专利名称：一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物，特别涉及一种炎琥宁化合物及其制备。
背景技术：
炎琥宁化学名称为14 一脱羟一 11，12 —二脱氢穿心莲内酯一 3，19 一二琥珀酸
半酯钾钠盐，炎琥宁为中药穿心莲经过提取再经酯化、脱水、成盐精制而成，一般用穿琥宁制备。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。目前上市的产品有炎琥宁注射液以及注射用炎琥宁两种制剂，现有炎琥宁，不良反应事件问题较为突出，主要以全身性损害为主。特别是过敏性反应等。经过测定，是其在合成过程引入的杂质有关，如中间体14 一脱羟一 11，12 —二脱氢穿心莲内酯一 3，19 一二琥珀酸半酯单钾盐，14 一脱羟一 11，12 —二脱氢穿心莲内酯一 3，19 一二琥珀酸半酯，由于炎琥宁注射剂为静脉用药，所以对其原料药炎琥宁的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1 %，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0. 1 %。但现有技术采用95%乙醇为重结晶溶剂，重结晶后炎琥宁的含量虽大于99%，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于 0. 2%。为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，得到的托烷司琼的含量在99.0%以上， 其中每个相关杂质的含量小于0. 1%，解决了上述技术缺陷。

发明内容
本发明提供一种炎琥宁的制备方法，该方法经过以下步骤步骤1，将穿琥宁加入到乙醇溶液中，搅拌，得白色悬浊液；
步骤2，室温常压下滴加碳酸氢钠水溶液，滴加过程中通入氮气，并搅拌，反应至澄清，得黄色溶液；黄色溶液冷却后，析出炎琥宁粗品结晶；步骤3，炎琥宁粗品结晶用乙酸乙酯乙醇=2 1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶；其中，穿琥宁和乙醇的比例为1 3(g/ml),加入的碳酸氢钠浓度为5% (g/ml)，乙酸乙酯乙醇=2 1 (ν/ν)，结晶和混合溶剂的比例为1 8 (g/ml)活性炭用量为溶液体积的5% (g/ml)；优选的步骤3的成品精制为重结晶2次。本发明的重点在于炎琥宁化合物的精制步骤，得到的纯化的炎琥宁原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯乙醇=2 1 (ν/ν)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下合成的炎琥宁粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表 1。表1炎琥宁纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量
权利要求
1. 一种炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤 在IOOOml圆底瓶中加入95%乙醇300ml，将穿琥宁IOOg加入到反应瓶中，搅拌，得白色悬浊液，室温常压下滴加5%碳酸氢钠水溶液，滴加过程中要用氮气置换反应瓶的空气， 搅拌反应至澄清，得黄色溶液，溶液置于4度冰箱12小时析出结晶，过滤得到结晶88. 5g，结晶加入700ml 2 1的乙酸乙酯与乙醇的混合溶液中，加入35g活性炭，加热回流2小时， 冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到结晶，重复上述重结晶步骤，过滤后用水洗涤干燥，得到白色结晶。
全文摘要
本发明涉及一种更为稳定的炎琥宁化合物及药物组合物，所述包括将穿琥宁加入到乙醇溶液中，搅拌，得白色悬浊液；室温常压下滴加碳酸氢钠水溶液，滴加过程中通入氮气，并搅拌，反应至澄清，得黄色溶液；黄色溶液冷却后，析出结晶；结晶用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1的混合溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶。
文档编号A61P31/12GK102367243SQ201110247860
公开日2012年3月7日 申请日期2011年8月26日 优先权日2011年8月26日
发明者贺金凤 申请人:贺金凤