专利名称：作为Xa因子抑制剂的苯基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括其各种比例的混合物 其中D是一个饱和的、完全不饱和或部分不饱和的3至4元的亚烷基链，其中的1至3个碳原子可以被N代替，和/或1或2个碳原子可以被1或2个氧和/或1或2个S原子代替，但是至多有3个碳原子被替代，另外该亚烷基链和/或位于其中的氮可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单、双或三取代，再者，该亚烷基链中的一个CH2还可以被一个C＝O代替，R1是H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het或-[C(R3)2]n-环烷基，R2是H、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het或-[C(R3)2]n-环烷基，R3是H或A，W是-C(R2)2-、-[C(R2)2]2-、-OC(R2)2-或-NR2C(R2)2-，X是CONR2、CONR2C(R3)2、-C(R3)2NR2或-C(R3)2NR2C(R3)2，Y是亚烷基、亚环烷基、Het-二基或Ar-二基，T是有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，它被羰基氧基取代、双取代或三取代，并且还可被以下基团单取代、双取代或三取代Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-环烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，COOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2CON(R2)2，NR2SO2A，COR2，SO2NR2和/或S(O)mA，A是有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或二个CH2基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团替代，并且/或者1-7个H原子可以被F取代，Ar是苯基、萘基或联苯基，它们均为未取代的或被以下基团单取代、双取代或三取代Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2或S(O)mA，Het是有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，它可以是未被取代的，或是被以下基团单取代、双取代或三取代羰基氧、Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het1，-[C(R3)2]n-环戊基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，COOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2CON(R2)2，NR2SO2A，COR2，SO2NR2和/或S(O)mA，Het1是有1或2个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，它可以是未被取代的，或被羰基氧、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和S(O)mA单取代或双取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1或2，m是0、1或2。
本发明的目的是发现具有有用性质的新化合物，特别是可以用来制备医药的新化合物。
已经发现，式I化合物及其盐具有很有价值的药理性质并且耐受性好。特别是，它们显示出抑制Xa因子的性质，因此可用于治疗和预防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
本发明的式I化合物还可以是凝血因子VIIa、IXa及血液凝结过程中凝血酶的抑制剂。
具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物公开于例如EP 0 540 051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515或WO 00/71516中中。在WO 97/08165中描述了用于治疗血栓病的环形胍。在例如WO96/10022中公开了具有抑制Xa因子活性的芳族杂环化合物。WO96/40679描述了作为Xa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用归因为对活化的凝血蛋白酶(称作Xa因子)的抑制作用或对其它的活化丝氨酸蛋白酶(例如VIIa因子、IXa因子或凝血酶)的抑制作用。
Xa因子是与复杂的凝血过程有关的蛋白酶之一。Xa因子催化凝血酶原向凝血酶的转化。凝血酶将血纤蛋白原裂解成血纤蛋白单体，后者的交联对血栓形成作出最主要的贡献。凝血酶的活化会造成血栓栓塞病的发生。然而，凝血酶的抑制可以抑制参与血栓形成的血纤蛋白的形成。
对凝血酶的抑制作用可以用例如G.F.Cousins等在Circulation1996，94，1705-1712中所述方法测定。
因此，抑制Xa因子可以防止血栓形成。本发明的式I化合物及其盐通过抑制Xa因子并从而抑制血栓形成，参与了凝血过程。
本发明化合物对Xa因子的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性的测定可以用常规的体外或体内试验方法完成。J.Hauptman等在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一种合适的方法。
对Xa的抑制作用可以用例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法测定。
凝血因子VIIa在与组织因子结合后引发了凝血过程的外源部分，并且对于X因子活化形成Xa因子作出贡献。因此，对VIIa因子的抑制防止了Xa因子的形成及随后的凝血酶形成。
本发明化合物对VIIa因子的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性的测定可以用常规的体外或体内试验方法完成。一种常规的测定VIIa因子的抑制的方法描述于H.F.Ronning等，ThrombosisResearch 1996，84，73-81。
凝血因子IXa是在内源性凝血过程中产生的，它同样参与了X因子活化形成Xa因子。因此对IXa因子的抑制以不同的方式防止了Xa因子的形成。
本发明化合物对IXa因子的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性的测定可以用常规的体外或体内试验方法进行。J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一种合适的方法。
本发明化合物还可以用于治疗肿瘤、肿瘤病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中指出了组织因子TF/VIIa因子和各类癌症的发展之间的关系。
下面列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂在各类肿瘤中的抗肿瘤作用K.M.Donnelly et al.在Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer et al.在J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller et al.在J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg et al.在Thromb.Haemost.1999；8288-92式I化合物可以作为药物活性组分用于人用和兽用药品中，特别是用于治疗和防止血栓栓塞病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定性心绞痛和基于血栓形成的中风。本发明化合物还可用于治疗或预防动脉粥样硬化病，例如冠状动脉病、脑动脉病或外周动脉病。这些化合物还在心肌梗塞的情形与其它的溶血栓药结合使用，进一步用于预防在血栓溶解、经皮腔内冠状动脉成形术及冠状动脉分流术后的再阻塞。
本发明化合物还用于防止显微手术中血栓再形成，以及在人工器官方面或在血液渗析中作为抗凝血剂。
本发明化合物还用于清洗患者体内的导管和医疗辅助器，或者作为抗凝血剂用于体外保存血液、血浆及其它血液产品。本发明化合物还用于凝血对疾病进程起关键作用或代表继发病理源的疾病，例如癌症(包括转移)、炎症(包括关节炎)和糖尿病。
本发明化合物还可用于治疗偏头痛(F.Morales-Asin等，Headache，40，2000，45-47)。
在治疗上述疾病时，本发明化合物还与其它的溶血栓活性化合物组合使用，例如与“组织纤溶酶原激活物”t-PA、改性t-PA、链激酶或尿激酶组合使用。本发明化合物在所述的其它物质之前、同时或之后给药。
特别优选与阿斯匹林同时服用，以便防止重新发生血栓形成。
