专利名称：24小时释放甲氧乙心安的持续释放制剂的制作方法
控制释放产品的优点在药学领域是公知的，它包括能够在相当长的时间内保持所需的血药浓度，以及通过减少达到相同功效所需的用药量来增加病人的顺应性。这些优点通过各种不同的方法已实现。
例如，已公开了不同水凝胶用于控制释放药物，其中一些是合成的，但大多数是半合成或来源于天然的。有一些含有合成的非合成两种水凝胶。然而，这些控制释放系统中的一些需用特定的方法和生成装置，此外这些控制释放系统中的一些组分对各种释放药物敏感。
口服控制释放传递系统从理论上说是可调节的，从而使释放速率和分布能够与生理学上和计时治疗(chronotherapeutic)需求相匹配。
尽管已知许多控制和持续释放制剂，但它们通常不可能被很好地预测出一个特定持续释放制剂是否可以对特定药物提供所需的持续释放，并且常常发现必需进行大量实验来获得一种药物的持续释放制剂，以使该制剂，在摄取时具有所需速率释放这种药物。
现有技术中有许多专利涉及到甲氧乙心安的控制释放制剂。例如，美国专利5，169，638描述了一种浮力控制释放药物制剂，该制剂是以粉末形式充填到胶囊中，所述胶囊中的基本特性活性成分表现出对pH的不依赖性控制释放，所述的粉末中包含有活性剂，pH-不依赖性水胶体凝胶剂(如羟丙甲基纤维素，甲基纤维素或羟丙基纤维素)和粘合剂(HPMC)，其中的活性剂可以是甲氧乙心安、多糖醛酸的水溶性盐。该制剂不含钙离子和产生二氧化碳的物质，并且据说能使胃液漂浮以便使制剂在胃中有较长的残留时间。
US4，792，452描述了一种控制释放药物的组合物，据说它能提供基本药物如甲氧乙心安的pH-不依赖性释放。该制剂包括一种pH-依赖性聚合物(一种藻酸盐)，一种pH-不依赖性水胶体凝胶剂和粘合剂。所述的藻酸盐优选藻酸钠或藻酸钾。藻酸盐与水胶体凝胶剂的重量比都在0.1∶1至10∶1范围内。并且该制剂不含钙离子和产生二氧化碳的物质。
US4，957，745也描述了一种甲氧乙心安的控制释放制剂。该制剂含有许多用聚合物膜包衣的甲氧乙心安小球，所述膜包括含有或不含羟丙甲基纤维素的乙基纤维素。
US4，871，549描述了一种时间控制爆裂系统。该系统含有甲氧乙心安，膨胀剂如低取代的羟丙基纤维素，淀粉甘醇酸钠或羟甲基纤维素钠。用水不溶性包衣材料进行包衣，以便在一定时间期限后爆裂引起药物释放。
US5，081，154指出了甲氧乙心安琥珀酸盐口服组合物，用pH在5.5以上的可溶性阴离子聚合物和水不溶性季铵取代的丙烯酸聚合物包衣。
我们以前的美国专利4，994，276、5，128，143和5，135，757中描述了杂分散多糖赋形剂系统和控制释放口服固体制剂。所有这些在此全部作为参考。这些系统均可由商业上从EdwardMendellCo.,Inc.,N.Y.(本发明的受让人)获得，商品名为TIMERXTM。
本发明的一个目的是提供口服持续释放的固体制剂，当该制剂暴露在使用环境(如胃肠道)中时，它至少在24小时左右期限内释放甲氧乙心安。
本发明的另一个目的是提供制备甲氧乙心安的持续释放制剂的方法，该制剂可按每天一次为基准，或者以所需的更长时间间隔给病人使用。
借助本发明中所涉及的一种控制释放制剂部分可实现上述所提到的目的和其它目的。其中本发明的控制释放制剂含有有效治疗量的甲氧乙心安和一种持续释放赋形剂，其中持续释放赋形剂可含有杂多糖树胶和同多糖胶当暴露在环境液体中时该同多糖树胶能交联所述的杂多糖树胶。还包括选自如单糖、二糖、多元醇或它们的混合物的惰性稀释剂和有效量的药学上可接受的水溶性阳离子交联剂，以便在制剂暴露在环境液体中时，在至少24小时左右持续释放药物。
