专利名称：螺环哌啶类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型螺环哌啶类衍生物及其相关的化合物、含有这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物防治炎症、中枢神经系统紊乱和其它几种疾病的方法。本发明的有药物活性的化合物是物质P受体的拮抗剂。本发明还涉及合成这类物质P受体拮抗剂所用的新型中间体。
物质P是一种天然存在的十一肽，属于速激肽类。速激肽(ta-chykinin)的得名是因其对平滑肌组织快速的刺激作用。特别是，物质P是一种有药物活性的神经肽，可在哺乳动物体内产生，具有特定的氨基酸序列。D.F.Veber.et al.在美国专利No.4，680，283中已有描述。
下列参考文献所指的喹啉、哌啶、氮杂降冰片烷衍生物及其具有物质P受体拮抗剂活性的相关化合物美国专利5，162，339，公布于1992年11月12日;美国专利申请724，268，于1991年7月1日提出;PCT专利申请PCT/US 91/02853，于1991年4月25日提出;PCT专利申请PCT/US 91/03369，于1991年5月14日提出;PCT专利申请PCT/US 91/05776，于1991年8月20日提出;PCT专利申请PCT/US 92/00113，于1992年1月17日提出;PCT专利申请PCT/US 92/03571，于1992年5月5日提出;PCT专利申请PCT/US 92/03317，于1992年4月28日提出;PCT专利申请PCT/US 92/04697，于1992年6月11日提出;美国专利申请766，488，于1991年9月26日提出;美国专利申请790，934，于1991年11月12日提出;PCT专利申请PCT/US 92/04002，于1992年5月19日提出;日本专利申请065337/92，于1992年3月23日提出;美国专利申请932，392，于1992年8月19日提出;和美国专利申请988，653，于1992年12月10日提出。
本发明涉及下式所述化合物 其中Z是NH、O或CH2;
R1是被一个或多个取代基任意取代的苯基，优选1～3个取代基，可从下列基团中任选，它们是氢、卤素、硝基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、羟基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、 羟基(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)v-芳基，其中v是0、1或2、-O-芳基、-SO2NR4R5(其中每个R4和R5分别是(C1-C6)烷基，或R4和R5和它们所连接的氮原子一起形成一个含一个氮、3～6个碳的饱和杂环)、 (其中一或两个烷基部分可以被1～3个氟原子任意取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2和(C1-C10)烷基 芳基;其中上述-S(O)v-芳基、-O-芳基和(C1-C10)烷基 芳基的芳基部分可从苯基、苄基中选择一个并且可被从(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素中独立选择的1～3个取代基任意取代;
R1也可以是被一组有如下结构的基团取代的苯基 其中a是0、1或2，“＊”表示与R1连接的位置是间位;
R2可从以下基团中选择(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基(其中一个碳原子可被氮、氧或硫任意取代)、芳基(从联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基、萘基中选择)、杂芳基(从噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基中选择)、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基和苄基，其中上述每个芳基和杂芳基及上述苄基、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基中的苯基部分可被一个或多个取代基任意取代，优选被1～3个取代基取代，取代基从下列基团中选择，它们是卤素、硝基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基- 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-、二-(C1-C6)烷氨基、 -NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基 -NH-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基;其中上述二苯甲基中的一个苯基部分可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代;
