专利名称：治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物，特别是含有罗格列酮 或吡格列酮或它们药学上可接受的盐与(R) -7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰 基]-3-三氟甲基_5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学上可接受 的盐的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物治疗哺 乳动物包括人2型糖尿病的用途。
背景技术：
人2型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和消弱胰岛素分泌的双重内分泌缺陷的复杂 病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。人2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后 进行口服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这一方案并不能在长期治疗期间充分控 制血糖，这就导致在诊断之后的数年内需要进行联合疗法。然而两种或者更多种口服抗糖 尿病药物的共_处方对于使用的许多患者而言会导致复杂和困难的治疗方案。将两种或者 更多种抗糖尿病试剂合并成单个制剂提供了不会增加患者每日治疗制度复杂性的递送联 合疗法的可能方式。二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进患有2型糖 尿病患者中的血糖生成控制的新试剂。在当前临床试验中用于治疗人2型糖尿病的 药物有 MK-0431、维达列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01 (Prosidon)、 SYR322(Takeda)、 GSK823093、 Roche0730699、 TS021(Taisho)、 E3024(Eisai)禾口 PHX-1149 (Phenomix)。比如，已经发现，将维达列汀口服给药至人类2型糖尿病患者可以 降低与显著降低的HbAIC水平相关的空腹葡糖和饭后葡糖偏差。关于应用DDP-IV治疗2 型糖尿病的综述可以参见以下公开物(I)H. -U. Demuth等人，“Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidylpeptidase IV inhibitors，，，Biochim. Biophvs. Acta. 1751 :33_44 (2005) 禾口(2)K. Augustyns 等人，“Inhibitors of proline-specific dipeptidylpeptidases DPP4inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2diabetesExpert Opin. Ther. Patants, 15 1387-1407 (2005)。目前一些 DPP-IV 抑制剂已被公开(US5462928、US5543396、W09515309、 W02003004498、W02003082817、W02004032836、W02004085661)，其中 Merck 公司生成的 DPP-IV抑制剂MK-0431显示了良好的DPP-IV抑制活性及选择性，并已于2006年上市。
权利要求
一种治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的罗格列酮或吡格列酮或它们药学上可接受的盐与(R) 7 [3 氨基 4 (2，4，5 三氟 苯基) 丁酰基] 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氢 咪唑并[1，5 a]吡嗪 1 羧酸甲酯或其药学上可接受的盐，其中罗格列酮或其药学上可接受的盐与(R) 7 [3 氨基 4 (2，4，5 三氟 苯基) 丁酰基] 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氢 咪唑并[1，5 a]吡嗪 1 羧酸甲酯或其药学上可接受的盐的重量比为1∶6.25 1∶75，吡格列酮或其药学上可接受的盐与(R) 7 [3 氨基 4 (2，4，5 三氟 苯基) 丁酰基] 3 三氟甲基 5，6，7，8 四氢 咪唑并[1，5 a]吡嗪 1 羧酸甲酯或其药学上可接受的盐的重量比为1∶3 1∶50。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯 基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学 上可接受的盐的人日用量为25-300mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述罗格列酮或其药学上可接受的盐的人 日用量为l_12mg，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐的人日用量为7. 5-60mg。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、硬胶囊 剂、软胶囊剂、口服溶液剂、缓释剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂、缓释微丸或其他口服剂型。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4， 5_三氟-苯基)_ 丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲 酯或其药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述罗格列酮或吡格列酮或它们 药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是以一日一次、 一日两次或一日三次给药的药用组合物。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自磷酸 盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、 三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐或苹果 酸盐。
9.如权利要求1-8任一项所述的药物组合物在制备治疗哺乳动物包括人糖尿病的药 物中的用途。
全文摘要
本发明公开了治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物，特别是含有(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐和罗格列酮或吡格列酮或它们药学上可接受的盐的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的用途。
文档编号A61K31/4985GK101961336SQ20091014039
公开日2011年2月2日 申请日期2009年7月21日 优先权日2009年7月21日
发明者刘华文, 朱亚飞, 李雷明, 袁开红, 马淑芹 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司