在本发明某些优选实施方案中，树胶含量占最终产品重量的30%到60%左右，优选35%到50%左右，药物与树胶的比率可以是，如11到15左右，更优选11.5到14左右。
在某些优选实施例中，持续释放赋形剂还可含有疏水物质，该疏水物质在所述制剂中的用量是在制剂暴露在使用环境中时能够有效减慢树胶的水合，但又不会破坏由分散多糖形成的亲水性基质。
本发明制剂可制备成药学上接受的口服固体制剂形式，如片剂。
本发明还涉及提供甲氧乙心安持续释放制剂的方法，该方法包括用下列步骤制备持续释放赋形剂(1)按所需比例干混合杂多糖树胶和同多糖树胶(当暴露在环境液体中时，该同多糖树胶能交联所说的杂多糖树胶)以及药学上可接受的稀释剂；(2)把上述混合物湿粒化；(3)干燥所形成的颗粒；(4)研磨该干燥颗粒获得具有所要求粒度的持续释放赋形剂。此后，(5)把该持续释放赋形剂与甲氧乙心安或其药学上可接受的盐湿粒化；(6)干燥所得到的颗粒。下一步，(7)加入任意其它赋形剂(如润滑剂)，然后，(8)把所得到的混合物压制成片。
在某些优选的实施方案中，把持续释放赋形剂和甲氧乙心安的混合物与一种疏水物质的溶液制成颗粒，其中该疏水物溶液的用量足以能减慢这些树胶的水合作用但又不会破坏它们。然后，加入任意的其它惰性赋形剂(如润滑剂)，再把所得到的混合物压制成片。
本发明还涉及一种在胃肠道吸收治疗性活性药物的口服持续释放固体制剂，它含有一种有效量的甲氧乙心安和一种持续释放赋形剂，该持续释放赋形剂含有一种凝胶剂和一种惰性稀释剂，其中凝胶剂含有杂多糖树胶和同多糖树胶，当暴露在环境液体中时该同多糖树胶能交联所述的杂多糖树胶。
本发明还涉及治疗病人的方法，它包括给病人口服甲氧乙心安的持续释放片剂从而在至少24小时左右保持有效治疗量的血药浓度。
“持续释放”一词对本发明目的而言是指使治疗性活性药物从制剂中以控制的速率释放以便在延长的时间期限，保持有益治疗的血药浓度(但在毒性浓度以下)，例如提供一种24小时药剂形式。
“环境液体”一词对本发明目的而言包括，如含水溶液，象用于体外溶解试验的溶液，或胃肠液。
甲氧乙心安是一种β1-选择性(心选择性)肾上腺素能受体抑制剂。它能减少心脏的氧需求，在休息和激动时降低心率和减少心输出量。另外，它还可以降低收缩压。按照本发明，可使用药学上可接受的任何甲氧乙心安的盐。在美国，甲氧乙心安可从商业上以酒石酸盐和琥珀酸盐的形式获得。可以买到50mg和100mg的甲氧乙心安的酒石酸盐(Lopressor ，Geigy Pharmaceuticals)片。有效日剂量为100mg到450mg，一般每天两次所给的Lopressor 的剂量为50到100mg。在美国可买到甲氧乙心安琥珀酸盐(Toprol XLTM，Astra pharmaceutical Products，Inc)的50mg，100mg和200mg的延长释放片剂(每天给药一次)。
在我们以前的美国专利US4，994，276、5，128，143和5，135，757中所报道的，本发明的杂分散赋形剂含有具有协同作用的杂多糖和同多糖两种，如，两种或多种糖胶的混合物比单独的任何一种胶能产生更稠的粘度和更快的水合作用，由此所得到的胶形成加快并且更加坚固。
业已发现，在本发明中仅含有杂分散多糖如黄原胶和角豆胶的持续释放赋形剂制一种24小时制剂，当制剂暴露在所用的环境液体中时，如水溶液或胃肠液中时，不仅不足以提供一种不溶性药物的适当性持续释放而且也不能防止药物从制剂中释放的最初“爆裂”。
本发明中所用的“杂多糖”一词被定义为含有两种或多种糖单元的多糖，该杂多糖具有直链或螺旋形构型，并有良好的水毛细性质和极好的增稠性。
