专利名称：亲脂性化合物配制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有亲脂性化合物的药物配制剂。
背景技术：
可采用多种方法对患者施用药剂。这些方法包括非肠胃给药、口服给药、眼部给药、鼻部给药、局部给药、经粘膜给药。这些不同类型的给药方式还有种种变形。例如非肠胃给药包括静脉注射、皮下注射、腹膜内注射、肌肉注射和骨髓腔内注射。选择给药方式应考虑药物化合物的性质及所治疗疾病的性质。
亲脂性化合物是非极性的，在水中的溶解度低。使亲脂化合物增溶的不同技术包括见述于Praveen等人的美国专利第5,314,685号和Fernardes等人的美国专利第4,992,271号中的技术。
发明概述本发明涉及含有亲脂性化合物的药物配制剂。亲脂性化合物在含有醇(例如乙醇)和表面活性剂的溶液中以使之增溶。增溶了的化合物可进一步溶于可药用水溶液中，如WFI(注射用水)、D5W(5％的葡萄糖水)、D5W0.45％的盐水，得到适于对患者施用的药物配制剂。该配制剂优选使用于非肠胃给药。
因此，本发明第一个方面在于含有以下物质的配制剂(a)由可药用表面活性剂和醇以10∶1～1∶10(V/V)的比例构成的溶液；和(b)优选为至少1mg/ml的亲脂性化合物。该化合物在配制剂中是可溶的。
在涉及该比例的优选实施方案中，优选的比例为10∶1～1∶2(V/V)，更优选的比例为2∶1～1∶2(V/V)。
在涉及亲脂性化合物用量的优选实施方案中，优选的量为5mg/ml，更优选的量为10mg/ml。
“亲脂性化合物”意指一种非极性化合物，它在水中的溶解度大于其在非极性有机溶剂中的溶解度。所述化合物例如长链醇。本发明所述的配制剂可使易溶于醇的亲脂性化合物增溶。优选的亲脂性化合物不溶于水溶液。更优选的化合物则具有象5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺(也称为来氟米特)在醇和水溶液中的溶解特性。
在给患者施药之前，加入表面活性剂，以使之可稀释为可药用溶液。优选的表面活性剂是非离子型表面活性剂。可药用表面活性剂的例子包括POLYSORBATE 80。以及其它聚氧亚乙基脱水山梨醇脂肪酸酯、单油酸甘油酯、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。
含亲脂性化合物的溶液的pH值被优选地调至亲脂性化合物稳定的pH值上。在一个优选的实施方案中，pH值调为2～7。pH值可用可药用赋形剂来调节，所述赋形剂例如抗环血酸、柠檬酸、乳酸、醋酸、酒石酸、硫酸钠、盐酸、氢氧化钠、甘油、磷酸钠以及醋酸钠。
由于含有醇，在给患者进行施药之前，配制剂必须溶于足量的可药用水溶液中，以避免由于醇含量造成的有毒效应。可药用水溶液的添加量应足以避免溶血作用。醇表面活性剂溶液优选地至少以1∶5的比例用水溶液稀释，更优选的比例为1∶10(V/V)，最优选的比例为1∶15(V/V)，以得到可药用配制剂。先有技术中己知的可药用水溶液举例如WFI和含等渗盐水的溶液。
对于不同的配制剂组分或者配制剂本身，术语“可药用”或“药用”的含义是该成分或配制剂不妨碍治疗制剂表现出治疗效果或者并不导致不可按受的消极副作用。《美国药典·国家处方集》(美国药典公约公司，洛克维尔，MD1990)〔《The United States Pharmacopeia，TheNational Formulary》(United States Pharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，MD1990)〕中提供了可药用药剂的例子。(列入本申请作为参考文献)。不可接受的副作用根据不同的疾病而变化。通常来说，病情愈严重，可耐受的毒效应愈大。先有技术中己知不同疾病的不可接受的副作用。
本发明第二方面在于使用上述的配制剂来治疗患者。本配制剂可用于治疗不同的疾病，尤其是细胞过度增生症。治疗制剂优选为非肠胃给药。
“细胞过度增生症”是指在一多细胞有机体中的一个或多个细胞团发生过度细胞增长，并导致对多细胞有机体的损害的病症(例如不适或降低寿命)。过度细胞增生可参考大众人群和/或参考一特定患者(例如在患者生活中的早先的时期)来确定。细胞过度增生症可发生在不同类型的动物以及人类身上，并根据所影响的细胞产生不同的物理症状。细胞过度增生症包括癌症、血管增生症、纤维组织生成紊乱以及自体免疫紊乱。