本发明化合物还与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂组合使用。
本发明涉及式I化合物及其盐，还涉及一种制造权利要求1-13的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物的方法，其特征在于a)为制备其中W是-OC(R2)2-或-NR2C(R2)2-的式I化合物，使式II化合物 其中Z是OH或NHR2，R1、R2和D同权利要求1中定义，条件是，所存在的任何其它OH基和/或氨基都被保护，与式III化合物反应L-C(R2)2-X-Y-T III其中L是Cl、Br或I，R2、X、Y和T同权利要求1中的定义，随后裂解掉任何保护基团，b)为制备其中X是CONR2或CONR2C(R3)2的式I化合物，使式IV化合物
其中L是Cl、Br、I或是一个自由的或反应活性官能改性的OH基，R1、W和D同权利要求1中定义，条件是，所存在的任何其它OH基和/或氨基都被保护，与式V化合物反应Z′-Y-T V其中Z′是NHR2或NHR2C(R3)2，R2、Y和Y的定义同权利要求1，随后裂解掉任何保护基团，和/或将式I的碱或酸转化成它的一种盐。
本发明还涉及这些化合物的旋光形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体、以及水合物和溶剂化物。本发明化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子在化合物上由于相互吸引力而形成的加合物。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或是醇化物。
可药用的衍生物是指例如本发明化合物的盐以及所谓前药化合物。
前药衍生物是指用例如烷基或酰基、糖或低聚肽改性的式I化合物，它们在生物体内容易裂解，得到本发明的有效化合物。
这也包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如两种非对遇体以例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例的混合物。特别优选的是立体异构化合物的混合物。
对于出现不止一次的所有基团，例如A，它们的意义是彼此独立的。
除非特地指出，在全文中，基团或参量Y、T、W、R1和R2都与对式I定义的相同。
D优选是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，以及-CH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-或-O-CO-NH-CO-，还有-(CH2)3-或-(CH2)4-.
D特别优选是-CH＝N-CH＝CH-，-O-CH2-O-，-CH＝CH-NH-，-S-CH＝N-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-N＝CH-CH＝N-或-N--S+＝-N-.
D可以被单取代、双取代或三取代，优选被Hal、A、OR2或N(R2)2取代，而且/或者亚烷基链中的一个CH2基团也可以被一个C＝O基团替代。特别优选的是被A或NH2单取代。
A是无支链的(直链的)或支链的烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选是甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选是例如三氟甲基。A特别优选是有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
亚烷基优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，以及支化的亚烷基。
-CoA(酰基)优选是乙酰基、丙酰基，以及丁酰基、戊酰基、己酰基或苯甲酰基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
R1优选是H。
W优选是-C(R2′)2-、-[C(R2′)2]2-、-OC(R2′)2-或-NR2′C(R2′)2-，其中R2′是H、A′或苯基，A′是有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
X优选是是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2，特别优选是CONH。
Y优选是亚烷基或Ar-二基，特别优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基或是未被取的或被A或F单取代的1，4-亚苯基，以及吡啶二基，优选吡啶-2，5-二基。Y特别是未被取代的或被甲基、乙基或丙基单取代的1，3-或1，4-亚苯基。
Ar是例如未被取代的苯基、萘基或联苯基，此外还优选是被以下基团单取代、双取代或三取代的苯基、萘基或萘基A，氟，氯，溴，碘，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，硝基，氰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，三氟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，苄氧基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丙磺酰氨基，丁磺酰氨基，二甲基磺酰氨基，苯磺酰氨基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基或氨基羰基。
Het是例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选的还有1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-中5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基也可以是部分氢化或完全氢化的。例如，Het可以是2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧杂环戊烷-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧杂环己烷基，1，3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-、-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外还优选2，3-亚甲基二氧苯基，3，4-亚甲基二氧苯基，2，3-亚乙基二氧苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，还优选是2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
T优选是有1或2个N和/或O原子的单环的饱和或不饱和的杂环，它可以被羰基氧、OH或OA单取代或双取代。
T特别优选是例如2-氧代哌啶-1-基，2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代吗啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-哒嗪-2-基，2-己内酰胺-1-基(二2-氧代氮杂环庚烷-1-基)，2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基，2-甲氧基-6-氧哌嗪-1-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基，特别优选的是2-氧代哌啶-1-基。
式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此存在各种立体异构形式。式I包括了所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上面指出的一种优选含义的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括其各种比例的混合物。化合物的一些优选基团可以用以下的子化学式Ia至II表示，它们与式I一致，并且其中未详细指定的基团与对式I所定义的相同，但是其中在式Ia内，D是一个饱和的、完全不饱和的或部分不饱和的3-至4-元亚烷基链，其中1至3个碳原子可以被N替代和/或1或2个碳原子可以被1或2个0和/或1或2个S原子替代，但是至多有3个碳原子被替代，另外，该亚烷基链和/或位于其中的氮可以被Hal、A、OR2或N(R2)2单取代、双取代或三取代，再者，亚烷基链中的一个CH2基团也可以被一个C＝O基团替代；在Ib中，D是一个饱和的、完全不饱和的或部分不饱和的3-至4-元亚烷基链，其中1至3个碳原子可以被N替代和/或1或2个碳原子可以被1或2个0和/或1或2个S原子替代，但是至多有3个碳原子被替代，另外，该亚烷基链和/或位于其中的氮可以被A或NH2单取代、双取代或三取代，再者，亚烷基链中的一个CH2基团也可以被一个C＝O基团代替；在Ic中，D是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，