一种特别优选的杂多糖是黄原胶，它是一种高分子量(＞106)的杂多糖。其它优选的杂多糖包括黄原胶的衍生物，如，脱酰化黄原胶、羧甲基醚和丙烯甘油酯。
本发明中可用的同多糖包括半乳甘露聚糖胶，它是仅由甘露糖和半乳糖组成的多糖。优选能与杂多糖交联的那些半乳甘露聚糖胶。已发现具有未取代甘露糖区域较高比率的半乳甘露糖在暴露于环境液体中时可与杂多糖完成更好的相互作用。具有甘露糖与半乳糖高比率的角豆胶与其它半乳糖甘露糖(如瓜耳胶和羟丙基瓜耳胶)相比是特别优选的。
特别优选的胶组合物是黄原胶与刺槐豆胶的组合物。
现在已惊奇地发现，当把杂多糖/同多糖的协同组合物掺合到含有甲氧乙心安为活性成份和有效量的阳离子交联剂的固体口服剂型中以获得由杂分散多糖的交联形成的所要求增强的胶强度时，杂多糖/同多糖的协同组合物能够使甲氧乙心安从适合每日一次给药的最终产品中持续释放。
在优选的实施方案中，在杂多糖树胶对半乳甘露糖树胶的比率从31到13左右，优选11左右时，终产品的控制释放性能最佳。尽管如此，本发明的持续释放赋形剂可以含有约1%到约99%(按重量计)的杂多糖和约1%到约99%的(按重量计)的同多糖。
含有本发明赋形剂(如黄原胶)的成分的特定化学性质是这样的，赋形剂被认为是半缓冲剂，它基本上对药物的溶解性不敏感，对沿着胃肠道长度的pH变化也同样不敏感。因此，本发明制剂不依赖pH值。
阳离子交联剂可以是单价或多价金属阳离子。优选的盐为无机盐，包括各种碱金属和/或碱土金属的硫酸盐，氯化物，硼酸盐，溴化物，柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。适当的阳离子交联剂的特定例子包括硫酸钙，氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠。也可使用多价金属阳离子。然而，优选的阳离子交联剂是二价的。特别优选的盐是硫酸钙和氯化钠。
在优选的实施方案中，本发明持续释放赋形剂中是以持续释放赋形剂重量的1%到20%左右，和以最终制剂重量的1%到20%左右的用量含有阳离子交联剂。在本发明的优选实施方案中，含有持续释放赋形剂重量的10%左右的阳离子交联剂。
持续释放赋形剂中的惰性稀释剂最好含有药学上可接受的糖类，它包括单糖，二糖或多元醇，纤维素衍生物和/或上述任意的混合物。药学上合适的惰性稀释剂包括蔗糖，葡萄糖，乳糖，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，果糖，木糖醇，山梨醇和它们的混合物等。但，优选药学上的可溶性稀释剂如乳糖，葡萄糖，蔗糖或它们的混合物。
在本发明的某些优选实施例中，持续释放赋形剂还包括疏水物质，该疏水物质是以制剂暴露在所用的环境液体中时能减慢胶的水合使用却不破坏由杂分散多糖形成的亲水基质的有效量存在的。
本发明的持续释放赋形剂在不同粒度分布范围内具有均匀的包装特性，再加入药物和润滑剂粉末或者常规湿粒化后，直接压制成片。
按照本发明制备的特定赋形剂系统的性质和特点是部分依赖于同多糖和杂多糖成分的单个特点，就聚合物的溶解性，透明转化温度等而言，还依赖于改良溶解性液体赋形剂相互作用中不同的同多糖和杂多糖之间以及同多糖和杂多糖与惰性糖成分之间的协同作用。
优选用湿粒化方法制备本发明的持续释放赋形剂。然而，可以按照任何附聚技术来制备本发明所要制备的药用赋形剂以得到可接受的赋形剂产物。在湿粒化技术中，把所需量的杂多糖胶，同多糖胶，阳离子交联剂和惰性稀释剂混合在一起，然后加入润湿剂如水，丙烯醇，甘油，乙醇等制得湿块。再干燥湿块，用常规设备研磨干燥后的湿块以得到所需粒度。