m是0～8的整数，在(CH2)m中的任一个碳-碳单键(其中这样的键中两个碳原子互相结合并与(CH2)m链中的另一个碳原子结合)可以被一个碳-碳双键或一个碳-碳三键任意取代，(CH2)m中任一个碳原子可被R4任意取代;
R3从 、NHCH2R8、SO2R8、AR5、CO2H和R2、R6、R7所定义的基团中选择;
A是CH2、氮、氧、硫或羰基;
R8是(C1-C6)烷基、氢、苯基或苯基(C1-C6)烷基;
R4从肟基(＝NOH)和R2、R6、R7定义的基团中选择;
R5是一个单环或双环杂环，从下列基团中选择嘧啶基、苯并噁唑基、2，3-二氢-3-氧代苯并异嗍 吡咯-2-基(oxobenzisosulf-onazol-2-yl)、吗啉-1-基、硫代吗啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和下式所示基团。
其中B和D从碳、氧、氮中选择，B和D中至少一个不是碳;E是碳或氮;n是1～5的整数;(CH2)n和(CH2)n+1中任一碳原子可被(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基任意取代;在(CH2)n和(CH2)n+1中任一对相邻碳原子可通过一个或两个碳原子连接成桥。或者(CH2)n和(CH2)n+1中任一对相邻碳原子可与1～3个碳原子(不是有环羰基上的碳原子)形成一个(C3-C5)稠合的含碳环。
X是(CH2)q，q是2或3，在(CH2)q中，一个碳-碳单键可被一个碳-碳双键任意取代，(CH2)q中的任一个碳原子可被R6任意取代，(CH2)q中任一个碳原子可被R7任意取代;
R6和R7可从下列基团中独立选择，它们是氢、羟基、卤素、氨基、氧(＝0)、氰基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基、 、(C1-C6)烷基- 、(C1-C6)烷基 -(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基- (C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-和R2定义的基团;
Y是(CH2)z，z是0或1;
附有以下条件(a)当A是-(CH2)-或羰基时，R5不能是呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基;(b)当m是0时，R3和R4中之一不存在，另一个是氢;(c)当R6和R7同相邻于环与氮原子的一个碳原子X连接时，R6或R7必须分别是一个取代基，其中连接点是一个碳原子;(d)Z是O或CH2，z是1。
与式Ⅰ相同的化合物，除了Z是O或CH2和z是0以外，也可望具有物质P受体拮抗剂的活性。
本发明也涉及式Ⅰ化合物的可药用的酸加成的盐。制备本发明前述的碱性化合物的可药用酸加成盐所用的酸是那些可形成无毒酸加成盐的酸。这些无毒酸加成盐包括含可药用阴离子的盐，如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和pamoate[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐类。
术语“卤素”，除另有说明外，在此指氯、氟、溴和碘。
“烷基”，除另有说明，在此指饱和的有直链、支链或环部分的一价烃基，或以上几部分的结合。
“烷氧基”在此指O-烷基、烷基如上所定义。
“一个或多个取代基”在此指根据可结合位点的数量，从一个到可能的最大数目的取代基。
本发明优选的是式Ⅰ中z是1的那些化合物。
本发明还优选式Ⅰ中Z是NH的那些化合物。
本发明还优选式Ⅰ中q是3的那些化合物。
本发明还优选式Ⅰ中q是3，m是0，R3是氢并且没有R6的化合物。
本发明还优选式Ⅰ中R1是被1～3个取代基取代的苯基，取代基可从被1～3个氟原子任意取代的(C1-C6)烷基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基中独立选择。
本发明还优选式Ⅰ中z是1，m是0，R4没有，R3、R6和R7都是氢的化合物。
式Ⅰ中特别优选的化合物如下(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-苯基-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;和(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷。
式Ⅰ的其它化合物包括如下(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基-5-(N-甲基-N-甲磺酰胺基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-碘苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-异丙氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，6α(R＊)]]-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷;
(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷;
