专利名称：促进动物生长的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种促进动物生长的组合物。
目前人们已用各种药物和不同的物质如维生素、激素、微量元素等来促进动物的生长和活力。一般来说，激素的剂量应当根据动物的种类、性别和年龄而加以严格地调整。这样，激素的使用方法就十分困难。此外，激素价格昂贵，并且对使用来自激素治疗过的动物的产品的消费者具有副作用。
现已从脊椎动物(vortebrates)的垂体以及小鸡中分离出具有促进生长活性的多肽，并且阐明了它们的化学结构。尽管如此，另一方面这种多肽类型的促生长物质价格昂贵，并且当口服给药时，它们在胃肠中被蛋白酶所分解，从而作用减弱。所以，这种药的给药方式是肌肉内或静脉内注射给药，它们的使用方式受到了限制。
即使对鱼类来说，目前也从其垂体中分离出了具有促进生长活性的多肽，并且现已阐明了它们的化学结构及其合成基因。用微生物生产这些肽的方法是公知的。然而，由于这种方法具有高度专业化的特点，并且仅对可获得遗传物质的特殊鱼种有效，所以它们的应用受到了限制。
尽管维生素和微量元素早已广泛用于动物的饲料中，但是它们的目的只是提供适量的这些元素来避免由于它们的缺乏而引起的疾病，这些疾病包括生长迟缓。而且将给药量增加超过其所需用量是无效的，并不能使其生长超过典型的平均值。
而且，现已推荐使用具有不同作用的药物来促进动物生长。但是，在大多数情况存在着安全性问题，并且对不同种类的动物它们的作用也是不同的，实际上，对较大范围的农用动物，宠物，鸟类，鱼类等它们的作用并不是令人满意的。
通过对上述问题的解决完成了本发明，本发明的目的是提供一种促进动物生长的组合物，该组合物对较大范围的动物包括农用动物，宠物，鸟类，鱼类，虾类和蟹类以及其它水生培养物容易使用，并且安全有效。
为解决上述问题，本发明人已经进行了广泛的研究，并且发现用这样一种组合物能够达到此目的并完成了本发明，这种组合物含有一种或多种选自于邻硝基苯酚，对硝基苯酚，5-硝基愈创木酚及其盐类的物质。
所以，本发明涉及一种促进动物生长的组合物，它含有一种或多种选自于邻硝基苯酚，对硝基苯酚，5-硝基愈创木酚及其盐的物质作为活性成分。
用于本发明的邻硝基苯酚，对硝基苯酚和5-硝基愈创木酚具有下列化学式所示的结构，并且在本发明中可以游离的或盐的形式使用它们。
邻硝基苯酚 对硝基苯酚 5-硝基愈创木酚顺便提一句，对于ATONIK(由Asahi Chemical MFG.Co.，LTD生产的)，这种促进发芽、根的形成和植物生长的公知植物生长调节剂(日本专利号470，256)来说，邻硝基苯酚钠、对硝基苯酚钠和5-硝基愈创木酚钠是其活性成分。而且，已把5-硝基愈创木酚钠用作了一种头发生长促进剂(日本专利号526，345)，并且，在过去，它是以注射液的形式用作止痕药，抗炎药，镇咳药，促进食欲的药物和预防肠感染的药物，商品名为Chloromatin(由Nikko Pharma-ceutical Co.，LTD.)。
然而，却没有把这些化合物用于促进动物生长的例子，也没有见到有关它们具有促进生长活性的任何报道。
作为本发明促进动物生长组合物活性成分的邻硝基苯酚，对硝基苯酚，5-硝基愈创木酚及其盐是在市场上可买到的化学试剂，并且是容易获得的，但也可以用以下方法将其合成。