一旦制备好本发明的持续释放赋形剂，就能用如V形混合器或湿粒化方法与甲氧乙心安混合。在加入药物时或在压制成固定剂型前的任何时候都可把有效量的任一可接受的一般药用润滑剂(包括钙或镁皂)加到上面的提到的赋形剂成分中。适当的润滑剂例子是固体剂型重量的0.5%到3%左右的用量的硬酯酸镁。特别优选的润滑剂是硬脂酰富马酸钠，NF，由商业上从Edward Mendell Co.Inc.,买到，商品名为Pruv 。
在某些实施方案中，向该制剂里加入了一种疏水物质。它可在掺入药物前将该持续释放赋形剂与疏水物质的一种溶液或分散体系制成颗粒来完成。该疏水物质选自于乙基纤维素，丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合体或共聚体，氢化植物油，玉米朊，以及本领域内技术人员熟知的其他药学上可接受的疏水物质。还可以使用其他的疏水纤维素物质如其他烷基纤维素。掺入到持续释放赋形剂中的疏水物质的用量是一旦制剂暴露于环境液体中能有效地减慢胶的水合作用却不破坏所形成的亲水基质。在本发明的一些优选实施例中，持续释放的赋形剂是以1%-20%左右的用量(按重量计)含有疏水物质，更优选地，是以最终制剂重量的3%-12%左右，最佳为5%至10%左右的用量含有疏水物质。可将疏水物质溶于有机溶剂或悬浮于水溶液中以便掺入到制剂里。
本发明的药剂形式优选片剂。但是，还可以将各种成分与活性药物一起制成胶囊，挤压和球状化来制成丸剂等。
在具体实施方案中，将足以能制成一批均匀片剂的用量的全部混合物用常规生产规模的制片机以正常的压缩压力即约2000-1600磅/平方英寸制备成片剂。但，不应该将该混合物压缩到这样一种程度即当该片剂到达胃液中时随后的水解难于进行。片剂的平均重量约为300mg到950mg。对含有约100mg的药物(甲氧乙心安)片剂，每片重优选为450mg到950mg。
本发明颗粒化的赋形剂的平均颗粒尺寸约为50微米到400微米，优选约为185微米到265微米。所成的颗粒大小严格来说并不关键，重要的是颗粒的平均颗粒大小，这个参数必须保证能形成一种适当的可压缩的赋形剂，该赋形剂可形成药学上可接受的片剂。所要求制成的本发明大部分颗粒密度一般是约0.3-0.8g/ml，平均密度约为0.5到0.7g/ml。最好结果是，用本发明制成的颗粒压成的片剂约有6-8kg的硬度。本发明制备颗粒过程中粒化平均流速约为25到40克/秒。已发现使用一台装备有仪器的旋转成片机所压的片具有强度分布图，该图完全不依赖于惰性糖成分。对大量片剂表面的电子扫描显微照片已提供了在压制时药片表面和裂缝断面上的大量造形扭曲的定量证据，以及还找到了表面微孔存在的证据，通过这些表面微孔可发生最初的溶剂进入和溶液渗出。
掺入到本发明单位剂量制剂(如片剂)的甲氧乙心安或其盐的用量可以是50mg，100mg或200mg(以酒石酸盐为单位)。当然，如果使用其它甲氧乙心安盐，所含的特定甲氧乙心安盐的重量可以酒石酸盐的克当量来计算。
下列实施例阐明了本发明的各个方面。这些实施例不以任何方式限制权利要求。
实施例1-3在实施例1-3中，先制备本发明的持续释放赋形剂，再加入药物成分，然后将最终的混合物制成片剂。
