专利名称：一种用于治疗中风和胸痹的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药药物组合物及其制备方法，特别是用于治疗中风和胸痹的药物组合物及制备方法。
背景技术：
中风和胸痹即心脑血管疾病，是严重危害人类健康特别是中老年人健康的常见病和多发病，目前尚无很好的根治性药物。本公司于2001年8月20日以赵步长的名义申请名称为“一种可用于治疗中风和胸弊的中药胶囊剂及其制法”、申请号为01128760.8的专利申请，2005年1月25日向中国专利局提交了一份申请号为200510041654.x、名称为“用于治疗中风和胸弊的中药制剂及其制备方法”的专利申请。现有技术虽然解决了一定技术问题，描述了颗粒剂的制备方法，是使用提取的方法提取药物有效成分，但未详细介绍具体的辅料及用量。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗中风和胸痹的药物组合物及制备方法。其优点为工艺简单易行，成本低。
本发明所述的一种用于治疗中风和胸痹的药物组合物，主要由以下重量配比的原料加工得到取黄芪66份、赤芍27份、丹参27份、当归27份、川芎27份、桃仁27份、红花13份、制乳香13份、制没药13份、鸡血藤20份、牛膝27份、桂枝20份、桑枝27份、地龙27份、全蝎13份、水蛭27份，按常规方法制得的可药用有效成份与辅料混合按常规工艺制成的颗粒剂。具体地说，这种用于治疗中风和胸痹疾病的药物组合物，所用辅料为糊精、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甜菊甙、聚乙烯吡咯烷酮k30任选一种或两种以上的辅料。更具体地说用于治疗中风和胸痹疾病的药物组合物，如果所用混合后药材粉末240-300份，所用辅料为糊精640-700份、羧甲基纤维素钠15-25份、微晶纤维素15-25份、甜菊甙5-15份、聚乙烯吡咯烷酮k30的乙醇溶液适量。
本发明所述的用于治疗中风和胸痹的中药组合物的制备方法是取地龙、全蝎，粉碎成细粉，其余黄芪、赤勺、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、制乳香、制没药、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭十四味粉碎成细粉，与上述粉末配研，过筛，混匀，备用；取混合后药材粉末267g，加入糊精683g、羧甲基纤维素钠20g、甜菊甙10g、微晶纤维素20g混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮k30的10％的醇溶液制软材，16目筛制粒，70℃鼓风干燥，16目筛整粒，制成1000g，包装，每袋3g，即得。
药材的出粉率考察做三次试验(以每次药材总量200g计)，每次称取原药材中取地龙、全蝎，粉碎成细粉；其余黄芪、赤勺、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、乳香(制)、没药(制)、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭等十四味粉碎成细粉，与上述粉末配研，过筛，过80目筛网，测定过筛后细粉重量，即得。
表1药材的出粉率考察试验结果

上述药材出粉率试验结果表明，细粉损失较小，得率比较稳定，该工艺稳定可行。
制剂成型工艺研究处方筛选本发明药材的处方量与原发明胶囊药材处方量相同，原发明胶囊一次服用2-4粒，因此本发明颗粒剂1袋相当于原发明胶囊2粒。根据试验条件下的药材粉末及辅料物理性质，按照原发明胶囊500粒处方量做如下处方筛选。主要对黏合剂种类，甜菊甙和糊精的比例进行处方筛选，以是否易制粒、颗粒的硬度、均匀度、色泽、等指标进行筛选，本发明颗粒剂溶解后为混悬溶液，为了延长混悬时间，我们加入一定量的羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，以混悬时间等指标进行筛选。
黏合剂类型处方筛选分别称取药材细粉4份，每份200g，分别用50％乙醇溶液，5％PVPK30乙醇溶液、10％PVPK30乙醇溶液、15％PVPK30乙醇溶液，过16目筛制粒，干燥。以制粒难易作为考察项目，结果如表2所示。
表2黏合剂类型处方筛选


上述试验结果表明，处方3与处方4结果较好，根据优化处方原则，我们选用10％PVPK30乙醇溶液作为黏合剂，并且需要加入适量稀释剂。
稀释剂处方筛选糊精为常用辅料，安全性高，价格便宜，所以我们选用糊精作为稀释剂。分别称取药材细粉4份，每份200g，分别加入300g、400g、500g、600g糊精作为稀释剂，混合均匀后，加入适量10％PVPK30乙醇溶液制软材，过16目筛制粒，干燥，以制粒难易作为考察项目，结果如表3所示。
表3本发明颗粒处方筛选

