专利名称：：盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及的是一种盐酸头孢他美酯分散片，以及所述分散片的制备方法。技术背景现有技术中，(3-内酰胺类抗生素是临床使用量最大，应用最广、品种最多、疗效最好和评价最高的一类抗生素，其中，头孢菌素系列产品约占70%，在各种头孢菌素中，盐酸头孢他美酯为口服的第三代广谱头孢菌素类抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，较同类品种头孢氨苄、头孢拉啶等具有抗菌活性更强、剂量更小等优点，克服了先锋系列产品对e-内酰胺酶不稳定的缺点，是头孢氨苄、头孢拉啶理想的替代品。市场上，头孢他美酯制剂有片剂、干混悬剂、胶囊等剂型。也有部分厂家生产其他形式的头孢他美酯制剂，例如CN03134097.0公开了一种盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法，该分散片含原料的重量百分比组成为活性成分；25_35%，填充剂55_70%，崩解剂2.0_5.0%,矫味剂1.0—2.0%，润滑剂0.5—2.0%，粘合剂0.2—0.4%。制备方法采用沸腾制粒工艺，同时加入辅料混合压制成片，工艺简单，易于操作，产品质量稳定。分散片可快速均匀分散于水中，服用方便、吸收迅速。特别适于婴幼儿及吞咽有困难的患者使用。CN200410081382.1公开了一种盐酸氨溴索与头孢类抗菌素活性组分,按1:120的重量配比制成，所述头孢类抗菌素选用头孢克肟、头孢他美钠或盐酸头孢他美酯，它是将活性组分与辅料按制剂学上的通用方法制成各种剂型，包括片剂、分散片、咀嚼片、胶囊、颗粒剂、口服液、干混悬剂等口服剂型，以及各种注射剂、注射用无菌粉末、冻干粉针等；本发明大大增强了受感染肺部的抗菌活性，治疗效果显著，同时临床应用更方便、服用剂量相对较小而准确。CN200510020565.7公开了一种头孢他美双功能酯化前体药物化合物及其口服制剂，该药物化合物的化学名称为(6R，7R)—3—甲基一7—[(2_(S)_丙氨酰氨基一4一噻唑基)一(甲氧亚氨基)乙酰氨基]一8—氧代一5—硫杂一1一氮杂双环[4，2，0]辛一2—烯一2—甲酸三甲基乙酰氧甲酯盐酸盐；本发明同时给出了头孢他美双功能酯化前体药物化合物的结构通式及各种口服剂型。本发明药物化合物的水溶性得到了有效提高，吸收快，血药浓度高，口服生物利用度显著优于盐酸头孢他美酯，具有更强和高效的抗菌活性，同时，其甜度明显提高，可开发多种口服剂型，尤其更适合儿童及吞咽困难患者服用，扩展了本发明口服固体制剂的应用范围。但是，由于盐酸头孢他美酯原料的粘性过强，且在高温高湿条件下化学性能不稳定。基于这一点，现有技术通常认为采用湿法制粒工艺，不但很难制成颗粒，且在制粒干燥过程中，所含活性成分很容易降解。因此，CN03134097.0提供了一种盐酸头孢他美酯分散片的沸腾制粒工艺。而本发明人进行了大量的试验后，通过处方筛选、辅料及其用量的筛选以及严格控制湿法制粒工艺条件不但制备出了主药含量均匀、产品含量均匀的盐酸头孢他美酯分散片，而且所制备的盐酸头孢他美酯分散片的分散性能和溶出度都较现有技术有所提高，克服了现有技术的偏见。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容乐盈VI本发明的主要目的是提供一种盐酸头孢他美酯分散片，该分散片具有更好的分散性能和更高的溶出性。本发明所提供的盐酸头孢他美酯分散片，平均时间2分20秒内完全崩解，并能过2号筛(中国药典2000版二部附录IA)，2分钟时累积溶出百分率可达100%(采用中国药典附录XC溶出度测定方法第二法)。为了清楚地说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。本发明所述的分散片(dispersibletablets),又称水分散片(waterdis-persibletablets),系指遇水迅速崩解形成均匀黏性混悬液的一种片剂，分散片兼有片剂和液体制剂的优点，即服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反应小等。分散片的活性成分，一般是有规定的，因此，本发明就整体配方对所述分散片的溶出和分散效果进行成分组配的研究，本发明所述的分散片，要求遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以组分设计是重要的。