专利名称：：速效救心口崩片及制备方法
技术领域：
：本发明属于一种中成药口崩型制剂及制备方法，涉及一种使药效含量稳定含冰片载药微囊或固体分散体载药微粒的速效救心口崩片及其制备方法；特别涉及具有增加冠脉血流量，缓解心绞痛，主治冠心病、胸闷、憋气、心前区疼痛的、服用方便、对适应症起效快的，速效救心口崩片及其制备方法。
背景技术：
：速效救心丸是一种经典的中成药，具有镇静、镇痛、抗心肌缺血等作用。用于冠心病、胸闷、憋气、心前区疼痛等病症的治疗。但传统的丸剂常有吸收不完全，存在疗效缓慢等缺点，而且对于昏迷重症病人服用不便。如速效救心滴丸，含化需要5分钟左右，起效慢，影响急救。液体制剂虽然避免了含化过程，但其不便于储存和携带，而且对吞咽困难者，往往易将药液呛入气管。口崩片(orallydisiutegratingtablet)是近年来开发的新剂型。与普通片剂相比该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液会迅速崩解，借吞咽动作起效。也可置舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效。当前许多西药制成口崩片，效果很好，但是中药口崩片目前很少，特别是对易挥发、升华成份的中药，市场上尚未见制成口崩片的报道。现市售的速效救心制剂还存在着药效含量不稳定的问题。其原因在于该药的主要成分冰片，易升华所至。冰片在祖国药学中做为开窍药物，在速效救心药剂中起“芳香走窜，引药上行”的作用，是缓解胸闷的主要成分之一。由于该药存在着易升华的物理性能，造成其在我国中成药剂的常规生产和储存中始终存在诸多难题；如由于冰片的升华使其在生产工艺中为了保证它的含量只好高限投料，既浪费药材资源又使生产环境恶劣，工人难以忍受；由于冰片升华造成有效含量在成药中不断的流失，至使药用含量在有效期内不稳定，经加速试验和留样观查证明有些含冰片的中成药在有效期内每年冰片成份升华流失量竟可高达30％左右，是当前障碍中药现代化的技术难题之一；又因缺乏稳定可控药用含量标准，限制了其顺利获得国际市场准入；由于冰片升华给含冰片的制剂包装、外观造成很多困难，如现代成药透明塑封“泡眼”包装常因冰片升华物污染而退货。以上问题亟待解决。研制该药的新剂型势在必行。综上所述，采用现代药剂技术和新型药用辅助材料，寻求适合于易挥发、升华药物的包裹载药技术，是中药现代化的关键；制备速效救心新剂型—口崩片，是当务之急。
发明内容要解决的问题针对上述情况，为了解决冰片易升华，导致速效救心丸药效含量不稳定，和对昏迷、重症病人服用不便的问题。提供了一种现代化包裹载药技术，和服用方便、对适应症起效快、达峰早、疗效显著的速效救心口崩片。从而为该药增添了新剂型。技术方案速效救心口崩片，药用成分为川芎和冰片，其各成分药用剂量按照部颁标准WS3-B-3484-98规定的常用剂量，两味中药的质量比川芎为40％～60％，冰片为60％～40％。口崩片配方按重量百分比为药用成分3.8～18.9％填充剂48.0～71.0％崩解剂9.0～27.8％矫味剂0.5～1.1％润滑剂0.9～2.1％助流剂0.9～2.1％需要说明的是药用成分川芎的入药形式是该药材的水提、醇提、醚提、超临界提取、水蒸气提取方法中的一种方法得到的挥发油，或者是挥发油的包裹载药微囊、微球，或者是药材的直接粉碎物，药用成分冰片的入药形式是它的固体分散体、包裹载药微囊、微球。冰片是速效救心缓解胸闷的主要成分之一。本发明制药过程将冰片制成固体分散体或包裹载药微囊、微球，用以限制冰片升华流失。又因冰片已分散在易溶于水的固体分散体上，改善了冰片这一不溶于水的药物在水中溶解和分散性。上述填充剂选自微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉或甘露醇中的一种或两种。崩解剂选自低取代基羟丙甲基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)或交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或两种。上述固体分散载体选自聚乙二醇，(即PEG-6000、PEG-4000、PEG-12000、PEG-60000)、聚乙烯吡咯烷酮(即PVP-K15、K30、K60、K90)和β-环糊精及其衍生物中的一种或两种。矫味剂选自薄荷脑、薄荷素油、甜菊甙或阿斯巴甜中的一种或两种。润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一种或两种。助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种。