-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，-OH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-，-O-CO-NH-CO-，-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-，-(CH2)4-或-CO-(CH2)3-；在Id中，R1是H；在Ie中，W是-C(R2′)2-、-[C(R2′)2]2-、-OC(R2′)2-或-NR2′C(R2′)2-，R2′是H、A′或苯基，A′是有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；在If中，X是CONH；在Ig中，Y是亚烷基、Ar-二基或Het-二基；在Ih中，Y是亚甲基、亚乙基、亚丙基；或是1，4-亚苯基或吡啶二基，它们均可是未被取代的或者被A、Cl或F单取代；在Ii中，Y是未被取代的或者被甲基、乙基、丙基、Cl、F或三氟甲基单取代的1，3-或1，4-亚苯基；在Ij中，T是单环或双环的、饱和或不饱和的有1或2个N的/或氧原子的杂环，它们可以被羰基氧、OH或OA单取代或双取代；在Ik中，T是2-氧代哌啶-1-基，2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代吗啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-哒嗪-2-基，2-己内酰胺-1-基(二2-氧代氮杂环庚烷-1-基)，2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基；在II中，D是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，
-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，-CH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-，-O-CO-NH-CO-，-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-，-(CH2)4-，-CO-(CH2)3-，-(CH2)2-CO-或-(CH2)3-CO-，而且该亚烷基链和/或位于其中的氮可以被A或NH2单取代或双取代，R1是H，W是-C(R2′)2-、-[C(R2′)2]2-、-OC(R2′)2-或-NR2′C(R2′)2-，R2′是H、A′或苯基，A′是有1、2、3、4、5、6个碳原子的烷基，X是CONH，Y是1，3-或1，4-亚苯基，它是未被取代的或者被甲基、乙基、丙基、Cl、F或三氟甲基单取代，T是2-氧代哌啶-1-基，2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代吗啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-哒嗪-2-基，2-己内酰胺-1-基(二2-氧代氮杂环庚烷-1-基)，2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
另外，式I化合物及其制备所用的起始物还用例如文献(例如在标准著作中，如Houben-Weyl，Mothoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的已知方法制备，确切地说，在已知合适所述反应的反应条件下制备。也可以采用本身已知、但这里未详细说明的各种方法变型来制备。
如果需要，起始物也可以原位形成，于是它们不从反应混合物中分离，而是直接转化成式I化合物。
式II、III、IV和V起始物通常是已知的。但是，如果它们是新化合物，则可以用已知的方法制备。
所有的以下式VI化合物(其中R＝H或甲基；n＝3、4或5)都可以按照以下方案合成。
例如，1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 另一种合成方法
不带甲基的苯基哌啶酮单元的合成 因此本发明也涉及式VI化合物及其盐。
式VI的碱可以用酸转化成相关的酸加成盐，例如等当量的碱与酸在惰性溶剂(例如乙醇)中反应，随后蒸发。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳基脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，或十二烷基硫酸。
式I化合物可以通过式II化合物与式III化合物反应得到。
该反应一般在惰性溶剂中进行，反应时有酸结合剂存在，优选碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的其它的弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯盐。还优选加入有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者加入过量的式II酚组分或式III的烷基化衍生物。反应时间在几分钟至14天之间，这取决于所采用的条件，反应温度在约0和150℃之间，通常为20-130℃。
合适的惰性溶剂的实例是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚，或乙二醇二甲醚；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
式I化合物还优选通过式IV化合物与式V化合物反应得到。该反应一般在惰性溶剂中于上述条件下进行。
在式IV化合物中，L优选是Cl、Br、I或是一个自由的或活性改性的OH基团，例如，活化的酯、酰咪唑或有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
在典型的酰化反应中用于活化羧基的一类自由基在文献中有介绍(例如在标准的著作中，例如Houben-Weyl，Methoden dr OrganischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活化的酯宜在原位形成，例如通过加入HOBt或N-羟基丁二酰二胺的形成。
该反应一般在惰性溶剂中于酸结合剂存在下进行，酸结合剂优选是一种有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或过量的式IV羧基组分。
还优选加入碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的其它弱酸盐。
反应时间是从几分钟至14天，这取决于采用的条件，反应温度则为约-30℃至140℃，通常是从-10℃至90℃，尤其是约0-70℃。
合适的惰性溶剂是上述溶剂。
式I化合物还可以通过用溶剂分解剂或氢化裂解剂处理它的一种官能化衍生物，释放出式I化合物来得到。
用于溶剂分解或氢化裂解的优选起始物是这样的化合物，其化学式与式I相符，但是含有相应的被保护的氨基和/或羟基，而不是一个或多个自由氨基和/或羟基，优选带有氨基保护基而不是与N原子键合的H原子的那些化合物，特别优选带有R’-N基团，其中R’是一个氨基保护基，而不是HN基团，以及带有羟基保护基而不是羟基的H原于的化合物，例如与式I相符，但带有-COOR”基团(其中R”是羟基保护基)而不是-COOH基团的化合物。
优选的起始物还有噁二唑衍生物，它们可以转化成相应的脒基化合物。
在起始物分子中还可以存在多个(相同或不同的)被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基团彼此不同，在很多情形它们可以被选择性裂解掉。
术语“氨基保护基”一般地说是已知的，涉及适合保护(封闭)氨基免于化学反应，但在分子中其它部位已进行完毕所需要的化学反应之后容易去除的那些基团。典型的这类基团特别包括未被取代的或取代的酰基、芳基、芳基烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基在所需要的反应(或反应序列)后被去除，所以它们的类型和大小并不重要；然而，优选有1-20、特别是1-8个碳原子的基团。“酰基”一词应在与本发明方法有关的最广含义上理解。它包括由脂族、芳基脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，特别包括，烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳基烷氧羰基。这类酰基的实例是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳基烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰和甲苯酰基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳基烷氧羰基，例如CBZ(苄氧羰基)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC(9-芴基甲氧羰基)；以及芳基磺酰基，例如Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰)。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”一般来说也是已知的，涉及适合保护羟基免于化学反应，但在分子中其它部位已进行完毕所需的化学反应之后容易去除的那些基团。典型的这类基团是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羟基保护基的本性和大小并不重要，因为它们在化学反应或反应序列之后要被除掉；优选有1-20、特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例有苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基特别优选苄基和叔丁基。