制备持续释放赋形剂是在一个高速混合器/成粒器中将必需量的黄原胶，角豆胶，硫酸钙以及葡萄糖干混合2分钟。当砍刀/叶轮运转时，加水到干混合过的混合物中，再用2分钟将该混合物制成颗粒。然后在流体床干燥器中干燥颗粒剂干燥损耗(LOD)约为10%以下(按重量计)。在实施例1-3中LOD为4-7%。然后用20目筛碾磨颗粒。实施例1-3中持续释放赋形剂的成分列于以下表1中表1持续释放赋形剂的制备成分%黄原胶25角豆胶25葡萄糖40硫酸钙10水 10**在加工过程中除去下一步，将上文中所制备的持续释放赋形剂与所需量的甲氧乙心安(以酒石酸盐形式提供的)在一个高速混合器/成粒器中干混合2分钟。当砍刀/叶轮运转时，向混合物中加入乙基纤维素-乙醇溶液，再用两分钟将该混合物制成颗粒。然后在一个流体床干燥器中把颗粒干燥至LOD为4-7%。再用20目筛研磨颗粒。加入一种适当的润滑剂成分(Pruv ，十八烷延胡索酸钠，NF，可从Edward Mendell(Co.,Inc,买到)，并再把混合物混合5分钟。将最后的混合物压制成片，每片含100mg甲氧乙心安。实施例1的片剂重486mg。实施例2的片重642mg。实施例3的片重753mg。实施例1的片剂中药物与胶的比例为1∶1.77。实施例2的片剂中药物与胶的比例为1∶2.57。实施例3的片剂中药物与胶的比例为1∶3。实施例1-3中片剂成分列于下面表2中。
表2片剂配方-实施例1-3成分%实施例1%实施例2实施例31持续释放赋形剂72.879.181.32甲氧乙心安20.615.813.53甲基纤维素5.15.15.24Pruv 1.5 1.5 1.55乙醇 30*30*30**在加工过程中除去然后将实施例1-3中的片剂进行溶解试验。该溶解试验是在一个自动的USP溶解仪(Paddle型II，pH6.8缓冲液，100rpm)中进行。结果列于表3中。
表3溶解结果-实施例1-3释放百分数时间%实施例1%实施例2实施例300.00.00.0252.737.729.7469.750.941.9880.971.161.51286.786.474.81690.690.385.12094.498.194.124100.0100.0100.0根据列于表3中的结果，可以看到当配方中胶的含量增加时，药物(甲氧乙心安)的释放速率下降。证实了实施例1-3的片剂提供了合适的甲氧乙心安的24小时口服固体剂量形式。
实施例4-6在实施例4-6中，先制备本发明所述的持续释放的赋形剂，再加入药物，然后将最后的混合物制成片剂。
制备持续释放赋形剂是把所需量的黄原胶，角豆胶，硫酸钙和葡萄糖在一个高速混合器/成粒器中干混合2分钟。当砍刀/叶轮转动时，向干混合的混合物中加水，再用两分钟将该混合物制成颗粒。然后将颗粒在一个流体床干燥器中干燥到LOD为4-7%。实施例4-6中持续释放赋形剂的成分列于下表4中。
表4持续释放赋形剂的制备成分%黄原胶30角豆胶30葡萄糖30硫酸钙10水 10**在加工过程中除去下一步，把上述制得的持续释放赋形剂与所需量的甲氧乙心安(以酒石酸盐的形式提供)在一个高速混合器/成粒器中干混合2分钟。当砍刀/叶轮转动时，向该混合物中加入乙基纤维素乙醇溶液，并再用2分钟将该混合物制成颗粒。然后将制备的颗粒在流体床干燥器中干燥至LOD为4-7%。然后用20目筛碾磨该颗粒。加入一种适当的制片润滑剂(Pruv ，十二烷延胡索酸钠，NF，可从Edward Mendell Co.,Inc，买到)，并再将该混合物混合5分钟。将最终混合物压制成片剂，每片含100mg甲氧乙心安。实施例4的片重为552mg，实施例5的片重为642mg。实施例6的片重为731mg。实施例4的片剂中药物与胶的比例12.5。实施例5的片剂中药物与胶的比例为13.0。实施例6的片剂中药物与胶的比例为13.5。实施例4-6的片剂成分列于下表5中。
表5片剂配方-实施例4-6成分%实施例4%实施例5实施例61持续释放赋形剂75.477.979.82甲氧乙心安18.615.613.73乙基纤维素5.05.05.04Pruv 1.5 1.5 1.55乙醇 30*30*30**在加工过程中除去将实施例4-6的片剂进行溶解测试。在自动USP溶解仪(Paddle型II，pH6.8缓冲液，100rpm)进行溶解测试。结果列于表6。