(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷;
(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷;
(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷;和(±)-[3R-[3α，5α(R＊)]]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸烷。
本发明的优选化合物也包括前述优选化合物的可药用的盐类。
本发明还涉及下式所述化合物
其中Z、R1和R2如上定义，X′是CH2或(CH2)2，(CH2)2中的碳-碳单键可被双键任意取代，CH2或(CH2)2中任一碳原子可被R6任意取代，R6如上定义，它的CH2或(CH2)2中任一碳原子也可以被R7任意取代，R7如上定义。这些化合物是对合成式Ⅰ化合物有用的中间体。
本发明也涉及一种防治包括人类在内的哺乳动物的某些疾病的药物组合物，这些疾病包括炎症性疾病(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎性疾病)、焦虑症、抑郁症或某些精神抑郁性疾病、胃肠道疾病(如呕吐和结肠炎)、精神病、疼痛、尿失禁、变态反应(如湿疹和鼻炎)、慢性气道阻塞病、过敏性疾病(如对毒葛过敏)、血管痉挛疾病(如心绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、纤维组织形成和胶原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒细胞片吸虫病)、反射性交感神经性营养不良(如肩手综合症)、成瘾性疾病(如酒精中毒)、躯体应激方面的疾病、外周神经病、神经痛、神经病理疾病(如Alzheimer氏病)、与AIDS有关的痴呆、糖尿病神经病和多发性硬化、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)和风湿性疾病(如纤维组织炎)，这种组合物含有能有效防治上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类及其一种可药用的载体。
本发明也涉及一种防治包括人类在内的哺乳动物的某些疾病的方法，这些疾病包括炎症性疾病(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎性疾病)、焦虑症、抑郁症或某些精神抑郁性疾病、胃肠道疾病(如呕吐和结肠炎)、精神病、疼痛、尿失禁、变态反应(如湿疹和鼻炎)、慢性气道阻塞病、过敏性疾病(如对毒葛过敏)、血管痉挛疾病(如心绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、纤维组织形成和胶原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒细胞片吸虫病)、反射性交感神经性营养不良(如肩手综合征)、成瘾性疾病(如酒精中毒)、躯体应激方面的疾病、外周神经病、神经痛、神经病理疾病(如Alzhe-imer氏病)、与AIDS有关的痴呆、糖尿病神经病和多发性硬化、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)和风湿性疾病(如纤维组织炎)，这种方法包括给所说的哺乳动物服用能有效防治上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类。
本发明也涉及一种拮抗哺乳动物(包括人类)体内物质P作用的药物组合物，该组合物含有一定量的能拮抗物质P的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类和一种可药用的载体。
本发明也涉及一种拮抗哺乳动物(包括人类)体内物质P作用的方法，包括给该哺乳动物服用拮抗物质P的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类。
本发明也涉及一种药物组合物，可防治哺乳动物(包括人类)因物质P过剩而引起的疾病，该组合物含有一定量的可拮抗物质P的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类和一种可药用的载体。
本发明也涉及一种防治哺乳动物(包括人类)因物质P过剩引起的疾病的方法，包括给该哺乳动物服用一定量的拮抗物质P的式Ⅰ化合物或其可药用的盐。
本发明也涉及一种防治包括人类在内的哺乳动物的某些疾病的药物组合物，这些疾病包括炎症性疾病(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎性疾病)、焦虑症、抑郁症或某些精神抑郁性疾病、胃肠道疾病(如呕吐和结肠炎)、精神病、疼痛、尿失禁、变态反应(如湿疹和鼻炎)、慢性气道阻塞病、过敏性疾病(如对毒葛过敏)、血管痉挛疾病(如心绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、纤维组织形成和胶原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒细胞片吸虫病)、反射性交感神经性营养不良(如肩手综合症)、成瘾性疾病(如酒精中毒)、躯体应激方面的疾病、外周神经病、神经痛、神经病理疾病(如Alzheimer氏病)、与AIDS有关的痴呆、糖尿病神经病和多发性硬化、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)和风湿性疾病(如纤维组织炎)，这种组合物包括有能有效拮抗物质P在其受体位点作用的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类及其一种可药用的载体。