首先，崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，从成分上看，最常用的有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。现有技术表明，崩解剂用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如作为一种高效的快速崩解的CMS-Na，其用量为1%2%时对片剂崩解的影响不明显；3%7%时可明显加快崩解，8%10%反而延迟了崩解。研究表明，几种具有不同性能的崩解剂联合使用，针对活性成分调整其成分或者各自的用量，可以达到更好的崩解效果。试验表明，粘合剂以及其他填充料的合适组成与比例对分散片的崩解是有影响的。在压片前能将不溶或难溶性药物与亲水性辅料一起研磨，可使结晶态原药转变成无定形状态，又可防止粒子的聚集，增加粒子表面的润湿性，极大提高药物的溶出度。分散片不仅要求崩解快，溶出同样也要快。很多分散片虽然崩解很快，但溶出较慢，在这种情况下，可以考虑先将原药预先做成固体分散体。湿法制粒所得的湿颗粒在lmm(18目)以下、干颗粒在0.6mm(30目)以下。如采用流化床一步制粒，可使颗粒的质量大大提高，压得的片子能更好地崩解、溶出。分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此所述分散片的硬度是有影响的，适当地硬度既可保证所述的分散片有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度等，综合考虑压片压力和各辅料的配比，以获得崩解时间和硬度都符合要求的分散片是适当的。实验表明，硬度在3.07.5kg范围内，对崩解和溶出无明显影响；当硬度较大(9、10.5kg)时，则崩解减慢，溶出降低。分散片除需符合普通片的质量标准外，其分散性能应该符合192FC水中时应3min内完全崩解；同时应对崩解后的均匀性或混悬性进行检测取分散片2片，置20'C水100ml中，至完全崩解后倾倒于710mm孔径的筛网上，分散颗粒能完全通过筛网。基于所述考虑，本发明为了得到所述分散片的最佳处方组合，以崩解时间、混悬性或均匀性、溶出为指标采用正交、均匀等设计方法筛选崩解剂的种类及最佳配比或用量。筛选试验见表1和表2(表1和表2中的用量均为每1000片的用量)表l.处方筛选试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2.辅料用量筛选试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>通过上述筛选，得到本发明所提供的盐酸头孢他美酯分散片的组分如下-盐酸头孢他美酯125重量份淀粉25-40重量份微晶纤维素50-100重量份羟丙纤维素10-50重量份氨赛蜜适量乙醇适量羧甲淀粉钠5-25重量份硬酯酸镁力优选的，本发明所述的分散片的组分中:淀粉微晶纤维素25重量份50重量份羟丙纤维素50重量份羧甲淀粉钠15-25重量份。最优选的，本发明所述的分散片的组分中，羧甲淀粉钠为25重量份。本发明中，乙醇用做粘合剂，优选95%乙醇，其用量只要能满足原辅料能达到制软材的量即可，这一点为本领域技术人员都能想到的。本发明中，将羧甲淀粉钠、微晶纤维素和淀粉联合应用作为崩解剂，并通过处方筛选调整其成分或者各自的用量，从而使得本发明产品达到了更好的崩解效果。本发明的优选处方及其最优选处方即是通过上述筛选得到的。虽然本发明所提供的辅料均为本领域技术人员常用的辅料，所提供的处方也与现有技术相似，无明显的差异，但按照本发明提供的处方所制备的盐酸头孢他美酯分散片的溶出性和分散性能都较现有技术有所提高。本发明的另一个目的是提供一种盐酸头孢他美酯分散片制备方法。本发明所提供的盐酸头孢他美酯分散片的制备方法是湿法工艺，将主药先制成颗粒后，再与其他辅料混合，压片。本发明所述的盐酸头孢他美酯分散片的制备方法包括将原料盐酸头孢他美酯及辅料淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、氨赛蜜和羧甲淀粉钠分别粉碎、过筛、制湿颗粒、制干颗粒、压片和包装。上述方法，其中所述的原料过100目筛，辅料过120目筛。本发明中先将原、辅料粉碎过筛后再混合制粒，可以使原、辅料分布均匀，混合更均匀。上述方法中，所述的制湿颗粒还包括混合。所述的混合为先干混再湿混。混合操作以含量均匀一致为目的。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。