例如合成邻硝基苯酚的方法，用硝酸将苯酚硝基化，然后把所得到的硝基化的化合物经过水蒸汽蒸馏，同时在上述水蒸气蒸馏以后从剩余物中分离出沉淀，再进行重结晶(一种普通的纯化方法)可以制得对硝基苯酚。
例如，如下可制得5-硝基愈创木酚。这样，如下所示，把愈创木酚用作起始物，用无水乙酐乙酰化，用硝酸硝基化，用一种碱如氢氧化钠皂化，用盐酸或类似物中和，然后分离沉淀物。
用一般中和法可制备邻硝基苯酚，对硝基苯酚和5-硝基愈创木酚的盐类，但不是把该方法限定为由中和法来制备盐类。碱是常用的中和剂，并且用于中和的优选碱是一般的碱和碱土金属的氢氧化物，氨水，烷基胺和有机胺如乙醇胺等。
下文将给出本发明有效成分的安全性。例如，下面是口服邻硝基苯酚钠，对硝基苯酚钠和5-硝基愈创木酚钠的急性毒性。
邻硝基苯酚钠对雄性小鼠的LD50为2050mg/kg，对雌性小鼠的LD501460mg/kg；对硝基苯酚的对雄性小鼠的LD50为1250mg/kg，对雌性小鼠的LD50为482mg/kg。
5-硝基愈创木酚钠对雄性小鼠的LD50为3100mg/kg，对雌性小鼠的LD50为1270mg/kg。
口服的急性毒性较低。此外，用慢性毒性试验，致畸形试验和致癌实验已证实这些化合物在毒性方面是没有问题的。而且，如上所述，全世界已把这些化合物用作植物调节剂和头发生长促进剂。在过去，曾把它们用作注射剂，但对于食用了使用过它们的植物的动物，对于用它们注射的患者和对使用含有它们的头发生长促进剂的患者没有不利影响的例子。所以，实际上已证实了它们的安全性。如上所述，作为本发明促进生长组合物的活性成分的邻硝基苯酚，对硝基苯酚，5-硝基愈创木酚及其盐具有较高的安全性。
按照本发明促进动物生长的组合物含有一种或多种选自于邻硝基苯酚，对硝基苯酚，5-硝基愈创木酚及其盐作为活性成分已经足够。例如，可以使用邻硝基苯酚，对硝基苯酚，5-硝基愈创木酚及其盐中之一或其中两种或多种物质的混合物。而且，还可以使用含有液态或固态载体与选自于这些活性成分中的一种或多种物质的混合物。另外，也可以使用含有一种或多种这些活性成分的饲料。
按照本发明促进动物生长的组合物可以是液体，糊剂，粉剂，颗粒剂，片剂，小丸，大药丸等形式。
可用的载体例子是水，乙醇，植物油等一类的液体；如粘土，高岭土，滑石粉，硅藻土等一类的矿物产品；如碳酸钙，磷酸钙，硫酸镁等的无机盐；乳糖，葡萄糖，低聚糖等的糖类；马铃薯，玉米，小麦，大麦等的淀粉；以及用于饲料的小麦，大麦，玉米，海藻，鱼粉，肉粉，发酵粉等的粗粉。
就饲料而言，商业上可得到的任何农用动物，宠物，饲养鱼等的饲料都将可以作载体。而且，以适当比例与谷物如大麦，小麦，milo，玉米等；根茎类疏菜如马铃薯、甘薯等；叶类疏菜如小萝卜(raddish)叶，白色荷兰苜蓿等；水稻、小麦等植物的禾杆；谷壳和糠类如麦糠，稻糠等；加工农产品的副产品如大豆饼，糖浆，酱油饼，淀粉浆，玉米片等；加工家畜产品的副产品如肉粉，血液等；和其它如海藻，酵母，粉状脱脂乳，骨粉等制成的任何饲料也可以作为载体。
按照本发明的促进动物生长组合物可以向其中加入维生素，氨基酸，无机盐，微量元素等。
本发明组合物中所含活性成分的浓度是0.00001％(按重量计)或更多，优选0.0001到50％(按重量计)。
按活性组分计，给动物的本发明组合物的剂量是0.01-100mg/kg/天或，优选0.1-10mg/kg/天。
用不同方法可以给动物使用本发明组合物。例如，可将组合物本身以口服或皮下，肌肉内或静脉内注射的方式给药；用饮用水溶解或悬浮该组合物；把该组合物与饲料混合等。对鱼类，除上述方法外，还可以把该组合物溶解或悬浮于栖息地的水中或饲养的水中。