上述试验结果表明，处方3与处方4结果较好，颗粒粘性适中、可制粒，颗粒硬度、均匀度、色泽均较好。根据优化处方原则，我们选用辅料用量相对较少的作为处方量，所以选用处方3。
助悬剂处方筛选本发明颗粒溶解后为混悬溶液，为提高颗粒剂混悬效果，我们加入适量助悬剂提高其混悬效果，根据药物性质，我们选用羧甲基纤维素钠、微晶纤维素作为助悬剂；分别称取药材细粉4份，每份200g，加入500g糊精作为稀释剂，分别加入羧甲基纤维素钠、微晶纤维素5g/5g、10g/10、15g/15g、20g/20g作为助悬剂混合均匀后，加入适量10％PVPK30乙醇溶液制软材，过16目筛制粒，干燥。依据《中国药典2000版》一部(附录I)检查，结果如表4所示。
表4助悬剂处方筛选

上述试验结果表明，我们在能够达到溶解时间要求的条件下，最大限度延长沉降时间，使混悬液的均匀混悬时间延长，处方3结果较好，根据优化处方原则，我们选用处方3。
矫味剂处方筛选本发明颗粒剂为药材细粉入药，考虑其气味对病人的影响，我们加入适量矫味剂，为了有更广泛的适用人群，我们选用甜菊甙作为矫味剂；分别称取药材细粉4份，每份200g，分别加入糊精500g、羧甲基纤维素钠15g、微晶纤维素15g混合均匀后，分别加入2.5g、5g、7.5g、10g甜菊甙作为矫味剂，混合均匀，加入适量10％PVPK30乙醇溶液制软材，过16目筛制粒，干燥。结果如表5所示。
表5矫味剂处方筛选(250袋处方量)


注烘干温度均70℃由处方筛选结果，处方3矫味效果优于其它处方，处方3可制成750g颗粒，相当于250袋，每袋3g颗粒，确定使用处方3为本发明颗粒剂制备工艺。
工艺重现性试验按颗粒为1000g(333袋)的处方量，投料三批，进行工艺重现性试验。取混合后药材细粉267g，加入糊精683g、羧甲基纤维素钠20g、微晶纤维素20g、甜菊甙10g、混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮k30的10％的醇溶液制软材，16目筛制粒，70℃鼓风干燥，16目筛整粒，制成1000g，包装，每袋3g，即得。结果如下表6本发明颗粒的处方和工艺重现性试验结果