式I化合物从其官能性衍生物中的释放取决于所用的保护基，例如可以使用强酸，可方便地利用TFA或高氯酸，但也可使用其它的无机强酸(例如盐酸或硫酸)、强的有机羧酸(例如三氯乙酸)或磺酸(例如苯磺酸或对甲苯磺酸)。可以有另外的惰性溶剂存在，但不一定必需。合适的惰性溶剂优选为有机溶剂，例如羧酸(如乙酸)、醚类(如四氢呋喃或二氧杂环己烷)、酰胺(如DMF)、卤化烃(如二氯甲烷)和醇类(如甲醇、乙醇或异丙醇)，以及水。上述溶剂的混合物也是优选的。TFA优选过量使用而不再另加溶剂，高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。裂解的反应温度宜在约0-50℃，优选15-30℃(室温)。
BOC、Obut和Mtr基团优选用TFA在二氯甲烷中或用约3-5N的HCl/二氯杂环己烷在15-30℃裂解，FMOC基团用约5-50％的二甲胺、二乙胺或吡啶在DMF中的溶液于15-30℃下进行。
可以氢化裂解去掉的保护基团(例如CBZ、苄基或脒基由其噁二唑衍生物的释放)可以通过在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，宜承载在载体如碳上)存在下用氢处理来裂解掉。合适的溶剂是以上列出的那些，特别是醇(例如甲醇或乙醇)或酰胺(例如DMF)。氢化裂解一般在约0-100℃的温度和约1-200巴的压力下进行，优选在20-30℃和1-10巴下进行。例如，CBZ基团可以在20-30℃下在甲醇中于5-10％的Pd/C上，或在甲醇/DMF中用甲酸铵(而不用氢)在Pd/C上成功地氢化裂解。
合适的惰性溶剂的实例是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚，或乙二醇二甲醚；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
酯类可以皂化，例如用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二氧杂环己烷中于0-100℃下皂化。
自由氨基可以按照常规方式用酰氯或酸酐酰化，或用未被取代的或取代的烷基卤化物烷基化，或者与CH3-Cl(＝NH)-Oet反应，该反应宜在惰性溶剂中如二氯甲烷或THF中和/或碱(如三乙胺或吡啶)存在下于-60℃至+30℃的温度下进行。
式1的碱可以用酸转化成相关的酸加成盐，例如，等当量的碱和酸在惰性溶剂(例如乙醇)中反应，随后蒸发。适合于此反应的酸特别是形成生理上可接受的盐的那些酸。例如，可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳基脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，或月桂基硫酸。生理上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可以用来分离和/或纯化式1化合物。
另一方面，式I化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐。
也可以使用生理上可接受的有机碱，例如乙醇胺。
本发明的式1化合物可以因其分子结构而是手性的，因此可以存在各种对映体形式。它们因此可以以外消旋形式或旋光形式存在。
因为本发明化合物的外消旋物或立体异构物的药学活性可能不同，所以可能最好是使用对映体。在这种情形，终产物或中间体可以用本领域技术人员已知的化学或物理手段分离成对映体化合物，或者是原样用于合成。
在外消旋的胺类的情形，通过与旋光的拆分剂反应，从混合物中形成非对映体。合适的拆分剂的实例是旋光性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸，合适的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)的R和S形式，或是各种旋光性的樟脑磺酸。藉助旋光拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它的碳水化合物衍生物或固定在硅胶上的手性衍生转化的甲基丙烯酸酯聚合物)进行色谱法对映体拆分也很合适。适合此用的洗脱剂是水基或醇基溶剂混合物，例如比例为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及使用式1化合物和/或其生理上可接受的盐制备药物(药物制剂)，特别是用非化学方法制备。它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起转化成合适的剂型，如果需要，与一种或多种其它的活性组分相组合。
本发明还涉及含有至少一种式1化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物(包括它们以各种比例的混合物)以及需要时的赋形剂和/或助剂的药物。
这些制剂可以作为人用或兽用药物使用。合适的赋形剂是适合经肠(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与这些新化合物反应的有机或无机物质，例如，水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合口服的特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、浆剂、汁剂或滴剂，适合直肠给药的是栓剂；适合非肠道给药的是溶液剂，优选油基或水基溶液，以及混悬剂、乳剂或植入剂；适合局部给药的是膏剂、霜剂或粉剂以及经鼻喷雾剂。这些新化合物也可以被冷冻干燥，使用所形成的冷冻干燥物制备注射制剂。所述制剂可以经灭菌处理和/或含有助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物、着色剂和风味剂以及/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
式1化合物及其生理上可接受的盐可用来治疗和防止血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤病和/或肿瘤转移。
通常，本发明物质优选以每剂量单元约1-500mg、特别是5-100mg的剂量给药。日剂量优选为每kg体重约0.02-10mg。但是，每名患者的具体剂量取决于多种因素，例如所用的具体化合物的效力、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食习惯、给药的时间和方法、排泄速度、药物组合和所治疗的具体疾病的严重性。优选的是口服给药。
本发明还涉及其中含有至少一种式1化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构物(包括它们的各种比例的混合物)以及至少一种其它的药物活性组分的药物。
本发明还涉及由以下分离包装物组成的一种套药(试剂盒)(a)有效数量的式1化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，和
(b)有效数量的另一种药物活性组分。
该套药包括合适的容器，例如盒子、各个瓶子、袋子或安瓿瓶。套药可以包含分离的安瓿瓶，其中各自装有有效数量的溶解形式或冷冻干燥形式的式1化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，以及有效数量的另一种药物活性组分。
本发明还涉及式1化合物及/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物(包括其各种比例的混合物)与至少一种其它的药物活性组分相结合，在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用血栓形成、心肌硬塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤病和/或肿瘤转移。
在本文中，所有温度均为摄氏度。在以下的实施例中，“常规后处理”是指必要时加水，必要时调节pH至2-10，这取决于终产物的成分，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，相分离，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，将产物用色谱法在硅胶上纯化或用结晶法纯化。硅胶化的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)E1(电子撞击解离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+ESI(电喷雾解离)(M+H+)(除非另外说明)。