本发明也涉及一种防治哺乳动物(包括人类)某些疾病的方法，这些疾病包括炎症性疾病(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎性疾病)、焦虑症、抑郁症或某些精神抑郁性疾病、胃肠道疾病(如呕吐和结肠炎)、精神病、疼痛、尿失禁、变态反应(如湿疹和鼻炎)、慢性气道阻塞病、过敏性疾病(如对毒葛过敏)、血管痉挛疾病(如心绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、纤维组织形成和胶原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒细胞片吸虫病)、反射性交感神经性营养不良(如肩手综合征)、成瘾性疾病(如酒精中毒)、躯体应激方面的疾病、外周神经病、神经痛、神经病理疾病(如Alzheimer氏病)、与AIDS有关的痴呆、糖尿病神经病和多发性硬化、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)和风湿性疾病(如纤维组织炎)，这种方法包括给该哺乳动物服用能有效拮抗物质P在其受体位点的作用的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类。
本发明也涉及一种药物组合物，可防治包括人类在内的哺乳动物的一种疾病。这种防治作用是通过降低物质P间接神经传导而起作用或得以促进的，这种组合物包括能有效拮抗物质P在其受体位点的作用的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类和一种可药用的载体。
本发明也涉及一种防治包括人类在内的哺乳动物一种疾病的方法，这种防治是通过降低物质P间接神经传导而起作用或得以促进的，这种方法包括给该哺乳动物服用能有效拮抗物质P在其受体位点的作用的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类。
本发明也涉及一种防治包括人类在内的哺乳动物一种疾病的药物组合物，这种防治作用是通过降低物质P间接神经传导而起作用或得以促进的，该化合物包括能有效防治这种疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类和一种可药用的载体。
本发明还涉及一种防治包括人类在内的哺乳动物一种疾病的方法，这种防治是通过降低物质P间接神经传导而起作用或得以促进的，这种方法包括给该哺乳动物服用能有效防治这种疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐类。
式Ⅰ化合物有手性中心，因此存在不同的对映异构体。本发明涉及式Ⅰ化合物所有的旋光异构体和所有的立体异构体以及它们的混合物。
式Ⅰ化合物可以下列反应式和说明的方法制备。除非特指，在反应式和说明中的R1、R2、R3、R4、X、X1、Z、m和Y以及结构式Ⅰ、Ⅳ和Ⅷ的定义如前。
反应式1
反应式1(续)
反应式2
反应式3
反应式3(续)
反应式1阐明了制备式Ⅰ化合物的一种方法，其中Z是NH，z是1。反应式2阐明了当Z是NH，z和m都是0时，式Ⅰ化合物的一种制备方法。
反应式3阐述了当Z是O或CH2，z是1，m是0时，式Ⅰ化合物的制备方法。
反应式1中，在碱金属烷氧化物(如甲醇锂、甲醇钠、叔丁氧基钾或叔丁氧基钠)和四个(三苯膦)钯存在下，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，生成式Ⅳ化合物。反应一般分两步进行。首先，在约0℃至约室温时，将碱金属烷氧化物加至一种低级醇溶剂中(如乙醇、丙醇)，约10～15分钟后将此混合物蒸发至干。在所得的固体中加入水/四氢呋喃或水/甘醇二甲醚混合物。然后再加入式Ⅲ化合物和四个(三苯膦)钯。优选还加入三苯膦。典型的反应温度是约0℃至约65℃，优选的温度为室温。
上述步骤所形成的式Ⅳ化合物经硝基的还原转变为相应的式Ⅴ化合物，还原是通过式Ⅳ化合物与一种合适的铵盐(如氯化铵、乙酸铵或甲酸铵)和锌反应而完成的。优选的铵盐是乙酸铵。反应一般在水、低级醇或乙酸中进行，或者在上述两种或两种以上溶剂的混合液中进行，优选溶剂是甲醇或乙醇。反应温度从约室温至100℃左右，优选温度为约60～65℃。
该还原反应也可以用铝汞齐作为还原剂进行。用铝汞齐时可选用的溶剂有THF、水和二氧六环，反应温度范围是约0℃～100℃，优选温度是室温。
这样形成的式Ⅴ化合物与37%甲醛水溶液或另一种形成的甲醛(如多聚甲醛或三烷)反应，生成相应的式Ⅵ化合物。此反应的适用溶剂有甲苯、苯和二甲苯，优选的溶剂是甲苯。适用的温度范围为约100℃～200℃，优选温度是120℃左右。