口崩片制备的具体步骤如下(1)药用成分的选择及预处理·药用成分的选择药用成分川芎的入药形式是该药材的水提、醇提、醚提、超临界提取、水蒸气提取方法中的一种方法得到的挥发油，或者是挥发油的包裹载药微囊、微球，或者是药材的直接粉碎物。药用成分冰片的入药形式是它的固体分散体、包裹载药微囊、微球。·药用成分的预处理上述药材的挥发油、药材的粉碎物均按药典规定处理。上述包裹载药微囊或微球的制备方法是采用凝聚法或界面聚合法；将药用成分与囊材溶解在药典规定可用于制药的有机溶剂中，形成有机相；另取水，加入2～3％的表面活性剂进行分散，形成水相；在对水相充分搅拌或超声条件下，将有机相匀速滴入到水相中，在交联剂作用下，进行交联和固化，得到药用的包裹载药微囊或微球；再用过量的水提取有机溶剂，就可得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹载药微囊或微球粉末。上述搅拌或超声时间0.5～2小时；交联和固化时间不低于2小时。需要指出的是，上述在制备包裹载药微囊中，有机相中囊材浓度为1～10％。其中囊材选自天然和合成高分子药用辅料，天然高分子药用辅料包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素和纤维素的衍生物、壳聚糖；合成高分子药用辅料包括聚甲基丙稀酸、聚甲基丙稀酸甲酯、聚甲基丙稀酸与聚甲基丙稀酸酯的共聚物，优特奇E-100、优特奇EPO、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的1-3种。有机溶剂选自药典中批准用的有机溶剂，如乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯和氯仿。表面活性剂选自吐温、司班、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。增塑剂如柠檬酸、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇，交联剂如甲醛和戊二醛。川芎经上述方法处理，即得到载药量为60～90％的固体川芎微囊或微球，其粒径为1～100um；冰片经上述方法处理，即得到载药量为50～30％的冰片载药微囊、微球或固体分散体微粒，其粒径为1～100um；(2)制片均混和压片将药用成分与矫味剂分别粉碎过80目筛，按上述配方量分别称取，混合均匀，另将填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别过80目筛，按配方量分别称取、混合均匀，再与混有矫味剂的药物成分均混、过筛、压片；压片采用常规的片剂制药设备和压制工艺即可制得口崩片。有益效果本发明提供了一种易升华中药的现代化载药技术，和一种服用方便、对适应症起效快、疗效显著的速效救心口崩片。它应用现代固体分散技术和新型药用辅助材料，利用强亲水性载体，增加难溶药物的溶解度和溶出速率，提高药物的生物利用度。应用包裹技术可将川芎和冰片制备成固体包裹载药微囊、微球或分散体，以保证口崩片在药物的贮存期间冰片不会升华流失，有效成分有节律地释放，并保证药品疗效和存放期的含量稳定；解决了当前在生产和储存中，速效救心丸等药物有效成分—冰片易升华，带来的药效含量不稳定的问题。通过包裹载药分散技术和崩解剂的协同作用、达到药物口服后，不需要在口腔内含水，就能够充分崩解。制剂崩解时间可在10～50秒内完成，且无砂砾感。药物起效快、达峰早、无副作用、无毒性，是老人或吞咽有障碍患者理想的给药方式。它可迅速地缓解胸闷、心疼，便于冠心病病人的急救与预防；从而解决了昏迷、重症病人服用不便、起效慢的问题，并且利用载体还可以掩盖药物的不良气味。本发明不仅为传统的速效救心药增添了新剂型，而且其制备方法简捷、制剂过程阻力小、用常规的片剂制药设备，即可直接压片生产。另外，由于控制了冰片易升华的问题，优化了生产环境、提高了药品质量，既有经济效益，又有社会效益。下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。其具体实施方案应该理解为仅为举例说明，而非任何方式限制本发明的范围。具体实施例方式实施例1·药用成分的选择及预处理取川芎1公斤、乙醇10升入反应罐中，加热回镏、提取10小时，减压浓缩，回收乙醇和挥发油，合并挥发油和浓缩物。取上述挥发油10g，加入到含6％尤特奇E-100的乙醇溶液50g中，制得油相。