专利名称：一种治疗脑中风疾病的口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及到一种由天然植物药材中提取的适用于治疗脑中风疾病的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
随着人民生活水平的提高，人们对防病、治病、康复健身的要求也随之提高。脑血管疾病是人类三大死因之一，幸存者半数留有后遗症，直接威胁着中老年人的健康，而且在当今青壮年中脑血管疾病患者也有增加的趋势。目前脑血管疾病的预防和治疗、中老年人的健身延年、青壮年人脑缺血的保护已成为社会和医学界广泛关注的重要课题，国家也把治疗心脑血管病的中成药新产品、新剂型的发展放在重要位置。
虎尾草总黄酮为报春花科虎尾草Lysimachia barystachys Bung.或矮桃Lysimachia clethroides Duby.In D.C.的总黄酮提取物，总黄酮含量为20％-90％，金丝桃苷含量为1％-10％，对治疗脑中风引起的偏瘫、四肢麻木、口眼歪斜、言语不利等症有较好的疗效。初步药效学研究表明，该总黄酮提取物对离体的牛脑动脉条具有显著的舒张作用，显著增加家兔颈动脉及脑血流量，对花生四烯酸抗血栓所致急性肺栓塞、呼吸窘迫和死亡有明显保护作用。
由于剂型的原因，大多数的口服制剂服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人及中风病患者或者吞咽困难，或者取水不便时难以服用。注射液又往往容易产生过敏反应和不良反应，同时注射液还存在着操作难度大，患者的痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。

发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术的缺点，提供一种吸收快、生物利用度高、毒副作用低、避免肝脏首过效应，且不必饮水，在口腔仅需几十秒即可迅速崩解，随唾液下咽即可完成服药的治疗脑中风疾病的口腔崩解片。
本发明的另一目的在于提供这种口腔崩解片的制备方法。
本发明所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片由以下重量份数的成分组成虎尾草总黄酮30-80、填充剂30-100、崩解剂20-60、助流剂2-6、矫味剂3-15。
所述的口崩片在上述成分的基础之上还可以分别或共同加入重量份数的润滑剂1-5、粘合剂1-5。
其中虎尾草总黄酮为报春花科虎尾草Lysimachia barystachys Bung.或矮桃Lysimachia clethroides Duby.In D.C.的醇提取物或水提取物。总黄酮含量为20％-90％，金丝桃苷含量为1％-10％。
所述的虎尾草总黄酮提取物制备方法由以下步骤组成一、取虎尾草药材清洁后进行粗粉碎；二、加入4-12倍量的溶剂热回流提取或煮提，所述溶剂为10-95％的乙醇或水，回流1-3小时，合并提取液回收溶剂；三、回收溶剂后的浸膏加入药材量的1-4倍量的水，煮沸后冷至室温，用膜过滤，滤液按药材量的1-4倍上大孔吸附树脂柱，依次用1-20％乙醇溶液、30-100％乙醇溶液洗脱；四、洗脱液回收乙醇后浓缩至比重为60℃时1.30以上后，40℃-90℃真空干燥，粉碎，过筛，即得虎尾草总黄酮。
粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙级甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。
填充剂甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精和麦芽糖糊精、蔗糖等，可单独使用，也可组合使用。
崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙级甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素(CCNa)等，可单独使用，也可组合使用。
矫味剂甘露醇、乳糖、甜菊苷、明胶、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。
助流剂微粉硅胶、滑石粉、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。
润滑剂硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
由于虎尾草总黄酮提取物味微苦，本发明可采用两种不同的方法进行矫味或掩味1、采用矫味剂直接矫味；2、预先将虎尾草总黄酮提取物进行粉末包衣以掩味，具体制备方法如下本发明所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片的制备方法由以下步骤组成一、将矫味剂与虎尾草总黄酮提取物混合均匀；二、按量称取填充剂、崩解剂、助流剂，混合均匀，再与步骤一所得物混合均匀，加入粘合剂、润滑剂混匀；三、送入压片机，压片即可。