混合不好会出现斑点，崩解时限、强度不合格，影响药效等，混合不均匀造成主药含量不均匀，对生物利用度及治疗效果都带来极大的影响。本发明中先干混再湿混，使原辅料混合得更加均匀，主药含量更均匀，从而使其分散性能和溶出度更好。所述的制湿颗粒为称取处方量的的盐酸头孢他美酯、淀粉、微晶纤维素、氨赛蜜和羟丙纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混l-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒。本发明所提供的盐酸头孢他美酯分散片的制备方法具体包括如下步骤1)备料将盐酸头孢他美酯粉碎，过100目筛，将淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、氨赛蜜和羧甲淀粉钠分别粉碎，过120目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的上述备用的盐酸头孢他美酯、淀粉、微晶纤维素、氨赛蜜和羟丙纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混1-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60-7(TC烘17-20分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和适量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得盐酸头孢他美酯分散片。盐酸头孢他美酯原料的粘性过强，且在高温高湿条件下化学性能不稳定。基于这一点，现有技术通常认为采用湿法制粒工艺，不但很难制成颗粒，且在制粒干燥过程中，所含活性成分很容易降解。因此，CN03134097.0提供一种盐酸头孢他美酯分散片的沸腾制粒工艺。而本发明中，对处方、辅料及其用量进行筛选，且制备工艺中备料、制湿颗粒、制干颗粒其每一步都进行了严格的控制，如备料过程中，对原辅料分别不同的筛；制湿颗粒过程中，先干混再湿混，且对干混和湿混的时间进行严格控制；制干颗粒干燥过程中，严格控制干燥温度等，不仅很好的克服了难以制成颗粒、活性成分容易降解的问题，而且所制备的盐酸头孢他美酯分散片的溶出效果及分散性能都较现有技术得到了提高，从而克服了上述现有技术中通常认为"盐酸头孢他美酯原料的粘性过强，且在高温高湿条件下化学性能不稳定。采用湿法制粒工艺，不但很难制成颗粒，且在制粒干燥过程中，所含活性成分很容易降解"的技术偏见。本发明的盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法与现有技术相比，具有如下优点:1、主药含量均匀，产品含量均匀性好；2、生产效率高，且干燥时间短；3、崩解和溶出效果好，分散性能优良。1.一种口腔显微内窥镜，包括有电源(8)，其特征在于，还设置有显微成像单元(13)和照明单元(12)，以及对应设置在显微成像单元(13)的末端的图像传感器(9)，分别与图像传感器(9)的输出端相连的控制单元(10)和监视器(11)，所述的电源(8)分别连接图像传感器(9)和照明单元(12)。2.根据权利要求1所述的口腔显微内窥镜，其特征在于，所述的显微成像单元(13)包括有接收待观测目标(1)的第一组成像物镜(2)和与图像传感器(9)的输入端衔接，将所接收到的图像送到图像传感器(9)的第二组成像物镜(4)，设置在第一组成像物镜(2)和第二组成像物镜(4)之间的转向装置(3)。3.根据权利要求2所述的口腔显微内窥镜，其特征在于，所述的转向装置(3)采用屋脊棱镜或反射镜。4.根据权利要求2所述的口腔显微内窥镜，其特征在于，所述的第一组成像物镜(2)和第二组成像物镜(4)可选用变焦距透镜组。5.根据权利要求2所述的口腔显微内窥镜，其特征在于，所述的第一组成像物镜(2)和第二组成像物镜(4)可选用单透镜形式或双胶合透镜或经过色差校正的多组透镜形式。6.根据权利要求1所述的口腔显微内窥镜，其特征在于，所述的显微成像单元(13)是由一组成像物镜构成，成像物镜的入像端对应待观测目标(1)，成像物镜的出像端与图像传感器(9)的输入端衔接。7.根据权利要求l所述的口腔显微内窥镜，其特征在于，所述的照明单元(12)包括有与电源(8)相连的光纤冷光源—(7)，与光纤冷光源(7)相连的耦合透镜(5)，以及一端与耦合透镜(5)相连，另一端用于照明待观测目标(1)的的照明光纤束(6)。8.根据权利要求7所述的口腔显微内窥镜，其特征在于，所述的光纤冷光源(7)中还可加入色温滤光片。