专利名称：能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备工艺，具体地说，是一种能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂及其制备工艺。
背景技术：
深部真菌病危害性大，常可导致死亡。特别是近年来广泛应用广谱抗生素，破坏细菌与真菌之间的正常菌群关系以及皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量使用，器官移植术和导管插管术的普遍应用，某些免疫缺陷疾病尤其是爱滋病的出现等，免疫抑制剂的大量使用，都会使机体对真菌的抵抗力降低，使深部真菌病的发病率和严重性日益增加，营养不良、体弱多病等也是真菌的易感人群，因此临床迫切需要高效、低毒、选择性好的抗深部真菌药物。
氟康唑为深部感染真菌病的广谱长效抗菌剂。其作用机理为干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类—麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜和改变其通透性，以致重要的细胞内物质外泄；抑制真菌的甘油三酯和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构的变性和细胞坏死。对白色念珠菌则可抑制其自芽胞转变为具侵袭性的菌丝的过程。
药理作用氟康唑为三唑类抗真菌药，能选择性地抑制真菌的的甾醇合成。口服及静注氟康唑，对各种动物真菌感染有效。已证明对条件致病菌的真菌感染有效，如念珠菌属感染，包括全身性念珠菌及动物因免疫受抑制而引起之感染；新型隐球菌感染，包括颅内感染；小孢子菌属感染，及毛癣菌属感染。亦证明氟康唑对动物之局部真菌病有效，包括皮炎芽生菌感染；粗球孢子菌感染，包括颅内的感染；和正常及免疫受抑制动物之荚膜组织胞浆菌感染。
遗传毒性氟康唑及其代谢产物在s.typhimurium的4个菌系的诱变试验中以及老鼠淋巴瘤L5178Y系统中显阴性。口服给药体内试验(老鼠骨髓细胞)及体外试验(人类淋巴细胞，氟康唑浓度为1000mg/ml)的细胞遗传学研究结果表明，染色体突变试验为阴性。
致癌作用氟康唑老鼠口服给药剂量为2.5、5或10mg/kg·d(为临床用量的2-7倍)时，未见致癌作用，雄性老鼠给药剂量为5、10mg/kg·d时，肝细胞腺瘤发生率增高。
生殖毒性雄性、雌性老鼠氟康唑口服给药剂量为5、10或20mg/kg·d或胃肠外给药剂量为5、25、75mg/kg·d时，生殖力不受影响，仅在口服给药剂达20mg/kg·d时，见分娩发动稍有延迟及雌激素水平下降；雌性牲畜静脉注射给药剂量为20、40mg/kg·d时，观察到分娩时间延长和肌张力松驰及分娩障碍，如死胎数目略有增加，新生儿存活率降低等，5mg/kg·d时，未观察到以上现象。
致畸作用氟康唑对处于器官形成期的怀孕家兔口服给药，剂量为5、10、20mg/kg·d时，见孕兔母体重量增加，未见明显毒性作用；剂量为75mg/kg·d时孕兔发生流产，但未见致命毒性作用；剂量为25mg/kg·d时，孕兔母体重量增加减少，但胎盘重量增加；剂量为25、50mg/kg·d或更高时，观察到胎儿畸变多余肋骨，骨盆膨胀，钙化延迟；剂量为80-320mg/kg·d时，死胎数明显增多，雌激素水平下降，畸胎率明显增高，畸胎表现为波形肋骨、腭裂、头盖骨钙化异常等。
药代动力学氟康唑口服和静注的药动学性质相似。口服氟康唑后吸收良好，血药浓度(及全身的生物利用度)可达静注后浓度的90％以上。口服吸收不受同时摄入的食物影响。空腹服用氟康唑后0.5～1.5小时，血药浓度达到峰值，血浆消除半衰期约为30小时。血药浓度与剂量成正比。每日给药一次连续给药至第4-5日，血药浓度已达稳态浓度的90％。
第1日给予负荷剂量即给予常规日剂量的2倍，第2日血药浓度即可接近稳态水平的90％。表观分布容积接近于体内水的总量。血浆蛋白结合率很低(11-12％)。
氟康唑能良好地透入全身体液。氟康唑在唾液和痰中的浓度接近血药浓度。在真菌性脑膜炎患者的脑脊髓液中，氟康唑的浓度约为血药浓度的80％。
氟康唑大部经肾排出，所给剂量的80％以原形随尿排泄。氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比。循环中未发现代谢物。
因氟康唑之血浆消除半衰期长，使其仅需给药一次，便可治疗阴道念珠菌病。而治疗其他真菌感染时，每日亦只需给药一次。
适应症1.隐球菌病，包括隐球菌脑膜炎及其他部位之感染(如肺、皮肤)。亦可治疗正常宿主，艾滋病人，器官移殖或其他原因而引起免疫抑制的患者。
2.全身性念珠菌病，包括念珠菌血症，播散性念珠菌病，及其他非浅表性念珠菌感染。这些感染包括腹膜，心内膜，肺部及尿路的感染。患有恶性肿瘤而需接受细胞毒或免疫抑制治疗之病人，或有发生念珠菌感染倾向之病人，亦可用氟康唑来治疗。
3.粘膜念珠菌病，包括口咽、食管，非侵入性肺支气管感染，念珠菌尿症，皮肤粘膜及慢性口腔萎缩性念珠菌病(口腔托牙溃疡)。正常宿主及免疫功能受损之病人，皆可用氟康唑治疗。
4.急性及复发性阴道念珠菌病。