本发明的其它特征和优点将体现于下文描述的优选实施方案以及权利要求中。发明详述本发明涉及含有醇和表面活性剂，可增加亲脂性药剂溶解度的配制剂。本配制剂可使对需要用亲脂性化合物进行治疗的患者施药更方便。
下面以来氟米特为例来说明配制亲脂性化合物用于施药的能力。基于下面提供的指导以及所知的其它亲脂性化合物的治疗应用，本发明可用于与这些其它的化合物一起来制备配制剂，使治疗更为容易。优选为人类患者。I.亲脂性化合物本发明可用于配制不同的亲脂性化合物来进行施药。例如结构上与来氟米特以及N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺相关的化合物，如在下文节I.B.中所述的那些可溶于醇，但微溶或不溶于水的化合物均可用本发明配制以用于治疗施药。
其它的亲脂性化合物可根据它们的物理特征及治疗用途未确定。例如《内科常备参考书》(第48版，1994)〔《Physician Desk Reference》(Edition48，1994)〕中列出的，不溶于水溶液或者溶于POLYSORBATE80的化合物均是可选择的良好的化合物。这样的化合物的例子有紫杉酚、足叶乙甙、双氯乙亚硝脲、甲基乙硫氧孕前酮、鬼臼噻吩甙、92-氟-16-甲基脱氢皮质醇。另外一些可选的化合物如在唐卓的《抑制细胞过度增长的化合物及方法》(Cho Tang，Compounds andMethods for Inhibitmg Hyper-Proliferative Cell Growth)(美国专利申请第08/426,789号，申请日为1995年4月21日)中所述的化合物，引入此处，作为参考。这样的化合物溶于醇的能力以及某一特定药物配制剂的制备可按这里所说明的方法来进行。兹以制备来氟米特配制剂为例说明之。A.来氟米特配制剂来氟米特在非肠胃施药中用以溶解化合物的标准配制剂里的溶解度低。例如来氟米特在VPD(126mg乙醇，40mg POLYSORBATE 80，3mg柠檬酸，15mg苯甲醇，以及325mg PEG MW300；也称为PBTE)中的溶解度约为60mg/ml。非肠胃施药用VPD配制剂必须用可药用水溶液以至少1∶2的比例稀释以避免有毒效应。这样的稀释可能导致亲脂性化合物沉淀。对于来氟米特，当用可药用水溶液，如WFI稀释，在VPD中浓度大于5mg/ml时会发生沉淀。
增加来氟米特的溶解度可以对患者通过非肠胃给药施用更大剂量的来氟米特。本发明所说明的配制剂能用醇和表面活性剂来增加来氟米特的溶解度。来氟米特在醇中的溶解度约为100mg/ml；而加入表面活性剂可以使药剂在注射前稀释为可药用水溶液。
来氟米特在溶液中的稳定性依赖于pH值。碱性的pH值会导致其分解为N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺。配制剂的pH值可用可药用赋形剂来调节。例如POLYSORBATE 80醇配制剂的表观pH值可用柠檬酸来调节。
来氟米特的优选pH值为4～6，用生理赋形剂调节。当用水溶液稀释时pH值会进一步降低。例如，用水溶液以1∶1或更高的比例稀释可使pH值降为2.5～4.0。
如上所述，因为高的醇含量，醇表面活性剂配制剂不能直接给患者使用，必须用足量的可药用水溶液稀释以避免有毒的醇效应。优选的醇溶液应至少被稀释为1∶5，更优选为至少为1∶10，最优选为至少1∶15，从而得到可药用配制剂。
增加5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺的溶解度有许多好处。例如更大量的5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺可在一次加入，从而达到更持久的效力，因而可减少连续进药的需要。更高的浓度可使更多药物溶于更少的总体积中，可能需要更大量的药物以达到某一确定的治疗效果。溶解度的增加可以降低对具有有害副作用配制剂的需求。B来氟米特及相关化合物来氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺以及结构上与之相关的化合物均被认为对抑制过度细胞增生是有用的。来氟米特作为一种药物前体，在体内形成实际上起作用的N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺。