表6时间(小时)释放百分数%实施例4%实施例5实施例600.00.00.0218.320.614.2428.232.422.4843.049.034.21254.259.942.51667.566.651.52080.472.860.52483.883.275.6根据表6提供的结果，可以再次看到，随着配方中胶含量的增加，药物(甲氧乙心安)的稀放速率下降。与实施例1-3的配方相比，实施例4-6的片剂提供以更慢速率释放甲氧乙心安，并且适于甲氧乙心安在24小时或更长时间持续释放。
实施例7-9在实施例7-9中，按照本发明方法制备甲氧乙心安的持续释放制剂，但不含有疏水物质(如乙基纤维素)。
制备持续释放赋形剂是将所需量的黄原胶，角豆胶，硫酸钙和葡萄糖在一个高速混合器/成粒器中于混合2分钟。在转动砍刀/叶轮时，向干混合过的混合物中加水，并再用2分钟将该混合物制粒。然后在流体床干燥器中把该颗粒干燥到LOD为4-7%。再用20目筛碾磨该颗粒。实施例7-9中持续释放赋形剂的成分列于下表7中。
表7成分%黄原胶25角豆胶25葡萄糖40硫酸钙10水 10**在加工过程中除去下一步，将上文所述的持续释放赋形剂与所需量的甲氧乙心安(以酒石酸盐形式提供的)在一个高速混合器/成粒器中干混合2分钟。当转动砍刀/叶轮时，向该混合物中加水，再用2分钟将该混合物制成颗粒。然后在将颗粒在一个流体床干燥器成LOD为4-7%。再用20目筛碾磨颗粒。然后加入一种适当的制片润滑剂(Pruv ，十二烷延胡索酸钠，NF，可从Edward Mendell Co.,Inc，买到)，把混合物再混合5分钟。将最后的混合物压制成片，每片含有100mg甲氧乙心安。实施例7的片重508mg。实施例8的片重711mg。实施例9的片重914mg。实施例7片剂中药物与胶的比例为12。实施例8的片剂中药物与胶的比例为13。实施例9的片剂中药物与胶的比例为14。实施例7-9的片剂成分列于下表8中。
表8成分%实施例7%实施例8实施例91持续释放赋形剂78.884.487.62甲氧乙心安19.714.110.93Pruv 1.5 1.5 1.54水 10*10*10**在加工过程中除去然后将实施例7-9的片剂进行溶解试验。在自动USP溶解仪(Paddle型II，pH7.5缓冲液，100rpm)进行溶解测试。结果列于下表9中。
表9时间释放百分数(小时)%实施例7%实施例8实施例900.00.00.0232.925.021.3
447.036.432.3865.653.249.01277.565.961.41685.175.071.02089.781.978.72493.486.284.8根据表9提供的结果，可再一次看到，随着配方中胶量的增加，药物(甲氧乙心安)的释放速率降低。实施例7-9的片剂(不含乙基纤维素)与实施例1-3的制剂(含10%乙基纤维素)相比能以更慢的速率释放甲氧乙心安，并且适合于甲氧乙心安在24小时或更长时间内持续释放。
实施例10-11在实施例10-11中，按实施例7-9中制备甲氧乙心安持续释放制剂。实施例10-11中持续释放赋形剂成分与实施例7-9中的成分相同。将持续释放的赋形剂与所需量的甲氧乙心安(以酒石酸盐形式所提供的)一起干混合，加水制成颗粒，并按实施例7-9中所述制成片剂。实施例10-11中的片剂成分和含量与实施例7相同。在实施例10中，将片剂压制成1/2英寸大小的片剂。在实施例11中将片剂压制成7/16英寸大小的片剂。