5.对于那些因接受细胞毒化疗或放疗，而容易受感染之恶性肿瘤病人，氟康唑可用来作预防真菌感染。
由于氟康唑具有抗真菌谱广、不良反应发生率较低程度较轻、具有良好的药代动力学特征，而且在用于治疗爱滋病患者口咽部念珠菌感染及爱滋病患者并发的隐球菌脑膜炎、治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病(包括对酮康唑无效的真菌感染)等方面均获得了理想的疗效，同时又由于患者可耐受氟康唑的长程治疗，减少了复发的机会，故对治疗一些深部真菌病，尤其对念珠菌和隐球菌感染是一种有效的治疗药物。
然而在一些口腔、咽部、食道粘膜念珠菌感染的患者中，由于某些患者吞咽困难，服用胶囊或片剂不方便，而且氟康唑水溶性差、崩解慢、溶出速率和生物利用度低，影响了氟康唑治疗效果的充分发挥。

发明内容
本发明的目的就是通过改善此类药物的水溶性，使制剂迅速崩解和均匀分散，从而提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效地发挥治疗作用，同时也使儿童、老年患者、吞咽困难患者及在缺水情况下的服药变得更为方便。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案以氟康唑作为原料药，以微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐温-80、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖等作为辅料。在每1重量份氟康唑中，配入0.0～0.6重量份助崩剂、0.2～0.5重量份崩解剂、0.0～0.04重量份表面活性剂、0.9～1.9重量份粘合剂和1.0～1.5重量份增溶剂。
上述助崩剂为微粉硅胶，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂为吐温-80和/或泊洛沙姆，粘合剂为微晶纤维素，增溶剂为乳糖。
所述的能快速崩解、分散和溶出的氟康唑口服片剂的制备工艺为将氟康唑与增溶剂充分混合均匀后进行微粉化处理，使成固体共熔体极细粉后，将2/3量的崩解剂及助崩剂、粘合剂配入所述的经微粉化处理的固体共熔体极细粉中(内加崩解剂)混合均匀，将表面活性剂溶于湿润剂中，搅拌均匀，用于制软材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解剂及润滑剂混匀后整粒(外加崩解剂)。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解时限取样品6片，照中国药典2000年版二部附录XA崩解时限检查法检测。
2.分散均匀性取样品2片，置100ml水中(20±1℃)振摇，照中国药典2000年版二部附录IA分散均匀性检查法检测。
3.溶出速率照中国药典2000年版二部附录XC第三法溶出度测定法检测。
以盐酸溶液(9→1000)250ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，取续滤液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在261nm的波长处测定吸收度；另精密称取经105℃干燥3小时的氟康唑对照品适量，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含200μg的溶液，同法测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
二、氟康唑片(市售普通片)相关指标检测结果1.崩解时间30分钟。
2.分散均匀性在100ml 20℃±1℃水中振摇后不能完全崩解和均匀分散，不能全部通过2号筛。
3.溶出速率见表1。
表1.市售氟康唑普通片溶出速率检测结果时间(分钟) 5 10 20 30 45溶出量(％) 45.262.7 73.585.496.2三、实例1样品测定结果①崩解时间56秒钟。
②分散均匀性在100ml 20℃±1℃水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表2。
表2.实例1样品溶出速率检测结果时间(分钟) 510 20 30 45溶出量(％) 96.9 98.7 99.6 99.299.0四、实例2样品检测结果①崩解时间48秒钟。
②分散均匀性在100ml 20℃±1℃水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表3。
表3.实例2样品溶出速率检测结果时间(分钟) 510 20 30 45溶出量(％) 92.8 96.3 98.6 99.7 101.2五、实例3样品检测结果①崩解时间22秒钟。
②分散均匀性在100ml20℃±1℃水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表4。
表4.实例3样品溶出速率检测结果时间(分钟) 5 1020 30 45溶出量(％) 100.399.8 100.6 101.4100.7
六、实例4样品检测结果①崩解时间9秒钟。