根据Kommerer F-J等人的美国专利第4,284,786号(1981)和Kommerer F-J等人的美国专利第4,351,841号(1982)的摘要(二者皆引入此处作为参考文献)，来氟米特…有抗风湿、消炎、退热和止痛功效，并可用于多重硬化症的治疗。
Heubach的美国专利第4,087,535号(1978)(引入此处，作为参考)表明来氟米特具有抗炎症及镇痛之功效。
Robertson S.M.和Lang L.S.的欧洲专利申请0,413,329 A2(1992年公开)涉及5-甲基异噁唑-4-羧酸，包括来氟米特(引入此处，作为参考)。该专利申请声称本发明涉及通过使用5-甲基异噁唑-4-羧酸-N-酰苯胺和羟基亚乙基-氰基乙酸-N-酰苯胺衍生物，以免疫病原学来治疗眼部疾病的方法。此外，该化合物在用免疫病原学治疗由于全身性疾病引起的眼部疾病是有效的。该化合物显示出免疫抑制性，抑制发炎，以及温和的抗过敏能力，对治疗象葡萄膜炎(包括风湿性小结)，视网膜炎，过敏(包括春季角膜结膜炎和过敏性的或巨型乳头状结膜炎)和干眼病(Sjogren′s综合征)这样的眼疾是有用的。此外，该化合物在可延长角膜或其它眼部组织移植物的成活性，以及作为特应性免疫损伤患者的外科辅助疗法是有用的。
Bartlett R.R.等人的题为《异噁唑-4-羧酸酰胺及羟亚烷基-氰基乙酰胺，含此类化合物的药物以及此类药物的应用》的专利申请PCT/EP90/01800(引为参考文献)的摘要中明确说明异噁唑-4-羧酸酰胺衍生物和羟基亚烷基-氰基乙酰胺衍生物适于治疗癌症。这些化合物可用现有技术方法制备。此外，它们中的一些是新型的，适于治疗风湿性疾病。
Bartlett等人的美国专利第5,268,382号(1993)(引为参考文献)中提到来氟米特和N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺在克服移植对寄主疾病中的应用，特别是对全身性红斑狼疮的应用。
Bartlett R.R.等人在《药剂与作用》3210-21(1991)(引入此处，作为参考文献)的文章中指出来氟米特对阻止和治疗许多自体免疫动物疾病是十分有效的。
其它一些涉及到来氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺以及结构上与之相关的化合物的出版物包括以下一些Bartlett等，《来氟米特新型免疫调控药》见《非类固醇类抗炎症药物》，第二版，第349-366页，Lewis和Furst编，Dekker，N.Y，N.Y.；《Pharmaprojects》，PJB出版公司出版，Richmond，Surrey，U.K.；《Hoechst present future plans》，见《R&D焦点药物新闻》，1994年10月3日；《Hoechst许可及最新R&D》，见《R&D焦点药物新闻》，1992年2月10日；《来氟米特》，见《R&D焦点药物新闻》，1994年5月23日；Xiao等，《移植》58828-834，1994；Xiao等，《移植》261263-1265，1994；McChesn等，移植》571717-1722，1994；Bartlett等，《Springer Semin免疫病理学》14381-394，1993；Nichterlein等，《Immunol.Infect.Dis》418-22，1994；Williams等，《移植》571223-1231，1994；Weithmann等题为《来氟米特用于抑制白介素1α的应用》，EP6077742 A2，940727，Weithmann等题为《来氟米特在抑制白介素1β中的应用》，EP607775 A2，940727；Weithmann等题为《来氟米特在抑制肿瘤坏死因子α中的应用》，EP607776 A2，940727；Weithmann等题为《来氟米特在抑制白介素8中的应用》，EP60777 