另取水1000ml，加入聚乙二醇30g进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌的条件下，将有机相匀速滴入到水相中，经交联、固化得到药用的川芎包裹载药微囊；再用过量的水1000ml提取有机溶剂，再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹川芎载药微囊。载药量为80％的固体川芎微囊或微球，其粒径为1～100um。取冰片10g，溶于50ml乙醇中，加入聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素各0.5g，形成油相，另取水1000ml，加入30g十二烷基硫酸钠与0.5g聚乙二醇，进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌的条件下，将有机相匀速滴入到水相中，经交联、固化得到药用冰片包裹载药微囊；用过量的水提取有机溶剂，再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹冰片载药微囊。中药冰片经上述方法处理，即得到载药量为30％的冰片载药微囊，其粒径为1～100um。·制片配方(按重量)组份是药用成分载药川芎4.40g载药冰片5.60g微晶纤维素14.6g甘露醇22g交联羧甲基纤维素钠12.00g阿斯巴甜0.15g薄荷0.15g硬脂酸镁0.55g微粉硅胶0.55g其制成1000片具体制备方法是将予先制备的载药川芎和冰片药用成分与阿斯巴甜、薄荷分别粉碎过80目筛，混合均匀，再称取交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁分别过80目筛。按处方量分别称取，混合均匀，再与混有矫味剂阿斯巴甜、薄荷的药用成分混合、分别过80目筛，使用常规的片剂制药设备和压制工艺压片，即可制得口崩片。该口崩片在37℃水介质中崩解时限为20～30秒。实施例2药用成分的选择及预处理和制片方发同实施例1。制片配方(按重量)组份是药用成分载药川芎4.40g载药冰片5.60g微晶纤维素19.0g甘露醇14.4g羧甲基淀粉钠15.0g薄荷0.25g甜菊甙0.05g硬脂酸镁0.65g微粉硅胶0.65g共制成1000片·制片具体制备方法是将甜菊甙、薄荷与载药川芎、冰片、分别粉碎，混合均匀，过80目筛。按处方量另将羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁分别过80目筛，混合均匀，再与混有甜菊甙与薄荷的药用成分混合、过筛，压片，制得口崩片。该口崩片在37℃水中崩解时限为20～30秒。实施例3药用成分的选择及预处理和制片方发同实施例1。配方(按重量)组份是药用成分载药川芎4.40g载药冰片5.60g微晶纤维素21.00g甘露醇15.60g交联聚乙烯吡咯烷酮12.00g甜菊甙0.05g薄荷0.25g硬脂酸镁0.55g微粉硅胶0.55g共制成1000片具体制备方法是将甜菊甙与载药川芎、冰片分别粉碎，过80目筛，按处方量称取，混合均匀。另将交联聚乙烯吡咯酮、微晶纤维素、甘露醇，微粉硅胶、硬脂酸镁分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀。再与混有甜菊甙的药用成分过筛混合均匀，压片即得口崩片，该口崩片在37℃水介质中崩解时限为40～50秒。实施例4·药用成分的选择及预处理取川芎1公斤、乙醇10升入反应罐中，加热回镏、提取10小时，减压浓缩，回收乙醇和挥发油，合并挥发油和浓缩物。取上述挥发油10g，加入到含4％明胶，4％阿拉伯胶的水溶40ml中，再加入1g羟乙基纤微素搅拌使其充分混合，形成有机相。另取水1000ml，加入30g聚乙二醇，进行分散，形成水相；在对水相搅拌或超声条件下，将有机相匀速滴加到水相中，再加20％甲醛和50％戊二醛5ml，调节PH值至8～9交联、固化2小时得到药用的川芎包裹载药微囊；再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹川芎载药微囊。取冰片10g，溶于50ml乙醇中，加入3g聚乙烯吡咯烷酮和1g乙基纤维素，形成油相，另取水1000ml，加入10g的十二烷基硫酸钠与10g的聚乙二醇，进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌的条件下，将有机相匀速滴入到水相中，经交联、固化得到药用冰片包裹载药微囊；再用过量的水提取有机溶剂，再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹冰片载药微囊。