专利名称：参芪扶正注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，特别是涉及一种参芪扶正注射用的制剂，尤其是冻干注射用制剂和小水针注射剂。
背景技术：
已经出版的《中华人民共和国卫生部药品标准》有如下的产品处方标准号WS-459(Z-065)-9正式品名参芪扶正注射液汉语拼音Shengqi Fuzheng Zhusheye处方党参400g黄芪400g氯化钠(注射用)85g注射用水加至10000ml方中以甘温之党参扶脾养胃，补中益气为君；用甘温之黄芪补气升阳，益气固表为臣，诸药相合，共奏补中益气，升阳固卫之功。
黄芪始载于《神农本草经》，味甘，性温，有补气升阳、固表止汗、托毒排脓、利水消肿和祛腐生肌等功效。《珍珠囊》云“黄芪甘温纯阳，其用有五补诸虚不足，一也；益怨气，二也；壮脾胃，三也；去肌热，四也；排胧止痛，活血生血，内托阴疽，为疮家圣药，五也。”党参为常用中药，具有补中益气，和脾胃，除烦渴之功效。可用于治疗脾肺虚弱，气短心悸，食少便糖，虚喘咳嗽，内热消渴等症，恶性肿瘤属中医“癥瘕、积聚”范畴，《治法机要》曰“壮人无积，虚人则有之”，肿瘤形成是因虚而发病，而化疗更加重气血损耗，参芪扶正注射液运用黄芪、党参补气之长，通过扶正固本、活血化瘀，提高机体的免疫功能，从而纠正患者的气虚证候及提高生存质量。
参芪扶正注射液对肿瘤患者的疗效作用表现在三方面。其一，通过增加机体的免疫功能达到抑制肿瘤的作用。其二，通过改善临床症状，增加生存质量发挥疗效，表现在增加体重，改善乏力、食欲、睡眠和呕吐等方面。其三，通过对化疗药物的减毒，减少患者痛苦，增加治疗的可持续性。化疗药物对造血系统、消化系统、内分泌系统、神经系统等方面的损伤较大，很多患者由于产生严重的骨髓抑制而中断化疗。临床观察结果充分说明参芪液扶正注射液对化疗药物有减毒作用，对造血功能以及对化疗期间患者的食欲和睡眠均有明显的改善作用，而且质量稳定，安全可靠，无明显毒副作用。临床用药期间，未发现对心、肝、肾有损伤作用，无过敏反应及注射部位静脉炎症，无明显的配伍禁忌，是临床治疗消化道恶性肿瘤气虚证患者的理想药物。
参芪扶正注射液是首家批准上市的纯中药澄明大输液，是丽珠集团制药厂与北京中医药大学东直门医院合作开发的中药新药。长期的临床研究与实践表明，参芪扶正注射液不仅是肿瘤患者临床上理想的保护造血系统功能、改善免疫功能及生活质量的辅助治疗药物，而且是冠心病、心绞痛、中风患者较理想的治疗药物，对于老弱体虚、妇女月经失调气虚、血虚症，具有广阔的临床应用前景。
目前国内已有参芪扶正大输液上市，且被越来越广泛的应用于配合化疗治疗恶性肿瘤。
中药大输液储运环节成本高，水溶液稳定性较差，需加入一定量的止痛、抑菌剂和抗氧化剂。放置时间过长，澄明度、溶液颜色、澄清度会出现一些变化，部分地限制了参芪扶正注射液的使用和市场运作销售。
但是由于中药注射剂品种研制难度很大，目前国内外尚未有参芪扶正水针和粉针剂型上市。为了运输和贮存方便，增加药物稳定性，满足临床用药需要，本发明提供了一种新的参芪扶正制剂。

发明内容
本发明提供党参和黄芪为原料制成的中药注射用制剂，该制剂的主要中药原料配方组成如下党参50-150g黄芪50-150g该配比中，重量是以生药计算的，该配比可制成单位剂量的注射剂30瓶。本发明的注射剂，优选的配方配比是党参100g
黄芪100g本发明的注射剂，制备的液体单位剂型含有党参和黄芪提取加工得到的活性物质和无菌载体。根据载体种类和浓度，可以将活性物质悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的注射剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、甘油、土温80、表面活性剂、聚乙二醇、β-环糊精。
本发明的注射剂，优选的是冻干注射剂和小水针注射剂。
对于冻干注射剂，需要加入适量的药物可接受的载体，优选的载体为甘露醇或山梨醇，更优选的是甘露醇。