实施例1N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺(“AA”) 向3.00g(20.7mmol)7-羟基异喹啉和4.33g(20.7mmol)2-溴戊酸乙酯在30ml乙腈中的溶液加入6.70g(20.6mmol)碳酸铯，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤，滤液蒸发，得到无色固体2-(异喹啉-7-基氧)戊酸乙酯；ESI 274。
向5.20g(19.0mmol)2-(异喹啉-7-基氧)戊酸乙酯在50ml甲醇中的溶液加入10ml水和840mg(21.0mmol)氢氧化钠，室温下搅拌该混合物42小时。蒸馏除去溶剂，得到无色固体2-(异喹啉-7-基氧)戊酸钠盐；ESI 246。
向940mg(3.52mmol)2-(异喹啉-7-基氧)戊酸钠盐、670mg(3.52mmol)1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮、670mg(3.52mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DAPECl)和480mg(3.56mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)在2ml DMF中的溶液加入390ml(3.55mmol)4-甲基吗啉，室温下搅拌混合物18小时。将该反应混合物加到水中，滤出沉淀物，得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，为无色固体；ESI 418。
464mg(2.69mmol)3-氯过苯甲酸加到600mg(1.44mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺在5ml丙酮中的溶液中，室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发，残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中。蒸发有机相，得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2(2-氧异喹啉-7-基氧)戊酰胺，为无色固体；ESI 434。
向270mg(0.435mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氧代异喹啉-7-基氧)戊酰胺在2ml吡啶中的溶液加入137mg(0.40mmol)4-甲苯磺酰氯，室温下搅拌该混合物18小时。蒸馏除去溶剂，得到1-(7-{1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰]丁氧基}异喹啉-1-基)吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐，为浅红色固体。
将用此方法得到的1-(7-{1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰]丁氧基}异喹啉-1-基)吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐粗品溶在4ml乙醇胺中，室温下搅拌该混合物42小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发，残余物在硅胶柱上层析，得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]2-(1-氨基异喹啉-7-基氧基)戊酰胺(“AA”)，为无色固体；ESI 433。
以下化合物用类似方法得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1氨基异喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺(“AB”)，ESI 467；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺，ESI 452；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI418；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)乙酰胺，ESI 391；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)乙酰胺，ESI376；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 418；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 432；N-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 446；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氧基)乙酰胺，ESI 390；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 984；N-[4-(2-氧代-1H吡嗪-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 415。
实施例2N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺与以下反应方案相类似地进行制备
以下化合物用类似方法得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(吲哚-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2-甲基苯并咪唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(苯并噻唑-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己烯-6-基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(喹喔啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺药理数据对受体的亲合性表1
实施例31-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成将5.00g(23.1mmol)2-溴-5-硝基甲苯、2.28g(23.0mmol)2-哌啶酮、2.56g(40mmol)铜的细粉、4.98g(36.0mmol)碳酸钾和5.98g(36mmol)碘化钾的混合物在140℃加热48小时。将反应混合物加入水中，过滤，残余物用水洗，然后溶于乙酸乙酯中并重新过滤。将滤液干燥后蒸发，得到1-(4-硝基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮，为浅黄色固体；ESI 235。
向4.00g(17.1mmol)1-(4-硝基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮在150ml甲醇中的溶液中加入800mg水湿润的钯/活性炭，将该混合物在室温和大气压下氢化22小时。将反应混合物过滤，滤液蒸发，得到1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮，为无色固体；ESI 205。
实施例4按照与实施例1类似的方式得到以下化合物N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 449；N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 463；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 449；N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，盐酸盐，ESI 435；N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氯苯基)乙酰胺，N-[4-(3-氧代-2H-哒嗪-2-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-1，3-氧氮杂环己烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-3H-噻唑-3-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代四氢嘧啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，盐酸盐，SEI 461；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，盐酸盐，ESI 