式Ⅵ化合物可以转变成相应的式Ⅶ化合物，方法与前述的从式Ⅳ相应的化合物制备式Ⅴ化合物的方法相同，但优选溶剂是水/乙酸，优选铵盐是乙酸铵。
然后用二步反应制备相应的式Ⅷ化合物。第一步，式Ⅶ化合物与1，1′-硫代羰基二咪唑和有机叔胺碱(优选用三乙胺)反应。这个反应的适用溶剂有THF、二氧六环和氯代烃，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，1，2-二氯乙烷为优选溶剂。合适的温度范围约为50℃～200℃，优选温度是75℃左右。反应完成后，将反应混合物蒸发至干。
第二步，将上述反应所得固体产物溶于一高沸点溶剂中，溶解温度约为100℃～200℃，优选为在约120℃左右。适用的溶剂有甲苯、二甲苯、苯和THF。甲苯为优选溶剂。然后在反应混合物中加入偶氮二异丁腈(AIBN)，再加入三丁基氢化物，得到所需的式Ⅷ化合物。
m是0，z是1的式Ⅰ化合物，可由还原相应的式Ⅷ化合物来制备。合适的还原剂有氢化锂铝、硼烷二甲硫化物的THF溶液、硼烷的THF溶液和硼氢化钠-钛(Ⅳ)氯化物。用硼烷二甲硫化物的THF溶液效果最好。反应可在室温至约150℃中进行，优选在溶剂回流温度中进行。
z是1，m不是0的式Ⅰ化合物，可用相应的m是0的化合物与分子式为R3-(CH2)m-X11的化合物反应制得，其中X11是卤素，(CH2)m中任一碳-碳单键(两个碳原子互相结合并与(CH2)m链中另一碳原子结合的单键)可被一个碳-碳双键或碳-碳三键任意取代，(CH2)m中一个碳原子可被R4任意取代。这种反应典型地是在一种碱，如三乙胺或叔丁醇钾存在下进行的，反应溶剂为一种极性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷，反应温度约从室温至150℃。优选的是在三乙胺存在下，反应在二氯甲烷中以回流温度进行。
如上所述，z是0，m是0的式Ⅰ化合物可用反应式2描述的方法制备。在反应式2中式Ⅱ化合物与式Ⅸ化合物及四甲基quanidine、重氮双环十一烷或一种碱金属烷氧化物(如甲醇钠或甲醇钾)反应，生成式Ⅹ化合物。反应一般在低级醇溶剂如甲醇、乙醇或醚溶剂如THF、二氧六环或乙醚中进行，反应温度约为0℃～100℃，优选用THF，在室温中进行。
还原被硝基取代的式Ⅹ化合物得到相应的式Ⅺ的胺。适用的还原剂包括雷氏镍/氢、10%钯炭/氢和铝汞齐。优选的反应条件是用阮内镍、乙醇溶剂在约25℃、3atm氢气压中反应。温度从约10℃至约60℃、压力从约1至10个大气压的条件也是可行的。
上述步骤得到的式Ⅺ化合物可转变为相应的式Ⅻ化合物，方法是在有溶剂或无溶剂情况下，在约80℃～150℃加热，优选的是在溶剂的回流温度。适用的溶剂有甲苯、二甲苯和硝基苯。这个反应生成式Ⅻ化合物和其对映体，所需的异构体可用柱层析分离。
还原式Ⅻ化合物可得到相应的式Ⅰ化合物，其中z是0，m是0。合适的还原剂包括硼烷二甲基硫化物的THF溶液、氢化锂铝、硼烷THF溶液、硼氢化钠-钛(Ⅳ)氯化物。用硼烷二甲基硫化物THF溶液可获得最佳效果。反应温度约为室温至150℃，优选的是在溶剂回流温度进行。
如上所述，反应式3表示式Ⅰ化合物的制备，其中Z是O或CH2，Z是1，m是0。在反应式3中，式ⅩⅢ化合物与式ⅩⅣ化合物反应，其中R9是三甲硅基或叔丁基二甲硅基，生成式ⅩⅤ化合物。当Z是氧时，反应在路易斯酸催化下反应，优选用三氟化硼醚酯。其它可用的路易斯酸有氯化二乙基铝、三氯化铝、四氯化钛和二溴化锌。用路易斯酸催化的此反应可在各种惰性溶剂中进行，如THF、二氯甲烷和氯仿。合适的反应温度范围是约-78℃～0℃，0℃左右为优选。
Z是CH2时，式ⅩⅢ和式ⅩⅣ化合物的反应一般在一种惰性溶剂中进行，如苯或甲苯，加热反应混合物至约120℃～200℃，优选在200℃。
所得式ⅩⅤ化合物氢化用本技术中为人熟知的方法进行，可得到相应的式ⅩⅥ化合物。可以在金属催化剂如钯炭、铂炭或二氧化钯(优选用钯炭)和酸如三氟乙酸或盐酸存在下，用氢气处理式ⅩⅤ化合物来进行氢化。一般用极性惰性溶剂，优选溶剂是乙醇。该反应的典型压力为约1.5～5atm，优选压力为3.0atm;温度约0℃～60℃，优选温度为约25℃。
上步所形成的式ⅩⅥ化合物与一种氟化物阴离子反应(如氟化氢乙腈溶液或氟化四丁基铵THF溶液)可成为相应的式ⅩⅦ化合物。反应可在约15℃～100℃进行。优选在室温下进行。
如上制备的式ⅩⅦ化合物可转变为m是0，z是1的相应的式Ⅰ化合物，方法与反应式1中式Ⅶ化合物转变为式Ⅰ化合物方法相同。
用反应式2或反应式3的方法所制备的其中m是0的式Ⅰ化合物可转变为m不是0的相应式Ⅰ化合物，所用方法是反应式1中所述的形成z是1，m不是0和式Ⅰ化合物的方法。
上述实验部分中未专门提到的其它式Ⅰ化合物的制备可用上述的各种反应共同完成，这对于技术熟练者是显而易见的。
除非另有说明，上述反应式1至3讨论或阐述的每一个反应中，对压力的要求都不严格。从约0.5atm～5atm，一般都可接受，在常压下，即一个大气压左右，因其便于操作而优选。
式Ⅰ新型化合物及其可药用的盐类(下文称为“本发明的治疗化合物”)可有效用作物质P的拮抗剂，即它们具有在哺乳动物的受体位点拮抗物质P的作用，因此，它们能够作为治疗剂用于治疗患有前述疾病的哺乳动物。