本发明的冻干注射剂，优选的配方组成如下党参100g黄芪100g甘露醇 30g制成30瓶注射剂本发明的冻干注射剂，可采用以下方法制备取以上优选的处方中规定量的党参、黄芪用无离子水冲洗干净，加入无离子水加热提取3次，水量分别为6-10倍、6-10倍、4-8倍，煎煮时间分别为0.5-2小时、0.5-2小时、0.5-1小时。合并三次提取液，在40-80℃减压浓缩至每1ml中含总药材量约1.0g，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为60％，充分搅拌后室温静置24小时以上，离心(5000rpm，20分钟)，上清液回收乙醇并浓缩至每1ml含生药2.0g，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为80％，充分搅拌后0-8℃静置24小时以上，离心(5000rpm，20分钟)，上清液减压回收至100ml左右，加入活性炭0.1％(g/V)，煮沸10-25分钟，自然放冷，冰箱放置过夜，离心(5000rpm，20分钟)，G4漏斗抽滤，用40％NaOH调PH值为6.5左右，加入处方量的甘露醇，加水至300ml，0.22um滤膜过滤，取10ml(1g提取物，1g甘露醇)分装于20ml西林瓶中，进行冷冻干燥，得到冻干粉针剂。
本发明的小水针注射剂，容量为50ml以下，以水为溶剂，另外加入药物可接受的载体，需要加入的载体包括稳定剂亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠，优选的是亚硫酸氢钠。
本发明的水针注射剂，优选的配方组成如下党参100g黄芪100g磷酸二氢钠 1.7％磷酸氢二钠 0.71％乙二胺四乙酸二钠0.02％亚硫酸氢钠 0.2％加水至 300ml制成30瓶本发明的水针注射剂，可采用以下方法制备取处方量的党参、黄芪用无离子水冲洗干净，加入无离子水加热提取3次，水量分别为6-10倍、6-10倍、4-8倍，煎煮时间分别为0.5-2小时、0.5-2小时、0.5-1小时。合并三次提取液，在40-80℃减压浓缩至每1ml中含总药材量约1.0g，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为60％，充分搅拌后室温静置24小时以上，离心(5000rpm，20分钟)，上清液回收乙醇并浓缩至每1ml含生药2.0g，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为80％，充分搅拌后0-8℃静置24小时以上，离心(5000rpm，20分钟)，上清液减压回收至100ml左右，加入活性炭0.1％(g/V)，煮沸10-25分钟，自然放冷，冰箱放置过夜，离心(5000rpm，20分钟)，G4漏斗抽滤，用40％NaOH调PH值为6.0，加入处方量的辅料，加水至300ml，0.22um滤膜过滤，取10ml(1g提取物)分装于20ml西林瓶中，冲氮气保护，经沸水浴加热灭菌，得到小水针注射剂。
本发明的参芪扶正注射剂，参照了上述标准中的参芪扶正注射液的处方要求和制备工艺，在保留了其有效成分的基础上，剔除了大输液中的稳定剂成分，采用冻干技术和稳定性配方，制备了与参芪扶正注射液指纹图谱基本相同的注射剂。
在选用本发明的冻干注射剂处方过程中，甘露醇的选用是经过科学筛选得到的，筛选过程如下选用不同支架剂(如甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖等)，分别考察不同支架剂浓度对冻干成品的成形性的影响。结合冻干工艺的筛选(筛选指标为水分、冻干时间等)，最终优化的得到本处方


各处方结果评价对各处方冻干成品的评价表明，甘露醇的处方5冻干成品成形性好，质脆，不易引湿，冻干时间较短，水分约为3.5％，通过10批样品重复试验表明，本处方重复性好，工艺稳定，具有生产可行性。