·制片配方(按重量)组份是药用成分载药川芎4.40g载药冰片5.60g乳糖10.7g淀粉24.2g交联聚乙烯吡咯烷酮13.7g阿斯巴甜0.15g薄荷0.15g十二烷基硫酸镁0.55g微粉硅胶0.55g其制成1000片具体制备方法是将予先制备的载药川芎和冰片药用成分与阿斯巴甜、薄荷分别粉碎过80目筛，混合均匀；再称取交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁，分别过80目筛。按处方量分别称取，混合均匀，再与混有矫味剂阿斯巴甜、薄荷的药用成分混合、分别过80目筛，使用常规的片剂制药设备和压制工艺压片，即可制得口崩片。该口崩片在37℃水介质中，崩解时限为20～30秒。实施例5药用成分的选择及预处理和制片方发同实施例1。制片配方(按重量)组份是药用成分载药川芎6g载药冰片4g糊精20g乳糖13.4g羧甲基淀粉钠15.0g薄荷0.25g甜菊甙0.05g硬脂酸镁0.65g微粉硅胶0.65g共制成1000片将予先制备的载药川芎和冰片药用成分与甜菊甙、薄荷分别粉碎过80目筛，混合均匀；再称取羧甲基淀粉钠、乳糖、糊精、微粉硅胶、硬脂酸镁，分别过80目筛。按处方量分别称取，混合均匀，再与混有矫味剂甜菊甙、薄荷的药用成分混合、分别过80目筛，使用常规的片剂制药设备和压制工艺压片，即可制得口崩片。该片在37℃水介质中崩解时限为30～40秒。实施例6药用成分的选择及预处理和制片方发同实施例1。其制片配方(按重量)组份是药用成分载药川芎4.4g冰片5.6g微晶纤维素21g甘露醇15g交联聚乙烯吡咯烷酮11.4g甜菊甙0.15g薄荷0.25g硬脂酸镁1.1g滑石粉1.1g将予先制备的载药川芎和冰片药用成分与甜菊甙、薄荷分别粉碎过80目筛，混合均匀；再称取交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、甘露醇、滑石粉和硬脂酸镁，分别过80目筛。按处方量分别称取，混合均匀，再与混有矫味甜菊甙和薄荷的药用成分混合、分别过80目筛，使用常规的片剂制药设备和压制工艺压片，即可制得口崩片。该片在37℃水介质中崩解时限为30～40秒。权利要求1.速效救心口崩片，药用成分为中药川芎、冰片，其药用剂量按部颁标准WS3-B-3484-98规定的常用剂量，两味中药的质量比为川芎40％～60％，冰片为60％～40％，其特征在于，该速效救心口崩片是按上述成分及比例均匀混合，过80目筛，做为口崩片的药用成分，与矫味剂均匀混合，再与填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂的均匀混合物均混、过筛、压片制得；口崩片配方按重量百分比为药用成分3.8～18.9％填充剂48.0～71.0％崩解剂9.0～27.8％矫味剂0.5～1.1％润滑剂0.9～2.1％助流剂0.9～2.1％2.按照权利要求1所述的速效救心口崩片，其特征在于，药用成分川芎的入药形式是该药材的水提、醇提、醚提、超临界提取、水蒸气提取方法中的一种方法，得到的挥发油，或是挥发油的包裹载药微囊、微球，或是药材的固体粉碎物；药用成分冰片的入药形式是冰片的固体分散体、包裹载药微囊、微球。3.按照权利要求1所述的速效救心口崩片，其特征在于填充剂选自微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉或甘露醇中的一种或两种。4.照权利1所述的速效救心口崩片，其特征在于崩解剂选自低取代基羟丙甲基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)或交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或两种。5.按照权利要求1所述的速效救心口崩片，其特征在于固体分散载体选自聚乙二醇，即PEG-6000、PEG-4000、PEG-12000、PEG-60000、聚乙烯吡咯烷酮即PVP-K15、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90和β-环糊精及其衍生物中的一种或两种。6.按照权利要求1所述的速效救心口崩片，其特征在于矫味剂选自薄荷脑、薄荷素油、甜菊甙或阿斯巴甜中的一种或两种。7.按照权利要求1所述的速效救心口崩片，其特征在于润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一种或两种。8.按照权利要求1所述的速效救心口崩片，其特征在于助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种。