本发明组合物对较宽范围的动物具有促进生长的作用，这些动物包括农用动物和家禽如猪，牛，马，羊，山羊，狗，猫，鸡，火鸡，鸭，鹅等；鱼类如鲤鱼，欧洲鲫鱼，罗非鱼，鲇鱼，香鱼，鲷科的海鱼，平鱼，黄尾鱼，等；和带甲壳的鱼如虾，蟹等。
用下列实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明并不局限于这些实施例。实施例1用商业上可买到的饲料喂养两个月龄的约克郡小猪。只用商业上可买到的饲料喂养对照组，同时用含有0.75mg/kg邻硝基苯酚钠，1.13mg/kg对硝基苯酚钠和0.38mg/kg5-硝基愈创木酚钠的饲料喂第1组，用含1.50mg/kg邻硝基苯酚钠，2.25mg/kg对硝基苯酚钠和0.75mg/kg5-硝基愈创木酚钠的饲料喂第2组。
每组包括两只雄性和两只雌性小猪(共四只)，并在喂十周后称量它们的体重。表1列出结果。
表1组每只小猪的体重增长对照组13，500g(100)第1组 16，874g(125)第2组 21，750g(161)从表1结果中很清楚地看到，喂养含有邻硝基苯酚钠，对硝基苯酚钠和5-硝基愈创木酚钠饲料的组的猪体重增长高于对照组。实施例2每天以体重的5％的量把商业上可买到的鸡饲料喂给童子鸡。把含有0.6ppm邻硝基苯酚钠，0.9ppm对硝基苯酚钠和0.3ppm的5-硝基愈创木酚钠的饮用水给治疗组，同时仅把水给对照相。服用方式是每周一次(24小时)把含有这些化合物的水给动物，让它任意饮用，同时，在其它日子，给与对照组一样的水。8只童子鸡一组形成一次重复试验；在每次治疗中有16次重复的试验。七周后，确定存活动物的体重和数目，并计算体重的增长和饲料的转化。表2列出试验结果。
表2组每只童子鸡的体重增长 存活数 饲料转化率对照组1807(100)123/1281.979治疗组2041(113)125/1281.851从表2的结果中清楚看到，在给含有邻硝基苯酚钠，对硝基苯酚钠和5-硝基愈创木酚钠的饮用水的治疗组中，体重的增长，存活率和饲料转化率比对照组更好。实施例3使用平均体重2克的罗非鱼鱼苗。每天两次(早晨和晚上)以体重的5到8％的量喂商品鱼苗饲料。对照组只给商品饲料，而治疗组喂按图3中所示用量加有试验化合物的商品饲料。4和8周后称量体重。表3列出试验结果。
表3
从表3的试验结果中清楚地看到，给含有一种或多种选自于邻硝基苯酚钠，对硝基苯酚钠和5-硝基愈创木酚钠中的物质的饲料的任何一组中具有比对照组较高的体重增长。实施例4使用1.8-2.1厘米长和平均体重0.18克的鲤鱼，就饲料而言，使用商业上可买到的鱼饲料，并且以体重3-5％的量每天喂养鱼。使用100升的养鱼水箱。每组有40只鲤鱼。每天把箱中水更换一次并进行喂食。对照组只给自来水，而治疗组每周有一天喂含有0.03ppm邻硝基苯酚钠，0.045ppm对硝基苯酚钠和0.015ppm5-硝基愈创木酚钠的自来水，其它时间给与对照组相同的不含添加剂的自来水。64天后称量体重。表4中列出了试验结果。
