠饲养方法继续饲养60d(作为模型治疗实验即治疗组)后一次性处死。所有被处死鼠均用止血钳阻断胆囊管摘下胆囊，剖查肝胆管，抽取胆汁、血清，测甘胆酸(CG)用放免法；胆固醇(TC)用硫磷铁法；高、低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C、LDL-C)用聚乙二醇法；甘油三酯(TG)用异丙醇抽提乙酞丙酮法。结果见表1、表2表1各组豚鼠胆囊结石形成情况比较

U检验与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与本发明组比较△P＜0.05结果表明造模成石率模型组为90％，原发明1组、原发明2组和本发明组均预防结石生成率，成石率本发明组明显低于原发明1组和原发明2组，本发明预防、治疗组与模型组相比P＜0.01，与原发明1、原发明2比较，本发明预防组对豚鼠胆囊结石形成有显著的抑制作用。
豚鼠的胆汁、血清生化结果比较胆汁CG、血清HDL-C的含量本发明治疗组与预防组为最高与次高，模型组与空白组为最低与次低，治疗组、预防组与模型组、空白组相比差异显著。胆汁TC与血清TC、TG含量模型组最高，空白组最低，预防组次低，模型组与空白组、预防组比较差异显著，上述指标原发明预防组与治疗组的含量比较差异无显著性，说明本发明在模型的防与治方面有相同效果。(见表2)。由表2可看出本发明、原发明1、原发明2和UDCA均能不同程度降低胆汁TC、血清TC、TG含量，升高CG/TC、TG，HDL-C/TC、TG比值作用；与模型组和阳性药物组比较，本发明预防、治疗组能显著的改善豚鼠胆汁、血清生化指标；与原发明1、原发明2比较，本发明预防组、治疗组能显著的降低胆汁TC、血清TC、TG含量，升高CG/TC、TG，HDL-C/TC、TG比值。
表2各组豚鼠胆汁、血清生化指标比较(X±S)mg/dl

与空白组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与UCDA组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；与本发明预防组比较①P＜0.05，LDL-C七组间方差分析P＞0.05，故未列表。
(二)利胆汁实脸取2-2.4kg家免20只禁食不禁水12h后。随机分A、B、C、D四组，用20％乌拉坦溶液作耳背静脉麻醉，背位固定于加温手术台上，手术开腹，行胆总管内插人内径1.2mm塑料管引流胆汁，同时用两根银丝电极固定于胆总管两端，取接SJ-42型多道生理记录仪。阴极示波器，观察记录药物对胆总管生物电位的影响。具体步骤(1)开腹插管稳定20min后再行引流20min；(2)注入生理盐水5ml隔10min后开始引流。收集30min胆汁作空白对照；(3)A组兔给UDCA4.895mg，B组兔给原发明1药物3.66g/kg，C组兔给原发明2药物3.66g/kg，D组兔给本发明药物3.66g/kg，将上述药物溶于5ml生理盐水中成混悬剂，经十二指肠内径1.0mm塑料管注入，分别记录给药前后各时限的胆汁引流量与胆总管生物电活动情况。作自身前后与组间平均比较。结果见表3、表4。
表3兔给药前后的胆汁流量比较n＝10(X±S ml)

与自身给药前(空白对照)比较*P＜0.05，**P＜0.01；与本发明组比较△△P＜0.01表4免给药前后不同时限总管生物电波形(X±Smv)

与自身给药前(空白对照)比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与UDCA组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；与本发明组比较*P＜0.05**P＜0.01。
实验结果家兔给药前后胆汁流量比较见表3，给药前后生物电位波峰情况见表4；两组兔给药前均未出现成簇的间隔波，给药后各给药组均有不同程度的成簇间隔波，本发明组与UDCA组比较差异显著P＜0.01。与原发明1、原发明2比较，本发明能显著的增强胆总管生物电活动与胆汁分泌量，P＜0.05及P＜0.01，说明本发明的此作用明显优于原发明1和原发明2。
(三)体内抑菌实验(动物体内实验治疗法)应用5％胃膜素生理盐水10倍稀释法稀释金黄色葡萄球菌营养肉汤培养物，分别腹腔注射给昆明种小鼠，测得金黄色葡萄球菌的最小致死量为10-2菌液0.5ml，昆明种小鼠50只，随即分为5组，即生理盐水组；消炎利胆片2g/kg；原发明1组3.66g/kg；原发明2组3.66g/kg；本发明组3.66g/kg。各组小鼠灌胃给药，0.25ml/10g，每日一次，连续四日。第二次灌胃给药后，每只小鼠腹腔注射10-2菌液0.5ml，观察细菌感染后48小时内小鼠死亡情况，按下式计算保护率，结果见表5。
表5对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用