然后将实施例10-11中的片剂进行溶解试验。溶解测试是在一台自动USP溶解仪(Paddle型II，pH7.5缓冲液，100rpm)中进行的。结果列于下表10中。
表10时间释放百分数(小时)%实施例10%实施例111/2英寸7/16英寸00.00.0232.929.9447.044.0865.663.91277.576.91685.185.22089.790.12493.494.1根据表10中提供的结果，可以看到，对于相同组分和重量的片剂，在直径和厚度上的微小改变并不显著影响药物的释放速率。实施例10-11的片剂适合于甲氧乙心安在24小时或更长时间内的持续释放。
上面提供的实施例并不是唯一的方案。对本发明作许多变动就本领域技术人员而言是显而易见的，这些变动被认为属于本发明附加的权利要求范围。
权利要求
1.甲氧乙心安或其盐的持续释放口服固体剂型，它含有在人体内达到治疗作用所必需量的甲氧乙心安或其药学上可接受的盐；一种持续释放赋形剂，它含有一种杂多糖树胶和一种同多糖树胶，所说的同多糖树胶在暴露于环境液体时能交联所说的杂多糖树胶；一种惰性药物稀释剂；和一种药学上可接受的阳离子交联剂，这种交联剂在药剂暴露于环境液体时能够与所述树胶交联并且增加该树胶的胶凝强度。甲氧乙心安与所述树胶的比率约为1∶1至1∶5，所述的药剂在暴露于环境液体时至少24小时内可提供持续释放的甲氧乙心安。
2.甲氧乙心安或其盐的持续释放口服固体剂型，它含有24小时内能在人体发挥治疗作用的必需量的甲氧乙心安或其药学上可接受的盐；大约30%至60%的树胶基质，该基质含有比率约为13到31的黄原胶和角豆胶；大约1至20%重量份的药学上可接受的阳离子交联剂，当药剂暴露于环境液体时所述的阳离子交联剂能与所述的树胶交联并且增加所述树胶的胶凝强度；和一种惰性药物稀释剂。
3.权利要求1或2的口服固体剂型，其中所述的含有黄原胶杂多糖树胶和所述的含有角豆胶同多糖树胶的比率约为1∶3到3∶1。
4.权利要求1-3的口服固体剂型，其中所述的阳离子交联剂约占所述药剂的1至20%(按重量计)。
5.权利要求1-4的口服固体剂型，其中药物与树胶的比率约为11.5到14。
6.权利要求1-5的口服固体剂型，其中所述的阳离子交联剂含有一种碱金属或一种碱土金属的硫酸盐，氧化物，硼酸盐，溴化物，枸橼酸盐，乙酸盐或乳酸盐。
7.权利要求1-6的口服固体剂型，其中所述的阳离子交联剂含有硫酸钙。
8.权利要求1-7的口服固体剂型，其中所述的阳离子交联剂占所述药剂重量的10%。
9.权利要求1-8的口服固体剂型，还含有一种选自下列的疏水聚合物，它们是烷基纤维素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，以及它们的混合物，在加入所述药物之前，该疏水聚合物就以在暴露于环境液体中时能有效延缓所述树胶水合作用的量包含在所述药剂中。
10.权利要求9的口服固体剂型，其中所述的疏水聚合物含有乙基纤维素。
11.权利要求9-10的口服固体剂型，其中所述的疏水物约占所述药剂重量的1到20%。
12.权利要求9-11的口服固体剂型，其中所述的疏水聚合物约占所述药剂的5到10%。
13.权利要求1-12的口服固体剂型，是一种片剂。
14.权利要求1-13的口服固体剂剂，含有50mg，100mg或200mg的甲氧乙心安。
15.权利要求1-14的口服固体剂型，其中所述的甲氧乙心安或其药学上可接受的盐选自于甲氧乙心安的酒石酸盐，琥珀酸盐或它们的混合物中。
16.权利要求1-15的口服固体剂型，其中所述的惰性药物稀释剂选自于单糖，双糖，多元醇，纤维素衍生物及它们的混合物中。