9.权利要求1所述的速效救心口崩片的制备方法，药用成分为川芎、冰片，其药用剂量按部颁标准WS3-B-3484-98规定的常用剂量，两味中药的比例为川芎40％～60％，冰片为60％～40％，其特征在于速效救心口崩片是按上述成分及比例均匀混合，过80目筛，做为口崩片的药用活性成分，分别与矫味剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合、过筛、压片制得；口崩片配方按重量百分比为药用成分3.8～18.9％填充剂48.0～71.0％崩解剂9.0～27.8％矫味剂0.5～1.1％润滑剂0.9～2.1％助流剂0.9～2.1％口崩片制备的具体步骤如下(1)药用成分的选择及预处理·药用成分的选择药用成分川芎的入药形式是该药材的水提、醇提、醚提、超临界提取、水蒸气提取方法中的一种方法得到的挥发油，或者是该挥发油的包裹载药微囊、微球，或者是药材的直接粉碎物；药用成分冰片的入药形式是冰片的固体分散体、包裹载药微囊、微球。·药用成分的预处理上述药材的挥发油、药材的粉碎物均按药典规定的常规方法处理。包裹载药微囊或微球的制备方法是采用凝聚法或界面聚合法，将药用成分与囊材溶解在药典规定的，可用于制药的有机溶剂中，形成有机相；另取水加入2～3％的表面活性剂，进行分散，形成水相；在对水相搅拌或超声条件下，将有机相匀速滴加到水相中，使其分散，加入增塑剂或交联剂或调节PH值至4～10，进行交联和固化，得到药用的包裹载药微囊或微球；用过量的水提取有机溶剂、再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹载药微囊或微球；搅拌或超声时间0.5～2小时；交联和固化时间不低于2小时。其中囊材选自天然和合成高分子药用辅料，天然高分子药用辅料包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素和纤维素的衍生物、壳聚糖；合成高分子药用辅料包括聚甲基丙稀酸、聚甲基丙稀酸甲酯、聚甲基丙稀酸与聚甲基丙稀酸酯的共聚物，优特奇E-100、优特奇EPO、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的1-3种。有机溶剂选自药典中批准用的有机溶剂，如乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯和氯仿。表面活性剂选自吐温、司班、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。增塑剂选自柠檬酸、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇，交联剂选自甲醛和戊二醛。上述搅拌或超声时间为0.5～2小时；交联和固化时间不低于2小时。中药川芎经上述方法处理，即得到载药量为60％～90％的固体川芎微囊或微球，其粒径为1～100um；中药冰片经上述方法处理，即得到载药量为50～30％的冰片载药微囊或固体分散体载药微粒，其粒径为1～100um；(2)制片将药用成分与矫味剂分别粉碎过80目筛，按上述配方量分别称取，混合均匀，另将填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别过80目筛，按配方量分别称取、混合均匀，再与混有矫味剂的药物成分均混、过筛、压片；压片采用常规的片剂制药设备和压制工艺即可制得口崩片。10.按照权利要求9所述的速效救心口崩片的制备方法，其特征在于在制备包裹载药微囊中，有机相中囊材浓度为1～10％。全文摘要速效救心口崩片及其制备方法，属于一种含易升华药用成分的中药口崩型制剂及其制备技术。它解决了速效救心药物，在当前生产和储存中，有效成分——冰片易升华、使药效含量不稳定及昏迷、重症病人服药不便的问题。本发明应用现代化包裹技术，将冰片制备成固体微囊(球)或分散体，与川芎、矫味剂混合，再与填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂均混、过筛、压片制得口崩片。该制剂服用方便、不需要在口腔内含水就能充分崩解，崩解时间在10～50秒内完成，并可瞬时高效释药、起效快、达峰早，所以该口崩片，特别适合于部分吞咽困难或昏迷病人用药，其疗效显著。本发明不仅制备工艺简捷、并且优化了生产环境，既有经济效益，又有社会效益。文档编号A61P9/10GK1593505SQ20041001998公开日2005年3月16日申请日期2004年7月15日优先权日2004年7月15日发明者张韻慧,晋兴华,吴亚男,李志耕申请人:天津大学