本发明的参芪扶正冻干注射剂体积小，运输、贮藏方便。药品为固体状态，特别是选择了特别优选的配方，稳定性提高，有效期延长。大输液为了增强稳定性，往往加入一些抗氧剂如苯甲醇等辅料，可能引起一定的疼痛刺激反应；而做成冻干粉针剂后则仅需加入无毒性的甘露醇作为冻干支架剂，不良反应较少。
在选用本发明的水针注射剂处方过程中，亚硫酸氢钠的选用是经过影响因素试验筛选得到的，筛选过程如下

各处方结果评价在不改变缓冲液种类和络合剂用量的情况下，使用亚硫酸氢钠效果最好。本发明的小水针注射剂，体积小，运输、贮藏方便。为提高稳定性，选择了特别优选的配方，有效期延长。
具体实施例方式以下实施例进一步说明本发明实施例1冻干注射剂的制备制剂处方党参100g黄芪100g甘露醇 30g制成30瓶制法取处方量的党参、黄芪用无离子水冲洗干净，加入无离子水加热(沸腾回流)提取3次，水量分别为8倍(1600ml)、8倍(1600ml)、6倍(1200ml)，煎煮时间分别为1小时、1小时、0.5小时。合并三次提取液(淡黄色)，浓缩(60℃减压回收)至每1ml中含总药材量约1.0g(200ml，粘稠，红棕色)，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为60％(加95％乙醇343ml)，充分搅拌后室温静置24小时以上，离心(5000rpm，20分钟)，上清液回收乙醇并浓缩(60℃减压回收)至每1ml含生药2.0g(100ml，粘稠，红棕色)，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为80％(加95％乙醇533ml)，充分搅拌后4℃静置24小时以上(明亮，浅红棕色)，离心(5000rpm，20分钟)，上清液减压回收至100ml，加入活性炭0.1g，煮沸(水浴)15分钟，自然放冷，冰箱4℃放置过夜，离心(5000rpm，20分钟)，G4漏斗抽滤(澄清红棕色)，用40％NaOH调PH值为6.5(明亮，澄清，红棕色)，加入处方量的甘露醇，加注射用水至300ml，0.22um滤膜过滤，取10ml(1g提取物，1g甘露醇)分装于20ml西林瓶中，冻干，即得。
实施例2注射液的制备制剂处方党参100g黄芪100g磷酸二氢钠 1.7％磷酸氢二钠 0.71％乙二胺四乙酸二钠0.02％亚硫酸氢钠 0.2％加水至 300ml制成30瓶制法取处方量的党参、黄芪用无离子水冲洗干净，加入无离子水加热(沸腾回流)提取3次，水量分别为8倍(1600ml)、8倍(1600ml)、6倍(1200ml)，煎煮时间分别为1小时、1小时、0.5小时。合并三次提取液(淡黄色)，浓缩(60℃减压回收)至每1ml中含总药材量约1.0g(200ml，粘稠，红棕色)，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为60％(加乙醇343ml)，充分搅拌后室温静置24小时以上，离心(5000rpm，20分钟)，上清液回收乙醇并浓缩(60℃减压回收)至每1ml含生药2.0g(100ml，粘稠，红棕色)，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为80％(加乙醇533ml)，充分搅拌后4℃静置24小时以上(明亮，浅红棕色)，离心(5000rpm，20分钟)，上清液减压回收至100ml，加入活性炭0.1g，煮沸(水浴)15分钟，自然放冷，冰箱4℃放置过夜，离心(5000rpm，20分钟)，G4漏斗抽滤(澄清红棕色)，用40％NaOH调PH值为6.0(明亮，澄清，红棕色)，加入处方量的辅料，加水至300ml，0.22um滤膜过滤，取10ml(1g提取物)分装于20ml西林瓶中，冲氮气保护，经沸水浴加热灭菌，即得。
权利要求
1.一种参芪扶正注射剂，其特征在于，每30剂量单位的注射剂由以下配比的中药原料制成，党参50-150g，黄芪50-150g，该配比中，重量是以生药计算的。
2.权利要求1的注射剂，其特征在于，是冻干粉针剂和小水针注射剂。
3.权利要求2的注射剂，其特征在于，所述冻干粉针剂，每30剂量单位的注射剂由以下配比的原辅料制成，党参50-150g，黄芪50-150g，甘露醇30g，水加到300ml。