9.根据权利要求7所述的口腔显微内窥镜，其特征在于，所述的照明光纤束(6)可是整体的光纤束；或是端面发光并通过分光棱镜耦合进成像光路进行照明；或是将光纤束的端面加工成所需角度，直接置于第一组成像物镜(2)下方进行侧出光照明；或是用多组光纤环形排列在第一组成像物镜(2)的周围构成环形照明。盐酸头孢他美酯125g淀粉40g羟丙纤维素10g微晶纤维素100g氨赛蜜适量95%乙醇适量羧甲淀粉钠5g硬酯酸镁适量制成1000片制备工艺1)备料将盐酸头孢他美酯粉碎，过100目筛，将淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、氨赛蜜和羧甲淀粉钠分别粉碎，过120目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的上述备用的盐酸头孢他美酯、淀粉、微晶纤维素、氨赛蜜和羟丙纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5分钟，然后加入乙醇适量湿混1分钟，湿混后，湿混切割3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60'C烘17分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和适量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得盐酸头孢他美酯分散片。实施例3处方-盐酸头孢他美酯125g淀粉25g微晶纤维素50g羟丙纤维素50g氨赛蜜适量乙醇适量羧甲淀粉钠15g硬酯酸镁适量MMTOT^制备工艺1)备料将盐酸头孢他美酯粉碎，过100目筛，将淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、氨赛蜜和羧甲淀粉钠分别粉碎，过120目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的上述备用的盐酸头孢他美酯、淀粉、微晶纤维素、氨赛蜜和羟丙纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混15分钟，然后加入乙醇适量湿混5分钟，湿混后，湿混切割l分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70'C烘17分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和适量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得盐酸头孢他美酯分散片。实施例4处方盐酸头孢他美酯125g淀粉30g微晶纤维素60g羟丙纤维素40g氨赛蜜适量乙醇适量羧甲淀粉钠20g硬酯酸镁适量iM^~画片制备工艺同实施例i。实施例5处方盐酸头孢他美酯125g淀粉28g微晶纤维素62g羟丙纤维素50g氨赛蜜适量乙醇适量羧甲淀粉钠10g硬酯酸镁适量制成1000片制备工艺同实施例l。以下通过比较例来说明本发明产品盐酸头孢他美酯分散片的有益效果。[比较例1]本发明及CN03134097制成的盐酸头孢他美酯分散片的分散性试验比较本比较例对本发明实施例1及CN03134097制成的盐酸头孢他美酯分散片进行了分散性试验，具体试验方法如下，结果见表3:分散性试验采用《中国药典》2000版二部附录IA中的方法，将本发明产品2片置于100ml水中振摇，在20士rC水中。表3.分散性试验比较结果对比文献本发明分散性试验结果3分钟内完全崩解，并能过2号筛。平均时间2分5秒内完全崩解，并能过2号筛[比较例2]本发明及CN03134097制成的盐酸头孢他美酯分散片的溶出度试验比较本比较例对本发明实施例1及CN03134097制成的盐酸头孢他美酯分散片进行了溶出度试验，具体试验方法如下，结果见表4:溶出度试验采用中国药典附录XC溶出度测定方法第二法，溶出质O.lmolHCl，900ml，转速75转/分，温度37°C±2°C。定时取样lOml，0.8um滤膜过滤，补充新鲜介质10ml:将该滤液采用紫外分光光度法检测，吸收波长为263nm，测定其吸收度，根据标准对照法，计算不同时间累积溶出百分率。表4.溶出度试验比较结果时间(分)25102030CN03134097的累计溶出百分率(％)102.7102.7103.2102.4103.2本发明的累计溶出百分率(％)104.1104.2104.2103.9103.8由上表可见，本发明所述的盐酸头孢他美酯分散片溶出速率明显好于CN03134097给出的数据，2分钟时累积溶出百分率可达100%。