由重现性试验结果可知，按本发明颗粒工艺，进行了三批本发明颗粒的制备，样品各项指标基本一致，该处方和工艺具有较好的重现性。
本发明颗粒剂主要药效学方面的研究
1.本发明颗粒剂对大鼠局部脑缺血损伤的影响1.1方法剂量设计原发明胶囊剂人用6～12粒/天，合2.4g～4.8g/天，按体表面积推算，大鼠有效剂量约为240mg/kg～480mg/kg；我们预实验发现，略高于有效剂量(240mg/kg)的原发明胶囊剂即可显示明显的抗大鼠脑缺血作用，因此我们选用280mg/kg原发明胶囊剂作为大鼠有效剂量，按原料药计算相当于本发明颗粒剂1048mg/kg。(下同)动物随机分为假手术组(医用豆油)，模型对照组(医用豆油)，原发明胶囊组(280mg/kg)，本发明颗粒剂小剂量组(524mg/kg)、中剂量组(1048mg/kg)、大剂量组(2096mg/kg)，每组10只。连续灌胃给药3天，第2天给药后禁食16小时，末次给药90分钟后，水合氯醛(360mg/kg，ip)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。24小时后按如下方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍(1)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(2)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(3)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(4)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。数据用x±SD表示，以参比差值法进行统计学检验。
行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据以x±SD表示，并与空白对照组比较，T-test检验。
1.2结果结果缺血24小时后，模型大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，坏死面积达到全脑的25％左右；给予不同剂量的本发明颗粒剂，动物行为障碍有不同程度的减轻，大鼠脑缺血区坏死面积也有明显降低，且呈剂量依赖性；相同原料药的本发明颗粒剂与胶囊作用强度相当(P＞0.05)。
2.本发明颗粒剂对大鼠心肌缺血损伤的影响2.1方法取大鼠50只，随机分为空白对照组(医用豆油)、原发明胶囊剂(280mg/kg)、本发明颗粒剂小剂量组(524mg/kg)、中剂量组(1048mg/kg)、大剂量组(2096mg/kg)，每组10只。连续灌胃给药3天，第2天给药后禁食16小时，末次给药90分钟后，以20％乌拉旦1.2g/kg麻醉，记录正常心电图，随即自左侧3～4肋间开胸，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左房间找出冠脉左前降支(LAD)，在距起点2～3mm处穿一“0”号线结扎，将心脏送回胸腔，挤出胸腔内血液和气体，立即缝合胸壁。整个手术在30秒内完成。记录手术后5、15、30、45、60、90、120、150、180、210、240分钟心电图。
手术360分钟后，腹主动脉采血，分离血清，按照检测试剂盒说明书所述方法测定血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性。开胸取心脏，除去心房，将心室横切成3～4片，置入pH 7.4的0.25％氯化硝基四氮唑蓝(NBT)溶液，37℃染色，待梗死心肌界线清楚时立即取出，分离梗死心肌与正常心肌，分别称重，计算心肌梗死百分比(梗死心肌占全心室肌湿重的百分比)。
数据以x±SD表示，并与空白对照组比较，T-test检验。
2.2结果结扎大鼠冠状动脉左前降支可以导致大鼠急性心肌缺血，表现为心电图J点明显抬高，血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸氨基转移酶活性(含量)明显升高，心肌梗死百分比明显增加。
本发明颗粒剂524k、1048g与原发明胶囊2096kg均可在冠状动脉结扎后一定时间范围内抑制心电图J点的抬高；明显抑制血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸氨基转移酶活性(含量)的升高；降低心肌梗死百分比。相同原料药的本发明颗粒剂明胶囊作用强度相当(P＞0.05)。
具体实施例方式
颗粒剂的制备原料配方黄芪66g、赤芍27g、丹参27g、当归27g、川芎27g、桃仁27g、红花13g、制乳香13g、制没药13g、鸡血藤20g、牛膝27g、桂枝20g、桑枝27g、地龙27g、全蝎13g、水蛭27g。
制法取地龙、全蝎，粉碎成细粉，其余黄芪、赤勺、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、制乳香、制没药、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭十四味粉碎成细粉，与上述粉末配研，过筛，混匀，备用；取混合后药材粉末267g，加入糊精683g、羧甲基纤维素钠20g、甜菊甙10g、微晶纤维素20g混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮k30的10％的醇溶液制软材，16目筛制粒，70℃鼓风干燥，16目筛整粒，制成1000g，包装，每袋3g，即得。口服，一次1～2袋，一日3次。
权利要求
1.一种用于治疗中风和胸痹的药物组合物，其特征在于它主要由以下重量配比的原料加工得到取黄芪66份、赤芍27份、丹参27份、当归27份、川芎27份、桃仁27份、红花13份、制乳香13份、制没药13份、鸡血藤20份、牛膝27份、桂枝20份、桑枝27份、地龙27份、全蝎13份、水蛭27份，按常规方法制得的可药用有效成份与辅料混合按常规工艺制成的颗粒剂。
2.如权利要求1所述，一种用于治疗中风和胸痹的药物组合物，其特征在于所用辅料为糊精、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甜菊甙、聚乙烯吡咯烷酮k30的乙醇溶液，任选一种或两种以上作为辅料。
3.如权利要求2所述，一种用于治疗中风和胸痹的药物组合物，其特征在于所用混合后药材粉末240-300份，所用辅料为糊精640-700份、羧甲基纤维素钠15-25份、微晶纤维素15-25份、甜菊甙5-15份、聚乙烯吡咯烷酮k30的乙醇溶液适量。
4.一种用于治疗中风和胸痹的药物组合物的制备方法，其特征在于取地龙、全蝎，粉碎成细粉，其余黄芪、赤勺、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、制乳香、制没药、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭十四味粉碎成细粉，与上述粉末配研，过筛，混允，备用；取混合后药材粉末267份，加入糊精683份、羧甲基纤维素钠20份、甜菊甙10份、微晶纤维素20份混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮k30的10％的醇溶液制软材，制粒，干燥，即得。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗中风和胸弊疾病的药物组合物及其制备工艺，该药物是由黄芪、丹参、当归、川芎、赤芍、红花、制乳香、制没药、桂枝、水蛭、地龙、全蝎、桑枝、桃仁、牛膝、鸡血藤16味中草药为主要原料制备而成的颗粒剂；该药物主治气虚血滞、脉络瘀阻所致中风中经络，半身不遂、肢体麻木、口眼歪斜、舌强语蹇及胸痹心痛、胸闷、心悸、气短；脑梗塞、冠心病心绞痛等属于上述证候者。
文档编号A61K35/56GK1739642SQ20051004318
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月5日 优先权日2005年9月5日
发明者赵涛 申请人:咸阳步长医药科技发展有限公司