本发明所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片的制备方法由以下步骤组成一、取包衣材料，用溶媒溶解至重量百分比浓度为14-20％，备用，再取虎尾草总黄酮提取物置于沸腾床中使沸腾，然后喷入上述溶液进行粉末包衣，得虎尾草总黄酮提取物粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；二、按量称取填充剂、崩解剂、助流剂，混合均匀，再与步骤一所得物混合均匀，加入粘合剂、润滑剂混匀；三、送入压片机，压片即可。
所述的包衣材料为明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙级甲基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，可单独使用，也可组合使用。
本发明所述的虎尾草总黄酮口腔崩解片，其制备方法是采用普通的压制设备，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。采用该法制备的口腔崩解片具有足够的硬度(强度)，可满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感和较短的崩解时间。
片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加工成型，崩解较慢、生物利用度低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
口腔崩解片是指不需要水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解后，借助咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药。尤其为老人、吞咽困难或取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善其口感，则可大大提高患者的服药依从性。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高、毒副作用低，避免肝脏首过效应等，因此本发明所述及的虎尾草总黄酮口腔崩解片在治疗脑中风疾病方面具有明显的优势。
本发明所述药物制剂的药效学研究虎尾草总黄酮口腔崩解片对大鼠局灶性脑缺血有明显的治疗作用，对大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用，此外，虎尾草总黄酮口腔崩解片具有明显增加麻醉犬脑血流量(CBF)，降低脑血管阻力(CVR)，抑制血小板聚集，抑制血栓形成，降低血液粘度，改善软脑膜微循环障碍等作用，对离体的牛脑动脉条具有显著的舒张作用，显著增加家兔颈动脉及脑血流量，对花生四烯酸抗血栓所致急性肺栓塞、呼吸窘迫和死亡有明显保护作用。本发明药物制剂的虎尾草总黄酮提取物服用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日服剂量可以是40～200mg/人·天。
本发明所述药物制剂的毒理学研究毒理学研究表明，经口给予虎尾草总黄酮口腔崩解片的最大耐受剂量分别为大鼠＞7.5g/kg、小鼠＞12.5g/kg.Beale狗按105、210、420mg/kg剂量口服，大鼠按0.35、0.70、1.40g/kg灌胃，连续6个月，血液学及生化指标未见异常，病理学检验也未见异常，经统计学检验，与空白组比较尤显著性差异。
体外溶出度试验表明，虎尾草总黄酮口腔崩解片的T80＝8’24”、T90＝12’24”，而做成普通的虎尾草总黄酮片或胶囊剂，其T80都在30’以上；崩解时限试验口崩片在2ml(19-21℃)水中小于50”，而制成的普通片剂或胶囊剂在800ml(37℃)水中一般都在10’以上，所以虎尾草总黄酮口腔崩解片比起普通的片剂或胶囊剂具有生物利用度高、起效快的特点。
另外，虎尾草总黄酮口腔崩解片主要是在口腔崩解释放，部分可以通过舌下毛细血管直接吸收，进入血液循环，从而避免肝脏首过效应。
具体实施例方式
实施例1(直接矫味法)取虎尾草总黄酮提取物40g，甘露醇80g，交联聚乙烯吡咯烷酮60g，阿斯巴甜5g。将上述原料分别过100目筛，先将虎尾草总黄酮提取物和阿斯巴甜混匀后，再与甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，用95％乙醇湿法制粒，60℃真空干燥3小时，30目筛整粒，加入人参香精5g，糊精5g，微粉硅胶3g，硬脂酸镁2g混匀后，用8mm冲头压片，即得本发明所需要的1000片虎尾草总黄酮口腔崩解片，每片重200mg。
实施例2(直接矫味法)取虎尾草总黄酮提取物80g，微晶纤维素50g，交联聚乙烯吡咯烷酮50g，阿斯巴甜8g。将上述原料分别过100目筛，先将虎尾草总黄酮提取物和阿斯巴甜混匀后，再与微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，用95％乙醇湿法制粒，60℃真空干燥3小时，30目筛整粒，加入人参香精3g，硬脂酸镁2g，微粉硅胶4g，糊精3g，混匀后，用8mm冲头压片，即得本发明所需要的1000片虎尾草总黄酮口腔崩解片，每片重200mg。