②分散均匀性在100ml 20℃±1℃水中迅速膨胀均匀分散，并全部通过2号筛。
③溶出速率见表5。
表5.实例4样品溶出速率检测结果时间(分钟) 5 10 20 30 45溶出量(％) 100.1 100.6101.3100.9100.5以上检测结果说明，本发明与市售普通氟康唑片比较，具有快速崩解、溶出、分散均匀，提前药物的溶出度的生物利用度的优点。
具体实施例方式
(一)实例1氟康唑 50g乳糖 75g微粉硅胶 30g微晶纤维素 95g交联聚乙烯吡咯烷酮 20g交联羟甲基纤维素钠 25g甜菊素 4g泊洛沙姆 2g30％乙醇溶液 300ml硬脂酸镁 1g制成 1000片(二)实例2氟康唑 50g乳糖 75g微粉硅胶 30g微晶纤维素 95g交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
交联羟甲基纤维素钠 25g甜菊素 4g30％乙醇溶液300ml硬脂酸镁1g制成1000片(三)实例3氟康唑 50g乳糖50g微粉硅胶15g微晶纤维素 45g交联聚乙烯吡咯烷酮 10g交联羟甲基纤维素钠 25g甜菊素 3g吐温-80 1g30％乙醇溶液200ml硬脂酸镁1g制成1000片(四)实例4氟康唑 50g乳糖50g微晶纤维素 71g交联羟甲基纤维素钠 25g甜菊素 3g30％乙醇溶液200ml硒脂酸镁1g制成1000片上述实例中制剂制备工艺1.将主药(原料)与增溶剂充分混合均匀后置高速磨粉机中研磨，进行微粉化处理，得固体共熔体极细粉(200目～500目)。
2.将以上固体共熔体极细粉与助崩剂、粘合剂及2/3量崩解剂充分混合均匀。
3.将表面活性剂溶于湿润剂中，搅拌均匀，用于②的混合粉制软材，18目筛制粒。
4.制成的颗粒于60℃～80℃干燥4～6小时后加入另1/3量的崩解剂、润滑剂，16目筛整粒，混合均匀。
5.压片，压力为2～5kg/cm2。
其中1.增溶剂乳糖。
2.助崩剂微粉硅胶。
3.粘合剂微晶纤维素。
4.崩解剂交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮。
5.表面活性剂吐温-80和/或泊洛沙姆。
6.湿润剂乙醇、水7.润滑剂硬脂酸镁。
权利要求
1.一种能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂，其特征在于以1重量份氟康唑作为原料药，添加0.0～0.6重量份助崩剂、0.2～0.5重量份崩解剂、0.0～0.04重量份表面活性剂、0.9～1.9重量份粘合剂和1.0～1.5重量份增溶剂。
2.根据权利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂，其特征在于助崩剂为微粉硅胶。
3.根据权利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂，其特征在于崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂，其特征在于表面活性剂为吐温-80和/或泊洛沙姆。
5.根据权利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂，其特征在于粘合剂为微晶纤维素。
6.一种权利要求1所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂的制备工艺，其特征在于将氟康唑与增溶剂充分混合均匀后进行微粉化处理，使成固体共熔体极细粉，将2/3量的崩解剂及助崩剂、粘合剂配入所述的经微粉化处理的固体共熔体极细粉中混匀、制软材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解剂及润滑剂混匀后整粒、压片。
7.根据权利要求6所述的能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂的制备工艺，其特征在于上述增溶剂为乳糖，助崩剂为微粉硅胶，粘合剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂为吐温一80和/或泊洛沙姆，湿润剂为乙醇、水，润滑剂为硬脂酸镁。
全文摘要
本发明涉及一种能快速崩解、溶出的氟康唑口服片剂及其制备工艺，该制剂是以1重量份氟康唑作为原料药，以0.0～0.6重量份助崩剂、0.2～0.5重量份崩解剂、0.0～0.04重量份表面活性剂、0.9～1.9重量份粘合剂和1.0～1.5重量份增溶剂作为辅料制备而成。该制剂在水中可以迅速膨胀分散并使氟康唑迅速溶出，从而极大地提高药物的溶出度和生物利用度，更有效地发挥治疗真菌感染的作用，更有利于儿童、老年患者及吞咽困难患者服用，也可在缺水条件下将该制剂在口腔中分散或咀嚼后服用。
文档编号A61P31/00GK1437940SQ0216000
公开日2003年8月27日 申请日期2002年12月27日 优先权日2002年12月27日
发明者刘智, 钱进, 许军, 彭红, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司