表4组 每只鲤鱼的体重增长 存活数对照组33.6g(100) 33/40治疗组41.2g(123) 38/40从表4的试验结果中清楚地看到，当把邻硝基苯酚钠，对硝基苯钠和5-硝基愈创木酚钠加入水中时可观察到较高的鲤鱼体重增长。实施例5使用(体重130-140克)的鲇鱼鱼苗。每天以体重5到8％的量喂表5中所示的饲料。只把这种饲料给对照组，而把加有6ppm邻硝基苯酚钠，9ppm对硝基苯酚钠和3ppm的5-硝基愈创木酚钠的饲料给治疗组。每组重复试验有20只鱼；每次治疗有3组重复试验。使用一只110升的水箱，并在用加热和紫外光灭菌的自来水中培养8周。称量体重。表6列出了试验结果。
表5鲇鱼的饲料组合物物质名称物质含量鱼粉 10.0％大豆 48.5％玉米 30.0％纤维素 1.0％豆油 1.5％混合维生素 3.0％混合矿物质 4.0％粘合剂 2.0％表6组每鱼苗的体重增长存活数饲料转化率对照组159.9(100)58/601.838治疗组192.5(120)60/601.618从表6的试验结果中清楚地看到，给含有邻硝基本酚钠，对硝基苯酚钠和5-硝基愈创木酚钠的治疗组在体重增长、存活率和饲料转化率方面比对照组更好。实施例6使用平均体重5.2克的上海蟹。饲料是15％鱼肉，15％的蚝肉，10％的蚕蛹和60％的水生植物的混合物，并把它每天以体重20-30％的量给蟹。在对照组中仅给所述的饲料，而在治疗组中，给含有6ppm邻硝基苯酚钠，9ppm对硝基苯酚钠和3ppm的5-硝基愈创木酚钠的饲料。每组试验是在15平方米的面积内进行的，一组有150只蟹。117天后称量体重。表7中列出了试验结果。
表7组每只蟹的体重增长对照组40.0g(100)治疗组46.2g(116)从表7的试验结果中清楚地看到，给含有邻硝基苯酚钠、对硝基苯酚钠和5-硝基愈创木酚钠的饲料的治疗组中的体重增长明显高于对照组。实施例7每组在660平方米的面积内进行试验，每组中有20,000只平均长为3.4厘米的Taisho虾。用商业上买到的虾饲料每天按体重的20％的量喂虾。在对照组中，只给商业上买到的饲料，而在治疗组中，给含有6ppm的邻硝基苯酚钠、9ppm的对硝基苯酚钠和3ppm的5-硝基愈创木酚钠的饲料。饲养75天后称量虾的总重。表8中列出了试验结果。
表8组总量对照组86.75g(100)治疗组109.35kg(126)从表8中的试验结果中清楚地看到，在喂含有邻硝基苯酚钠、对硝基苯酚钠和5-硝基愈创木酚钠的饲料的治疗组中的体重增长明显高于对照组。
因此，本发明提供了一种对动物高度安全且促进生长功效优异的组合物。该组合物也实现了对广泛种类的动物具有促进生长作用，这些动物包括农用动物和宠物，家禽，鱼类，甲壳鱼类等。
本发明组合物可以各种方式给药，如口服，或肌肉内或静脉内注射，和溶解或悬浮于饲养水中。用这些使用方法中的任何一种都能够达到足够的促进生长作用。
上面已经提到，本发明组合物的活性成分能够用相当简单的步骤合成，而且，它的生产成本较低，此外，所用的原料物并不昂贵，因此活性成分的价格较低。所以，本发明组合物的较低成本和较高功效使其非常有价值。
权利要求
1.一种促进动物生长的组合物，其中使用选自于邻硝基苯酚、对硝基苯酚、5-硝基愈创木酚及其盐中的一种或多种物质作为活性成分。
全文摘要
本发明提供了一种促进动物生长的组合物，它具有优异的促进生长活性和安全性。选自于邻硝基苯酚，对硝基苯酚，5-硝基愈创木酚及其盐中的一种或多种物质是该促进动物生长组合物的活性成分。
文档编号A61K31/06GK1149453SQ9511877
公开日1997年5月14日 申请日期1995年11月6日 优先权日1995年11月6日
发明者崎义诠, 陈建君, 大原诏雄 申请人:旭化学工业株式会社