实施例3(粉末包衣掩味法)取虎尾草总黄酮提取物40g，明胶40g，微晶纤维素60g，微粉硅胶2g，交联聚乙烯吡咯烷酮50g，阿斯巴甜5g。取虎尾草总黄酮提取物置于沸腾床中沸腾，将明胶和阿斯巴甜用水溶解稀释成18％浓度后按一定速度喷入进行虎尾草总黄酮提取物粉末包衣，干燥后过50目筛，即得虎尾草总黄酮提取物粉末包衣颗粒。将微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜，混匀后再与过筛后的颗粒混匀，最后加入硬脂酸镁3g，混匀；中间体含量检测，确定片重后，送入压片机，用8mm冲头压片，即得本发明所需要的1000片虎尾草总黄酮口腔崩解片，每片重约200mg。
实施例4(粉末包衣掩味法)取虎尾草总黄酮提取物60g，明胶40g，甘露醇40g，微粉硅胶2g，交联聚乙烯吡咯烷酮48g，阿斯巴甜5g，乙基纤维素2g。取虎尾草总黄酮提取物置于沸腾床中沸腾，将明胶和阿斯巴甜用水溶解稀释成18％浓度后按一定速度喷入进行虎尾草总黄酮提取物粉末包衣，干燥后过50目筛，即得虎尾草总黄酮提取物粉末包衣颗粒。将甘露醇、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜、乙基纤维素，混匀后再与过筛后的颗粒混匀，最后加入硬脂酸镁3g，混匀；中间体含量检测，确定片重后，送入压片机，用8mm冲头压片，即得本发明所需要的1000片虎尾草总黄酮口腔崩解片，每片重约200mg。
上述实施例的崩解时限和片子硬度测定数值如下

权利要求
1.一种治疗脑中风疾病的口腔崩解片，其特征在于由以下重量份数的成分组成虎尾草总黄酮30-80、填充剂30-100、崩解剂20-60、助流剂2-6、矫味剂3-15。
2.如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片，其特征在于还加入重量份数的润滑剂1-5。
3.如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片，其特征在于还加入重量份数的粘合剂1-5。
4.如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片，其特征在于还加入重量份数的润滑剂1-5、粘合剂1-5。
5.如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片，其特征在于由以下重量份数的成分组成虎尾草总黄酮60、明胶40、甘露醇40、微粉硅胶2、交联聚乙烯吡咯烷酮48、阿斯巴甜5、乙基纤维素2和硬脂酸镁3。
6.如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片，其特征在于由以下重量份数的成分组成虎尾草总黄酮40、明胶40、微晶纤维素60、微粉硅胶2、交联聚乙烯吡咯烷酮50、阿斯巴甜5和硬脂酸镁3。
7.如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成一、将矫味剂与虎尾草总黄酮混合均匀；二、称取填充剂、崩解剂、助流剂，混合均匀，再与步骤一所得物混合均匀，加入粘合剂、润滑剂混匀；三、送入压片机，压片即可。
8.如权利要求1所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成一、取包衣材料，用溶媒溶解至重量百分比浓度为14-20％，备用，再取虎尾草总黄酮提取物置于沸腾床中使沸腾，然后喷入上述溶液进行粉末包衣，得虎尾草总黄酮提取物粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；二、按量称取填充剂、崩解剂、助流剂，混合均匀，再与步骤一所得物混合均匀，加入粘合剂、润滑剂混匀；三、送入压片机，压片即可。
全文摘要
本发明涉及到一种由天然植物药材中提取的适用于治疗脑中风疾病的口腔崩解片及其制备方法。本发明所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片由以下重量份数的成分组成虎尾草总黄酮30－80、填充剂30－100、崩解剂20－60、助流剂2－6、矫味剂3－15。本发明所述的治疗脑中风疾病的口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高、毒副作用低，避免肝脏首过效应等，因此本发明所述及的虎尾草总黄酮口腔崩解片在治疗脑中风疾病方面具有明显的优势。
文档编号A61P9/10GK1969893SQ20051004864
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月24日 优先权日2005年11月24日
发明者万近福, 王真, 张立群, 高崇昆 申请人:云南白药集团股份有限公司