[比较例3]本发明及CN03134097制成的盐酸头孢他美酯分散片的稳定性试验比较稳定性试验将本发明实施例1及CN03134097制成的盐酸头孢他美酯分散片采用双铝包装，在40±2°CRH:75±5%条件下放置6个月，在25±2°CRH:60±5%条件下放置24个月，分别在规定时间取样测定样品含量、有关物质、分散均匀性、溶出度等指标。试验结果见表5、表6。表5.加速稳定性试验比较结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6.长期留样试验比较结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>从表5和表6可以看出，本发明和对照的CN03134097的数据相比，本发明所述的盐酸头孢他美酯分散片加速稳定性试验试验结果以及长期留样试验结果几乎无差别。上述比较试验结果表明，本发明产品和现有技术相比，崩解、溶出迅速，质量稳定。权利要求1、一种盐酸头孢他美酯分散片，其特征在于所述的分散片的组分如下盐酸头孢他美酯125重量份淀粉25-40重量份微晶纤维素50-100重量份羟丙纤维素10-50重量份氨赛蜜适量乙醇适量羧甲淀粉钠5-25重量份硬酯酸镁适量。2、根据权利要求l所述的分散片，淀粉微晶纤维素羟丙纤维素羧甲淀粉钠3、根据权利要求2所述的分散片，粉钠为25重量份。4、一种制备权利要求1所述的分散片的方法，其特征在于所述的方法包括将原料盐酸头孢他美酯及辅料淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、氨赛蜜和羧甲淀粉钠分别粉碎、过筛、制湿颗粒、制干颗粒、压片和包装。5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的原料过100目筛，辅料过120目筛。6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的制湿颗粒还包括混合。7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的混合为先干混再湿混。8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的制湿颗粒为称取处方量的的盐酸头孢他美酯、淀粉、微晶纤维素、氨赛蜜和羟丙纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混1-5分钟，湿混后，湿混切害Ul-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒。9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤1)备料将盐酸头孢他美酯粉碎，过100目筛，将淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、氨赛蜜和羧甲淀粉钠分别粉碎，过120目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的上述备用的盐酸头孢他美酯、淀粉、微晶纤维素、氨赛蜜和羟丙纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混1-3分钟，湿混后，湿混切割2分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60-7(TC烘17-20分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和适量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得盐酸头孢他美酯分散片。全文摘要本发明公开了一种盐酸头孢他美酯分散片，及其制备方法，本发明考虑了在本发明所述的盐酸头孢他美酯特定活性成分的前提下，崩解剂的种类及用量选择和联合使用，粘合剂以及其他填充料的合适组成与比例，原辅料的微粉化处理以及相应的优化的工艺条件的选择；试验结果表明，本发明产品和现有技术相比，崩解、溶出迅速，质量稳定。文档编号A61K9/20GK101219124SQ20081000918公开日2008年7月16日申请日期2008年2月4日优先权日2008年2月4日发明者冯长运,刘保起,李明华申请人:山东罗欣药业股份有限公司