447；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)乙酰胺，盐酸盐，ESI 405；N-[3-三氟甲基-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 527；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丙酰胺，盐酸盐，ESI 405；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，盐酸盐，ESI 419；N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，盐酸盐，ESI 419；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，盐酸盐，ESI 433；N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)己酰胺，盐酸盐，ESI 433；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)己酰胺，盐酸盐，ESI 461；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，盐酸盐，ESI 415；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，盐酸盐，ESI 429；N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，盐酸盐，ESI 453；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，盐酸盐，ESI 433；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)己酰胺，盐酸盐，ESI 447；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 447；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 461；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 443；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐，ESI 485；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐，ESI 499；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(R)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 433；N[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4，4-二甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 457；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐，ESI 481；N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，盐酸盐，ESI 421；N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，盐酸盐，ESI 435；N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，盐酸盐，ESI 449；N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 477；N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐，ESI 487；N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 463；N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐，ESI 505；N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，ESI 449；N-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 447；N-[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，ESI 457；N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 463；N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 449；N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 517；N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，盐酸盐，ESI 503。
实施例5
N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 442与以下反应分案类似地进行制备 步骤1向5.19g(36.0mmol)7-氨基异喹啉和5.47g(35.0mmol)2-重氮-4-甲基戊酸甲酯在200ml甲苯中的溶液加入800mg乙酸铑(II)(二聚体)，将该混合物在80℃加热12小时。冷却的反应混合物过滤，将滤液蒸发，残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯作为洗脱剂进行层析，得到2-(异喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酸甲酯，为浅黄色固体；ESI 273。
步骤2向200mg(469mmol)N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-[异喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液加入1ml三氟乙酸酐，室温下搅拌18小时。将反应混合物分配在水和二氯甲烷中，将有机相蒸发，得到N-[4-(2-氧基-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-[异喹啉-7-基三氟乙酰氨基]-4-甲基戊酰胺，为无色固体；ESI523；其它步骤与实施例1类似地进行，或按照通常已知的步骤进行。
以下化合物以类似方式得到N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 448。
实施例6N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)-2-苯基乙酰胺和N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐，ESI 484按照以下反应方案类似地制备
以下化合物以类似的方式得到N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 501实施例7N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，ESI 447与以下反应方案类似地进行制备
以类似方式得到以下化合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，ESI 451；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，ESI 465；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI 427。
实施例8N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺与以下反应方案类似地进行制备
实施例9N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺与以下反应方案类似地进行制备 实施例10N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]异噻唑-5-基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺与以下反应方案类似地进行制备 实施例112-(3-氨基苯并[c]异噻唑-5-基氧)-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺与以下反应方案类似地进行制备
以类似方式得到以下化合物N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]异噻唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺实施例12N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基氨基)-4-甲基戊酰胺与以下反应方案类似地进行制备