A2，940727；Ju等，《药学学报》，9290-94，1994；Weithmann等，《药剂与作用》41164-170，1994；Ju等《中国药理学报》15223-226，1994；Chong等，《移植》551361-1366，1993；Zielinski等《药剂与作用》，38(特定会议出版物)C80-C82，1993；Chong等，《移植进展》25747-749，1993；Williams等，《移植进展》25745-746，1993；Schorlemmer等，《移植进展》25763-767，1993；Giant等，《免疫病理学》23105-116，1992；Ulrichs等《移植进展》24718-719，1992；Ogawa等，《药剂与作用》31321-328，1990；以及Thoenes等，《国际免疫药学杂志》11921-929，1989；Bartlett等题为《2-氰基-3-羟基-烯酰胺，其制备方法，其作为药物的应用，含有它的药物组合物以及得到的中间产物》的0551230 A1。(这些文献均引入此处，作为参考)。
来氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺以及相关的化合物还可用于治疗各种细胞过度增生症，正如Hirth等人在题为《血小板源涉及生长因子的疾病例如癌症的治疗》，美国专利序列号08/370,357中所述(SUGEN公司，本发明的受让人亦为美国专利序列号08/370,574的共同受让人，在此引入本发明，作为参考)。II.细胞过度增生症细胞过度增生症包括癌症，血管增生症，纤维组织生成紊乱以及自体免疫紊乱。这些病症并不必然是相互独立的。例如，纤维组织生成紊乱可能与血管增生症有关，或同时发生。例如，动脉粥状硬化(在这里作为一种典型的血管增生症)会引起不正常的纤维组织生成。
血管增生症是指血管性的和血管系的疾病，通常导致血管不正常增生。这样的疾病的例子包括再狭窄视网膜病，动脉粥状硬化。动脉粥状硬化的严重损害是由对动脉壁的内皮及平滑肌损害的过度炎症性增生反应引起的(Ross.R，Nature 362801～809，(1993))。部分的反应可为PDGF-BB分泌以及内皮和平滑肌细胞内的PDGF-R的活化作用介导。两种细胞的迁移以及细胞增生在动脉粥状硬化的形成中均起作用。
纤维组织生成紊乱是由于细胞外基质的不正常生成导致的。纤维组织生成紊乱的例子包括肝硬化和肾小球细胞增生症。肝硬化是典型的细胞外基质成分增长，导致肝瘢痕的形成。肝硬化会导致象肝的硬变一类的疾病。导致肝瘢痕的细胞外基质增生亦可由病毒感染，如肝炎所致。脂细胞在肝硬化中起一重要作用。不合适的PDGF-R活化作用会刺激脂细胞增生。
肾小球疾病是由肾小球细胞的不正常增生引起的。肾小球细胞的过度增生症包括各种人类肾疾病，如血管性肾炎，糖尿性肾病，恶性肾硬化，血栓性小血管综合症，移植物排斥和非炎性肾血管球病变。
癌症可是由于不同种类细胞的不正常生成而造成的。“癌细胞”是指各种类型的恶性瘤肿，大部分会侵入周围的组织，并可以转移到别的位置(如《Stedman′s医学词典》，第25版，Hensyl编1990年，中所定义的)。能用象来氟米特的配制剂治疗的癌症的例子包括轴内脑癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、Kaposi′s肉瘤和皮癌。
这些不同类型的癌可以进一步细分。例如，轴内脑癌包括多形性神经蚀质细胞瘤、退行性星细胞瘤、星细胞瘤、室管膜瘤、间胶质瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤、肉瘤、血管母细胞瘤、实质性松果腺。
血管的形成和扩展，即血管及血管系的形成，在各种生理过程，如胚胎发育、伤口愈合、有机体再生中起重要作用。它们在癌的生长中起作用，它们使癌的脉管生成变得容易。因此，可通过不同的机理来抑制癌的生长，例如可直接阻止癌细胞的生长和/或阻止支持癌生长的细胞的生长。A.卵巢癌上皮卵巢癌约占所有卵巢肿瘤的90％，仍然是高致命的恶性病。晚期卵巢癌的治疗通常包括细胞再生手术，之后再结合用烷基化药剂的化学治疗，如顺氯氨铂和环磷酰胺，然而晚期卵巢癌患者的长期成活率相当低，一般在10～20％，主要是由于通过腹膜腔并在某些情况下通过淋巴结的转移性肿瘤的高突发性。此外，顺氯氨铂的化学疗法有潜在的肾毒性和进行性神经变性病。
卵巢癌的治疗可通过把来氟米特施药于支持基质细胞(例如，肿瘤或转移性损伤生长的框架，包括但不限于结缔组织和血管内皮细胞)，和/或结合血管内皮细胞来进行治疗。考虑到卵巢癌通过腹膜腔的局部扩散，优选的治疗方法是通过静脉内或腹膜内注射，尤其对于晚期患者。