式Ⅰ化合物其实是碱性的，可与各种无机或有机酸形成多种不同的盐。虽然这些盐对于动物来说，是可服用的药用盐，但实践中往往需要将式Ⅰ化合物以一种非药用盐的形式先从反应混合物中分离出来，然后用碱处理这种盐，使其转变为游离碱化合物，再把游离碱转变为一种可药用的酸的加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐如下制备在水溶剂介质或一种合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用过量的精选的矿物酸或有机酸处理该碱性化合物，小心蒸除溶剂后，所需的固体盐可容易地获得。
本发明的治疗化合物表现出与物质P受体结合的活性，因此在防治广泛的临床疾病上有价值，这种防治是通过降低物质P间接神经传导而起作用或得以促进的。这些疾病包括炎症性疾病(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎性疾病)、焦虑症、抑郁症或某些精神抑郁性疾病、胃肠道疾病(如呕吐和结肠炎)、精神病、疼痛、尿失禁、变态反应(如湿疹和鼻炎)、慢性气道阻塞病、过敏性疾病(如对毒葛过敏)、血管痉挛疾病(如心绞痛、偏头痛和Reynaud氏病)、纤维组织形成和胶原性疾病(如硬皮病和嗜酸粒细胞片吸虫病)、反射性交感神经性营养不良(如肩手综合征)、成瘾性疾病(如酒精中毒)、躯体应激方面的疾病、外周神经病、神经痛、神经病理疾病(如Alzheimer氏病)、与AIDS有关的痴呆、糖尿病神经病和多发性硬化、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)和风湿性疾病(如纤维组织炎)。因此，这些化合物很适于作为物质P拮抗剂，以控制和/或治疗包括人在内的哺乳动物的任何一种上述临床症状。
本发明的治疗化合物的给药途径可以是口服、非肠道的或局部用药。一般情况下，这些化合物最合适的剂量范围为每日5.0mg～1500mg，尽管根据使用者的体重、用药状况及所选用的特殊给药途径不同，剂量会发生改变，但是，剂量范围在约0.07mg～21mg/kg体重/日是最合适的。不过依给药动物种类、对所给药物的个体敏感度及选用的药物配方类型和给药的时间及间隔的不同，剂量还会有所变化。某些情况下，剂量低于上述范围的低限仍然可能性较大，而在另一种情况下，使用比上述范围更大的剂量并未引起有害的副作用，条件是首先将大剂量分为小剂量在一天内分几次给药。
本发明的治疗化合物可以用前面提出的三种给药途径之一单独服用或与可药用的载体或稀释剂一起服用，这种服用可一次进行，也可分批进行。特别是，本发明的新型治疗药可以多种不同剂型给药，即它们可与多种可药用的惰性载体结合，以片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭硬糖果剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、混悬液、注射剂、酏剂、糖浆剂等剂型。这些载体包括固体稀释剂或填充剂、灭菌水介质和各种无毒有机溶剂等。此外，口服用药物组合物可适当地增加甜味或香味。一般情况下，本发明的治疗化合物在这些剂型中的浓度范围是约占重量的5.0～70%。
用于口服的剂型，含有各种赋形剂(如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸)的片剂可与各种不同崩解剂如淀粉(优选为玉米、土豆或木薯淀粉)、海藻酸及某些复合硅酸盐一起使用，还可加入成颗粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶及阿拉伯胶。此外，一些润滑剂对制片也很有用，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉等。一种类似类型的固体组合物也可在明胶胶囊中用作填充剂，优选的材料也包括乳糖、奶糖及高分子量的聚乙烯乙二醇。当需要口服混悬剂和/或酏剂时，活性成分可与各种甜味剂或香味剂、着色物质或颜料结合，需要的话还可加入乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙烯乙二醇、甘油及它们的混合物等。
对于不经肠道服用的剂型，本发明的治疗化合物在芝麻油、花生油溶液或丙烯基乙二醇的水溶液中都可使用。如果需要，水溶液中应适当加入缓冲剂，并使稀释液首先达到等渗。这种水溶液适用于静脉注射。油溶剂适用于关节内、肌肉内和皮下注射。所有这些溶液在灭菌条件下的制备，对于技术熟练者采用熟知的标准制药技术是很容易完成的。
另外，本发明的治疗化合物也可以局部给药治疗皮肤的炎症性疾病，最好以霜剂、胶冻、凝胶、糊剂、软膏等方式，以标准的用药方法进行。
本发明的治疗化合物作为物质P受体拮抗剂的活性可根据其抑制牛尾组织中物质P与其受体位点结合的能力确定，使用放射自显影方法用放射活性配体使速激肽受体显影来确定。在此所述化合物的物质P拮抗剂活性可用标准的实验方法来评价，参见M.A.Cascieriet al.， Journal of Biological Chemistry， Vol.258，P，5158(1983)。这种方法基本上包括在上述分离出的牛组织中，放射性标记的物质P配体在其受体位点降低50%的量所需的单个化合物的浓度，因此可以提供每个受试化合物的特征IC50值。