4.权利要求2的注射剂，其特征在于，每30剂量单位的注射剂由以下配比的原辅料制成，党参100g，黄芪100g，甘露醇30g，水加到300ml。
5.权利要求2的注射剂，其特征在于，所述小水针注射剂，每30剂量单位的注射剂由以下配比的原辅料制成，党参100g黄芪100g磷酸二氢钠 1.7％磷酸氢二钠 0.71％乙二胺四乙酸二钠0.02％亚硫酸氢钠 0.2％加水至300ml。
6.权利要求2的注射剂的制备方法，其特征在于，对于冻干粉针剂，步骤如下取处方量的党参、黄芪用水加热提取，提取液浓缩，加入乙醇，搅拌，静置，离心分离，上清液回收乙醇并浓缩搅拌下加入乙醇，搅拌后静置，离心，上清液回收，加入活性炭，煮沸，放冷，离心，抽滤NaOH调PH值，加入甘露醇，加水至300ml，滤膜过滤，分装，得到注射液，经冷冻干燥得到冻干粉针剂。
7.权利要求6的制备方法，其特征在于，党参、黄芪用无离子水冲洗干净，加入无离子水加热提取3次，水量分别为8倍、8倍、6倍，煎煮时间分别为1小时、1小时、0.5小时。合并三次提取液，浓缩至每1ml中含总药材量1.0g，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量60％，充分搅拌后室温静置24小时以上，离心，上清液回收乙醇并浓缩至每1ml含生药2.0g，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为80％，充分搅拌后3度静置24小时以上，离心，上清液减压回收至100ml，加入活性炭0.1g，煮沸15分钟，自然放冷，冰箱3度放置过夜，离心，G4漏斗抽滤，用40％NaOH调PH值，加入处方量的甘露醇，加水至300ml，滤膜过滤，取10ml分装于20ml西林瓶中，得到注射液，经冷冻干燥得到冻干粉针剂。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于，所述滤膜过滤采用0.22um微孔滤膜。
9.权利要求7的制备方法，其特征在于，所述用NaOH调PH值，是调PH值到6.5。
10.权利要求2的注射剂的制备方法，其特征在于，对于小水针注射剂，步骤如下取处方量的党参、黄芪用无离子水冲洗干净，加入无离子水加热提取3次，水量分别为6-10倍、6-10倍、4-8倍，煎煮时间分别为0.5-2小时、0.5-2小时、0.5-1小时。合并三次提取液，在40-80℃减压浓缩至每1ml中含总药材量约1.0g，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为60％，充分搅拌后室温静置24小时以上，离心(5000rpm，20分钟)，上清液回收乙醇并浓缩至每1ml含生药2.0g，搅拌下加入乙醇，使含乙醇量为80％，充分搅拌后0-8℃静置24小时以上，离心(5000rpm，20分钟)，上清液减压回收至100ml左右，加入活性炭0.1％(g/V)，煮沸10~25分钟，自然放冷，冰箱放置过夜，离心(5000rpm，20分钟)，G4漏斗抽滤，用40％NaOH调PH值为6.0，加入处方量的辅料，加水至300ml，0.22um滤膜过滤，取10ml(1g提取物)分装于20ml西林瓶中，冲氮气保护，经沸水浴加热灭菌，得到小水针注射剂。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂参芪扶正注射剂，特别是涉及一种参芪扶正注射用的制剂，尤其是冻干注射用制剂和小水针注射剂，每30剂量单位的注射剂由以下配比的中药原料制成，党参50－150g，黄芪50－150g。
文档编号A61P37/00GK1634447SQ200410088899
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月9日 优先权日2004年11月9日
发明者王振国, 朱士俊, 朱敏华, 牟彩萍 申请人:王振国