实施例13N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基氨基)-4-甲基戊酰胺与以下反应方案类似地进行制备
下面的实施例与药物制剂有关实施例A注射小瓶剂100g式I活性组分和5g磷酸氢二钠在3开二次蒸馏水中的溶液用2N盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，于无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每只注射小瓶中含5mg活性组分。
实施例B栓剂将20g式I活性组分与100g大豆磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中令其冷却。每只栓剂含20mg活性组分。
实施例C溶液剂由1g式I的活性组分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml二次蒸馏水中配制成溶液。将pH调节至6.8，溶液补足至1升，用辐射法灭菌。此溶液可以以滴眼剂形式使用。
实施例D膏剂将500mg式I活性组分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂1kg式I活性组分、1.4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1g硬脂酸镁的混合物用常规方式压制得到片剂，使每片中含有10mg活性组分。
实施例F包衣片剂与实施例E类似地压制片剂，随后按常规方式用含蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣材料包衣。
实施例G胶囊剂将2kg式I活性组分按常规方式加到硬明胶胶囊中，使得每只胶囊含20mg活性组分。
实施例H安瓿剂将1kg式I活性组分在60升二次蒸馏水中的溶液无菌过渡，转移至安瓿瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每只安瓿瓶含10mg活性组分。
权利要求
1.式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括它们的各种比例的混合物 其中D是一个饱和的、完全不饱和或部分不饱和的3至4元的亚烷基链，其中的1至3个碳原子可以被N代替，和/或1或2个碳原子可以被1或2个氧和/或1或2个S原子代替，但是至多有3个碳原子被替代，另外该亚烷基链和/或位于其中的氮可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单、双或三取代，再者，该亚烷基链中的一个CH2还可以被一个C＝0代替，R1是H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het或-[C(R3)2]n-环烷基，R2是H、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het或-[C(R3)2]n-环烷基，R3是H或A，W是-C(R2)2-、-[C(R2)2]2-、-OC(R2)2-或-NR2C(R2)2-，X是CONR2、CONR2C(R3)2、-C(R3)2NR2或-C(R3)2NR2C(R3)A2，Y是亚烷基、亚环烷基、Het-二基或Ar-二基，T是有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，它被羰基氧基取代、双取代或三取代，并且还可被以下基团单取代、双取代或三取代Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-环烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，COOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2CON(R2)2，NR2SO2A，COR2，SO2NR2和/或S(O)mA，A是有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或二个CH2基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团替代，并且/或者1-7个H原子可以被F取代，Ar是苯基、萘基或联苯基，它们均为未取代的或被以下基团单取代、双取代或三取代Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2或S(O)mA，Het是有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，它可以是未被取代的，或是被以下基团单取代、双取代或三取代羰基氧、Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het1，-[C(R3)2]n-环戊基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，COOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2CON(R2)2，NR2SO2A，COR2，SO2NR2和/或S(O)mA，Het1是有1或2个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，它可以是未被取代的，或被羰基氧、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和S(O)mA单取代或双取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1或2，m是0、1或2。
2.权利要求1的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中D是一个饱和的、完全不饱和的或部分不饱和的3-至4-元亚烷基链，其中1至3个碳原子可以被N替代和/或1或2个碳原子可以被1或2个O和/或1或2个S原子替代，但是至多有3个碳原子被替代，另外，该亚烷基链和/或位于其中的氮可以被Hal、A、OR2或N(R2)2单取代、双取代或三取代，再者，亚烷基链中的一个CH2基团也可以被一个C＝0基团代替。
3.权利要求1或2的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中D是一个饱和的、完全不饱和的或部分不饱和的3-至4-元亚烷基链，其中1至3个碳原子可以被N替代和/或1或2个碳原子可以被1或2个O和/或1或2个S原子替代，但是至多有3个碳原子被替代，另外，该亚烷基链和/或位于其中的氮可以被A或NH2单取代、双取代或三取代，再者，亚烷基链中的一个CH2基团可以被一个C＝0基团代替。
4.权利要求1、2或3的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中D是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，-CH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-，-O-CO-NH-CO-，-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-，-(CH2)4-或-CO-(CH2)3-，，另外，亚烷基链和/或位于其中的氮可以被A或NH2单取代、双取代或三取代。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中R1是H。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中W是-C(R2’)2-、-[C(R2’)2]2-、-OC(R2’)2-或-NR2’C(R2’)2-，R2’是H、A’或苯基，A’是有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中X是CONH。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中Y是亚烷基、Ar-二基或Het-二基。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中Y是亚甲基、亚乙基、亚丙基或是1，4-亚苯基或吡啶二基，它们均可是未被取代的或被A、Cl或F单取代。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中Y是未被取代的或被甲基、乙基、丙基、Cl、F或三氟甲基单取代的1，3-或1，4-苯基。
11.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中T是有1或2个N和1或0原子的单环或双环的饱和或不饱和的杂环，它可以被羰基氧、OH或OA单取代或双取代。