17.权利要求1-16的口服固体剂型，其中所述的惰性药物稀释剂选自于蔗糖，葡萄糖，乳糖，微晶纤维，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，果糖，木糖醇，山梨糖醇和它们的混合物中。
18.权利要求1-17的口服固体剂型，其中所述的惰性药物稀释剂是可溶性的。
19.一种制备甲氧乙心安的24小时制剂的方法，包括制备一种持续释放赋形剂，该赋形剂含有一种杂多糖树胶；一种当暴露于环境液体中时能交联所述的杂多糖树胶的同多糖树胶；一种阳离子交联剂，当所述的树胶暴露于环境液体时这种阳离子交联剂能够交联所述的树胶以增加胶凝强度，和一种惰性药物稀释剂；将所述的持续释放赋形剂与甲氧乙心安或其药学上可接受的盐进行混合使得药物与树胶的比例约为1∶1到1∶5；和将所得到的混合物压片，使每片含有甲氧乙心安的量能在至少24小时内提供有效的治疗作用。
20.权利要求19的方法，还包括在与所述的甲氧乙心安混合之前将所述的杂多糖树胶，所述的同多糖树胶，所述的阳离子交联剂和所述的惰性稀释剂湿润制粒。
21.一种用甲氧乙心安给病人治疗的方法，包括制备一种持续稀放赋形剂，该赋形剂含有一种杂多糖树胶；一种当暴露于环境液体中时能交联所述的杂多糖树胶的同多糖树胶；一种阳离子交联剂，当所述的树胶暴露于环境液体中时该阳离子交联剂能够交联所述的树胶来增加胶凝强度，和一种惰性药物稀释剂；将所述的持续释放赋形剂与甲氧乙心安或其药学上可接受的盐进行混合使药物与树胶的比例约为1∶1到1∶5；将得到的混合物压成片，使每片含有甲氧乙心安的量足以在24小时以上时间内提供有效的治疗作用。以一种适当的剂量间隔给病人服用所述的片剂。
22.权利要求18-21的方法，还包括在压片前向所述持续释放赋形剂和所述的甲氧乙心安的混合物中以暴露于环境液体中能有效延缓所述树胶的水合作用的用量加入一种疏水物质。
23.权利要求18-21的方法，还包括在压片前将持续释放赋形剂，所述的甲氧乙心安和所述的疏水物质的混合物湿润制粒。
24.权利要求18-23的方法，其中所述的杂多糖是黄原胶，所述的同多糖树胶是角豆胶，该黄原胶与角豆胶的比率约为1∶3到3∶1。
25.权利要求18-24的方法，还包括在片剂中大约含有1到20%(按重量计)的所述阳离子交联剂。
26.权利要求18-25的方法，还包括提供药物与树胶比率约为1∶1.5到1∶4的片剂。
27.权利要求18-26的方法，其中所述的阳离子交联剂含有一种碱金属或碱土金属的硫酸盐，氯化物，硼酸盐，溴化物，枸橼酸盐，乙酸盐或乳酸盐，和选自烷基纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物和它们的混和物中的一种疏水聚合物。
28.权利要求18-27的方法，其中所述的疏水聚合物含有乙基纤维素和所述的阳离子交联剂含有硫酸钙。
29.权利要求18-28的方法，其中所述的疏水物质约占所述药剂重量的1到10%。
30.权利要求18-29的方法，还包括将持续释放赋形剂和甲氧乙心安的所述混合物压片，使每片约含50mg到200mg的甲氧乙心安或其药学上可接受的盐。
全文摘要
甲氧乙心安的一种持续释放口服固体剂型，包括一种持续释放的赋形剂和甲氧乙心安，其中所述的持续释放赋形剂含有一种胶凝剂，一种惰性药物稀释剂，一种阳离子交联剂。该固体剂型能够在至少24小时内释放甲氧乙心安。在特定的实施方案中，该持续释放药剂还含有一种疏水物质。
文档编号A61P9/12GK1109328SQ94120089
公开日1995年10月4日 申请日期1994年11月12日 优先权日1993年11月12日
发明者A·R·雷奇沃, J·N·斯塔尼福思 申请人:爱德华·孟岱尔股份有限公司