与生理盐水组比较*P＜0.05**P＜0.01；与本发明组比较△P＜0.05。
结果表明本发明、原发明1、原发明2均能降低金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率，与生理盐水组比较，本发明对金黄色葡萄球菌感染小鼠有显著的保护作用(P＜0.01)；与原发明1、原发明2比较，本发明对金黄色葡萄球菌感染小鼠有显著的保护作用(P＜0.05)。
(四)、镇痛实验(扭体法)ICR种小鼠50只，随即分为5组，每组10只。即生理盐水组；派替啶组；原发明1组、原发明2组、本发明组。灌胃给药1小时后，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g，观察记录15min内小鼠扭体反应(小鼠腹部帖地、内凹、伸展后肢、扭体)次数，结果见表6。
表6对小鼠扭体反应(X±SD)

与生理盐水组比较*p＜0.05**p＜0.01；与本发明组比较△P＜0.05△△P＜0.01结果表明本发明、原发明1、原发明2均能不同程度的抑制醋酸刺激的小鼠扭体反应，与生理盐水组比较，本发明能非常显著的抑制醋酸刺激的小鼠扭体反应(P＜0.01)；与原发明1、原发明2比较，本发明对醋酸所致小鼠的扭体有显著的保护作用(P＜0.05)。
本发明以常规工艺制备成包括颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂及口服液体制剂等剂型。
具体实施例方式
制硝石80g、白矾35g、郁金90g、三棱45g、猪胆膏45g、金钱草225g、陈皮150g、制乳香35g、制没药35g、大黄45g、甘草25g。
1、颗粒剂制备方法制硝石、白矾、猪胆膏、制乳香、制没药60℃烘干，粉碎成细粉；金钱草、郁金、三棱、大黄、陈皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏，真空干燥，粉碎成细粉；药渣加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏，真空干燥，粉碎成细粉；加入适量糊精和甜菊素，与上述药粉混匀，装袋，即得。
2、片剂制备方法制硝石、白矾、猪胆膏、制乳香、制没药60℃烘干，粉碎成细粉；金钱草、郁金、三棱、大黄、陈皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏；药渣加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏；将上述浸膏与药粉混合，制粒，60℃烘干，加入硬脂酸镁适量，压制成1000片，包衣，即得。口服，每片重0.45g，一次6片，一日3次，3、硬胶囊剂制备方法制硝石、白矾、猪胆膏、制乳香、制没药60℃烘干，粉碎成细粉；金钱草、郁金、三棱、大黄、陈皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏；药渣加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏；将上述浸膏与药粉混合，制粒，60℃烘干，装入胶囊，即得。
4、软胶囊剂制备方法第一步制硝石、白矾、猪胆膏、制乳香、制没药60℃烘干，粉碎成细粉，过100目筛，用8倍量70％乙醇，浸渍24小时后，以5ml/min速度渗漉即得渗漉液，合并渗漉液回收乙醇后得浸膏备用；第二步金钱草、郁金、三棱、大黄、陈皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏备用；第三步将渗漉后所剩药渣和乙醇加热回流后所剩药渣合并加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏备用；第四步分别将以上三步得到的提取物过大孔树脂层析柱，用乙醇和蒸馏水洗脱，并将洗脱液浓缩后经喷雾干燥后得到精制提取物；第五步上述精制提取物粉碎过120目筛，在搅拌状态下逐渐加入到聚乙二醇400中，加热使之保持在60℃并搅拌使之溶解，充分搅拌使其混合成均匀的溶液，过胶体磨、脱气抽真空后压丸，即得。
5、滴丸剂制备方法前四步与软胶囊的制备方法一致，得到精制提取物后粉碎过120目筛后，加入3倍量已熔融的聚乙二醇4000中，搅拌，使分散均匀，搅拌后加入滴丸机贮料罐中，保持药液温度80℃，滴头温度60℃，调节滴速，滴制成丸。
6、口服液体制剂制备方法第一步制硝石、白矾、猪胆膏、制乳香、制没药60℃烘干，粉碎成细粉，过100目筛，用8倍量70％乙醇，浸渍24小时后，以5ml/min速度渗漉即得渗漉液，合并渗漉液回收乙醇后得浸膏备用；第二步金钱草、郁金、三棱、大黄、陈皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏备用；第三步将渗漉后所剩药渣和乙醇加热回流后所剩药渣合并加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时热测相对密度为1.34的浸膏，加入乙醇调整到含醇量为65-75％，4-8℃静置沉淀24小时，过滤，滤液备用；第四步分别将以上三步得到的提取物过大孔树脂层析柱，用乙醇和蒸馏水洗脱，并将洗脱液浓缩后加水至规定量。
权利要求
1.一种用于治疗胆石病的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料按常规工艺制备而成制硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆膏45份、金钱草225份、陈皮150份、制乳香35份、制没药35份、大黄45份、甘草25份。
2.根据权利要求1所述的用于治疗胆石病的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为药剂学上可接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的用于治疗胆石病的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂或口服液体制剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗胆石病的药物组合物，该组合物是由制硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆膏45份、金钱草225份、陈皮150份、制乳香35份、制没药35份、大黄45份、甘草25份，按常规工艺制备而成，包括颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、口服液体制剂等剂型；临床药效学实验研究证实在对胆石病的治疗方面较原药物组合物有着更为显著的效果。
文档编号A61K9/20GK1733288SQ200510043138
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月25日 优先权日2005年8月25日
发明者赵涛 申请人:咸阳步长医药科技发展有限公司