B神经蚀质瘤本文所述化合物也可用于神经蚀质瘤科的原发性轴内脑肿瘤的治疗，例如星细胞瘤和成蚀质细胞瘤。多形性成蚀质细胞瘤是成年人中最常见和最恶性的星细胞肿瘤，在原发性脑肿瘤中超过半数(例如，见Cecil医学教材，Wyngaarden，Smith，Bennett(编辑)WB Saunders，1992，P2220)。
静脉及血管内给药被认为是优选的给药方式。此外，微导管技术在将本发明的组合物直接输送到神经蚀质瘤部位是特别有效的，它可以实现立即与癌及邻近的内皮细胞局部接触，因此可能减小由于远端血管内输送所带来的潜在毒性。
III.剂量合适的剂量取决于多种因素，如所要治疗的疾病的类型，所用的特定的化合物，患者的体型大小及生理条件。这里所说的某一化合物的治疗有效剂量可通过细胞培养和动物模型来初步估计。例如，在动物模型中可配制一剂量以达到循环浓度范围，这一范围最初是考虑到在细胞培养检测中所确定的IC50数据。动物模型数据可用于更准确地确定对人的有效剂量。
“治疗有效剂量”，对于治疗癌症是指某一足以带来以下一个或多个结果的剂量减小肿瘤的大小；阻止癌转移；阻止癌的生长，优选是停止它的生长；减轻由于癌症带来的不适，延长癌症患者的生命。
“治疗有效剂量”对于除了癌症之外的其它细胞过度增生症的治疗是指某一足以带来以下一个或多个结果的剂量阻止导致疾病的细胞的生长，优选是停止其生长；减轻疾病带来的不适，延长疾病患者的生命。
也可通过确定药物在血浆中的半衰期和生物分布状况以及在血浆，肿瘤和主要器官中的新陈代谢，以有利地选择最适合用于抑制疾病的药物。这样的测定，如HPLC分析可对用药物治疗的动物的血浆进行，辐射标记的化合物位置可通过象X光，CAT扫描，和MRI一类的检测手段来确定。在筛选试验中表现出强抑制强性，而药代动力学性能差的化合物，可以通过改变其化学结构和再试验而优化。此时可以用药代动力学性能良好的化合物作为模型。
毒性研究也可通过测量血细胞组成来进行。例如，毒性研究可按以下步骤进行1)将化合物施用给小鼠(同时使用一只未处理的对比小鼠)；2)在每一处理组中，定期从小鼠的尾静脉中获取血样；3)分析样品的红、白细胞量，血细胞组成，以及淋巴细胞对多形核细胞的百分比。比较药剂量范围的结果与对照组的结果以确定是否有毒性。
在每一毒性研究的最后，可牺牲动物来进一步研究(优选应按照美国兽医协会安乐死小组的指南报告，《美国兽医协会杂志》，202229-249，1993进行)。从每一处理组中选取有代表性的动物经过全面的验尸，可得到转移，反常疾病或毒性的直接证据。组织中全部的异常处被标记，并对所有组织进行组织学检测。会导致体重或血液成分减少的化合物不是优选的，对于对主要器官有不利副作用的化合物同样不优选。一般来说，不利副作用越大，该化合物越不是优选的。
对于治疗癌症，预期的来氟米特的每日剂量为1～500mg/天，优选为1～250mg/天，最优选为1～50mg/天。如果活性部分的血浆浓度足以维持治疗效果，则可降低给药频率。
血浆浓度反映药的效力。通常来说，化合物的效力越大，则达到治疗有效所需的血浆浓度就越低。
IV实施例下述实施例说明了本发明的不同方面及实施方案。实施例并非旨在限制本发明。
来氟米特增溶于不同比例的POLYSORBATE 80和醇中。然后测试了来氟米特溶液用水溶液稀释的能力。结果见表I。
表I
PBTE 6CWFI是指3％苯甲醇；80％POLYSORBATE 80；65％PEGMW300；24％醇；和6mg/ml柠檬酸。*33％T66％E(33％POLYSORBATE 80和66％的醇，v/v)；50％T50％E(50％ POLYSORBATE 80和50％醇，v/v)；66％T33％E(66％POLYSORBATE 80和33％醇，v/v)。**使用0.45％NaCl溶液，WFI，5％葡萄糖水，及含0.45％NaCl和5％的葡萄糖水溶液进行稀释也得到相同的结果。
表I表明POLYSORBATE 80醇(33％66％，v/v)或(66％33％，v/v)(分别表示为33％T66％E和66％T33％E)的增溶效果好。这些配制剂可以增加来氟米特的溶解度及用水溶液稀释性(在33％T66％E为25mg/ml，或在66％T33％E中为50mg/ml)。