在此方法中，将牛尾组织从-70℃冷冻室中取出，置于50倍体积(w./v.)的冰冷的pH为7.7的50mM Tris(如trimethamine，即2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐酸缓冲液中匀化。匀浆液在30，000×G离心20分钟。将沉淀悬浮于50倍体积的Tris缓冲液中，重新匀化后在30，000×G再离心20分钟。将沉淀悬浮于40倍体积的冰冷的pH为7.7的50 mM的Tris缓冲液中，缓冲液中含有2mM氯化钙、2mM氯化镁、4μg/ml杆菌肽、4μg/ml白肽素(leupeptin)、2μg/ml抑糜蛋白酶素和200 g/ml牛血清白蛋白，这个步骤完成了生成该组织制备液。
然后按下列步骤进行放射性配体结合试验，注意，加入100μl浓度将近为1μM的受试化合物引发反应，然后加入100μ1最终浓度将近0.5mM的放射活性配体，最后再加入800μl上述制备的组织制备液，最终体积是1.0ml，然后旋转反应混合物，在室温(ca.20℃)下保温20分钟。然后将试管用细胞收集器过滤，用50 mM Tris缓冲液(pH7.7)洗玻璃纤维滤器四次，过滤之前先将滤器浸湿二小时。然后用一个Befa计数器以53%计数效率测定放射活性，用标准的统计方法计算IC50值。
本发明的治疗化合物抑制物质P的能力在体外引起的效果，用下述方法“a”～“d”可以确定(方法“a”～“c”参见Nagahisa et al.， European Journal of Pharmacology，217，191-5(1992)，本发明参考全文结合使用该方法。
a.皮下血浆外渗用戊巴比妥(25mg/kg腹腔注射)麻醉体重为450～500g的雄性Hartley豚鼠，将物质P给药于背部皮肤真皮内(50μl，0.01%BSA-盐溶液)，可引起血浆外渗。受试化合物溶于0.1%甲基纤维素水溶液中(MC)，用物质P刺激前一小时给豚鼠口服(3 pmol/每个部位)。用物质P刺激前5分钟，静脉注射Evans兰染料(30mg/kg)。10分钟后处死动物，移去背部皮肤，用软木打孔器打出兰色斑点(11.5mM 口服剂量(0.d.))。过夜后测定组织中染料含量，甲酰胺抽提物在600nm处有吸收峰。
b.辣椒素引起的血浆外渗用戊巴比妥麻醉(25mg/kg，腹腔注射)豚鼠，向其腹腔内注射辣椒素(10ml 30μM溶液于0.1% BSA-盐水中)可引起血浆外渗。用辣椒素刺激前一小时将受试化合物溶于0.1% MC后给豚鼠口服。用辣椒素刺激前5分钟静脉注射Evans兰染料(30mg/kg)。10分钟后处死动物，除去左右两侧输尿管，组织染料含量的测定方法同“a”。
c.乙酸引起的腹部伸张雄性ddy鼠(SLC，日本)，体重为14～18g，试验前一天禁食。在注射乙酸(AA)前(0.7gAA，0.16ml/10g体重)0.5小时将受试化合物溶于0.1% MC中给豚鼠口服。将动物置于透明的烧杯中(每杯一只)，注射AA 10分钟后观察10～20分钟内的腹部伸张反应。
d.物质P引起的运动过度本发明的治疗化合物作为精神安定剂控制各种精神病的抗精神病活性，可通过研究其抑制物质P引起或物质P激动剂引起的豚鼠运动过度的能力而确定。研究的方法是先给豚鼠服用一种对照化合物或本发明一种适当的化合物，然后用插管脑内注射物质P或其激动剂，然后测量每个受试动物对该刺激物所引起运动的反应。
本发明由以下实施例得以说明。然而应理解为，本发明并不限于这些实施例中的特殊细节。
实施例1(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷A.(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5-[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-5-硝基-6-苯基-2-哌啶酮将甲氧基锂(3.0gm，78mmol)在0℃加至搅拌着的(±)-反-5-硝基-2-氧-6-苯基哌啶的甲醇(50ml)悬浮液中，10分钟后，真空抽去挥发成分，在所得的白色固体中加入THF(500ml)、水(40ml)、三苯膦(1.0gm，3.9mmol)、2-甲氧基肉桂酸乙酯(16.2gm，78mmol)和四个(三苯膦)钯(O)(4.5gm，3.9mmol)。混合物在室温搅拌18小时，真空抽去挥发物。所得固体溶于乙酸乙酯，用1N盐酸(200ml)、水(200ml)及盐水(100ml)各洗涤一次。干燥有机相并浓缩得到一种半固体，加入乙醚-乙醇研磨，得到(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-5-硝基-6-苯基-2-哌啶酮(24gm，产率84%)。
M.p. 180-183℃.(熔点)1H NMR (500 MHz， CDCl3)δ2.21(m，1H)，2.5-2.64(m，2H)，2.82(dd，J＝4，15Hz 1H)，3.07(dd，J＝9，16Hz 1H)，3.4(dd，J＝6，15Hz 1H)，3.85(s，3H)，4.91(bd，J＝2Hz，1H)5.95(ddd，J＝6，9，15Hz 1H)，6.33(bd，J＝2Hz 1H)，6.7-7.0(m，2H)，7.15-7.4(m，8H).