12.根据权利要求1-11中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中T是2-氧代吡啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(二2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
13.根据权利要求1-12中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，其中D是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，-CH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-，-O-CO-NH-CO-，-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-，-(CH2)4-，-CO-(CH2)3-，-(CH2)2-CO-或-(CH2)3-CO-，另外，亚烷基链和1或位于其中的氮原子可以被A或NH2单取代，R1是H，W是-C(R2’)2-、-[C(R2’)2]2-、-OC(R2’)2-或-NR2’C(R2’)2-，R2’是H、A’或苯基，A’是有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，X是CONH，Y是未被取代的或被甲基、乙基、丙基、Cl、F或三氟甲基单取代的1，3-或1，4-亚苯基，T是2-氧代吡啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(二2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
14.选自以下化合物的权利要求1的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、立体异构物，包括它们的各种比例的混合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)乙酰胺，N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(吲哚-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2-甲基苯并咪唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(苯并噻唑-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-7-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(异喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1H-咪唑-6-基氨基-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1H-咪唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己烯-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(喹喔啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氯苯基)乙酰胺，N-[4-(3-氧代-2H-哒嗪-2-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-1，3-氧氮杂环己烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-3H-噻唑-3-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代四氢嘧啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)乙酰胺，N-[3-三氟甲基-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧化吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)己酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)己酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)己酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基]苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，盐酸盐，ESI461；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(R)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-12-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4，4-二甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基异喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(异喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]异噻唑-5-基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[c]异噻唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]异噻唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基氨基)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基氨基)-4-甲基戊酰胺。
15.用于制备权利要求1-13的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物的方法，其特征在于a)为制备其中W是-OC(R2)2-或-NR2C(R2)2-的式I化合物，使式II化合物 其中Z是OH或NHR2，R1、R2和D同权利要求1中定义，条件是，所存在的任何其它OH基和/或氨基都被保护，与式III化合物反应L-C(R2)2-X-Y-TIII其中L是Cl、Br或I，R2、X、Y和T同权利要求1中的定义，随后裂解掉任何保护基团，b)为制备其中X是CONR2或CONR2C(R3)2的式I化合物，使式IV化合物 其中L是Cl、Br、I或是一个自由的或反应活性官能改性的OH基，R1、W和D同权利要求1中定义，条件是，所存在的任何其它OH基和/或氨基都被保护，与式V化合物反应Z′-Y-T V其中Z′是NHR2或NHR2C(R3)2，R2、Y和Y的定义同权利要求1，随后裂解掉任何保护基团，和/或将式I的碱或酸转化成它的一种盐。
16.作为凝血因子Xa抑制剂的权利要求1-14中一项或多项的式I化合物。
17.作为凝血因子VIIa抑制剂的权利要求1-14中一项或多项的式I化合物。
18.药物，其中含有至少一种权利要求1至14中一项或多项的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，以及任选存在的赋形剂和/或助剂。
19.药物，其中含有至少一种权利要求1至14中一项或多项的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物及立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，以及至少一种其它的药物活性组分。
20.权利要求1至14中一项或多项的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物用于制备治疗以下疾病的药物的应用血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
21.由以下分离包装组成的套药(试剂盒)(a)有效数量的权利要求1至14的一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，和(b)有效数量的另一种药物活性成分。
22.权利要求1至14中一项或多项的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括它们的各种比例的混合物，与至少一种其它的药物活性组分相结合，在制备用于治疗以下疾病的药物方面的应用血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
23.式VI中间体化合物及其盐 其中R是H或甲基，n是3、4或5。
全文摘要
新颖的式(I)化合物，其中D、W、X、Y、T和R
文档编号A61K31/496GK1538845SQ02815482
公开日2004年10月20日 申请日期2002年7月12日 优先权日2001年8月8日
发明者D·多尔斯奇, B·塞扎内, C·特萨拉基蒂斯, W·梅德斯基, J·格莱茨, C·巴尔内斯, D 多尔斯奇, 偎, 滤够, 炒, 谒 申请人:默克专利股份公司