正如上面提到的，来氟米特在溶液中的稳定性取决于pH值。为了稳定来氟米特，不同量的柠檬酸(1～20mg/ml)添加到33％T66％E和66％T33％E溶液中。柠檬酸降低溶液的表观pH值。然而，来氟米特不能再以同样的浓度溶于33％T66％E溶液中。因此，优选的表面活性剂与醇的比例约为1∶2(例如各组分可±50％)。
33％T66％E和4mg/ml柠檬酸溶液的pH值为5.3；33％T66％E和6mg/ml柠檬酸溶液的pH值为5.2。用0.45 NaCl溶液，WFI，0.9％NaCl或含有0.45％NaCl和5％葡萄糖水溶液来进一步稀释这些载体，则pH值降至约3。
用水溶液稀释，在室温下(22～26℃)，浓度为25mg/ml的33％T66％E溶液中来氟米特沉淀出来的时间超过3天。在室温及4℃下，20mg/ml的33％T66％E溶液(含有4mg/ml或6mg/ml柠檬酸)中的来氟米特不发生沉淀。在2～8℃下经过7天，沉淀开始发生。
其它的实施方案涵盖于下述权利要求之内。故此虽然已示例和描述了几种实施方案，尚可作若干种变化，而不会背离本发明的精神及范围。
权利要求
1一种配制剂，它含有a)含有可药用表面活性剂和醇的溶液，该表面活性剂和醇的比例为10∶1～1∶10(V/V)；b)至少1mg/ml的亲脂性化合物。
2.权利要求1中的配制剂，其中溶液还含有可药用赋形剂，以得到2～7的pH值。
3.权利要求2中的配制剂，基中该溶液用可药用水溶液以至少1∶5的比例稀释，得到可药用配制剂。
4.权利要求3中的配制剂，基中该溶液用可药用水溶液以至少1∶10的比例稀释，得到可药用配制剂。
5.权利要求4中的配制剂，其中所述比例为10∶1～1∶2(V/V)。
6.权利要求5中的配制剂，其中可药用表面活性剂为POLYSORBATE 80。
7.权利要求4中的配制剂，其中的化合物为5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺。
8.权利要求4中的配制剂，其中该化合物是N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺。
9.权利要求4中的配制剂，其中该比例约为1∶2。
10.权利要求9中的配制剂，其中的化合物为5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺或N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺。
11.权利要求1中的配制剂，其中至少含有5mg/ml的化合物。
12.用亲脂性化合物给予患者治疗的方法，所述方法包括以下步骤a)用可药用水溶液稀释配制剂得到可药用配制剂，该配制剂含有可药用表面活性剂和醇的溶液以及至少1mg/ml的亲脂性化合物，该表面活性剂和醇的比例为10∶1～1∶10(V/V)；b)对患者施用该药物配制剂。
13.权利要求12中的方法，其中药物配制剂还含有生理赋形剂，以提供2～7的pH值。
14.权利要求13中的方法，其中该配制剂用可药用水溶液以至少1∶10的比例稀释，得到该可药用配制剂。
15.权利要求14中的方法，其中患者患有细胞过度增生症。
16.权利要求15中的方法，其中该比例为10∶1～1∶2。
17.权利要求16中的方法，其中该比例约为1∶2。
18.权利要求16中的方法，其中化合物为5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺。
19.权利要求16中的方法，其中化合物是N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺。
全文摘要
本发明涉及含有亲脂性化合物的药物配制剂。该亲脂性化合物溶解于含有醇(例如乙醇)和表面活性剂的溶液中。增溶了的化合物可进一步溶解在可药用水溶液中,如WFI(注射用水)、D5W(5%的葡萄糖水)、D5W 1/2N盐水、形成一种适于对患者施用的可药用配制剂。该配制剂优选使用于非肠胃治疗。
文档编号A61K31/421GK1182371SQ9619348
公开日1998年5月20日 申请日期1996年4月17日 优先权日1995年4月26日
发明者D·P·施瓦茨, L·K·肖维尔 申请人:苏根公司