13C NMR(CDCl3)δ170.36，156.59，135.64，131.18，129.38，129.21，128.83，127.87，126.81，125.01，120.59，120.49，110.82，90.31，62.9，55.4，39.81，27.78，21.94.
B.(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5-(羟基氨基)-5-[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-6-苯基-2-哌啶酮将搅拌着的(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5-[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-5-硝基-6-苯基-2-哌啶酮(9.15gm，25mmol)和乙酸铵(9.62gm，125mmol)的甲醇溶液(400ml)置于蒸汽浴中(内温60℃～65℃)，搅拌下在15分钟内缓慢加入锌粉(4.1gm，62.5mmol)。20分钟后，冷却反应混合物，用Celite滤器过滤，真空减压浓缩得一油状物，溶于乙酸乙酯。先用200ml 1N氢氧化钠洗涤有机层2次，再用水、盐水洗，无水MgSO4干燥。浓缩有机层得到一棕色油状物，用乙醚研磨，得到(±)-[5S[5α，5(E)，6α]]-5-(羟基氨基)-5-[3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯基]-6-苯基-2-哌啶酮(6.0gm，产率68%)。
M.p. 187-189℃.
1H NMR (500 MHz，CDCl3)δ1.59(dd，J＝7，14Hz，1H)，1.77(dd，J＝7，14Hz，1H)，2.4-2.7(m，3H)，2.89(dd，J＝7，14Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.57(s，1H)，5.48(bs，1H)，6.24(quin，J＝7Hz 1H)，6.37(bs，1H)，6.7-7.0(m，2H)，7.2-7.5(m，9H).
13C NMR (CDCl3)δ172.31，156.38，137，55，128.69，128.57，128.45，128.32，126.52，126.19，120.57，125.1，110.78，62.24，59.62，55.42，37.02，27.52，23.71.
C.(±)[1S-[1α，2α(S＊)，4α，5α]]-5-(2-甲氧基苯基)-2′-苯基-螺[7-氧-1-氮双环[2，2，1]庚烷-2，3′-哌啶]-6′-酮(±)-[5S-[5α，5(E)，6α]]-5-(羟基氨基)-5[3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-6-苯基-2-哌啶酮(0.176gm，0.5mmol)、37%甲醛(0.05ml，0.6mmol)和甲苯(6ml)的混合物在120℃下保温3小时，冷却反应混合物，真空下浓缩，用乙醚-己烷研磨，得到(±)-[1S-[1α，2α(S＊)，4α，5α]]-5-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-螺[7-氧-1-氮双环[2，2，1]庚烷-2，3′-哌啶]-6′-酮，为一白色固体(0.11gm，产率为60%)。
M.p. 284-286℃.
1H NMR (500MHz， CDCl3)δ1.65-1.7(m，1H)，1.73(d，J＝12Hz 1H)，2.0-2.1(m，1H)，2.31(dd，J＝5，12Hz 1H)，2.63(ddd，J＝8，11，19Hz 1H)，2.78(ddd，J＝2，7，19Hz 1H)，3.53(dd，J＝8，12.5Hz 1H)，3.81(s，3H)，4.57(d，J＝3Hz 1H)，4.87(d， J＝5Hz 1H)，6.07(bs，1H)，6.83(d，J＝8Hz 1H)，6.94(t，J＝7.5Hz 1H)，7.1-7.5(m，7H).
13C NMR (CDCl3)δ171.69，156，24，139.52，129.18，128.96，127.74，127.69，127.49，126.74，120.98，109.9，86.42，69.33，64.4，58.61，55.29，44.89，43.22，29.13，23.38.
D.(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-4-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氯螺[5，5]十一烷-9-酮在一个搅拌着的(±)-[1S-[1α，2α(＊，4α，5α]]-5-(2-甲氧基苯基)-2′-苯基-螺[7-氧-1-氮双环[2，2，1]庚烷-2，3′-哌啶]-6′-酮(4.25gm，11.6mmol)的乙酸(100ml)和水(20ml)的悬浮液中，于70℃下，用15分钟以上的时间，在搅拌下慢慢加入锌粉(2.5gm，38.6mmol)。一小时后冷却反应混合物，转入一个含25%NaOH水溶液(300ml)和500ml乙酸乙酯的Erlenmeyer烧瓶中。烧瓶内容物用Celite滤器过滤后，再用多余的乙酸乙酯提取水相。合并乙酸乙酯层用水和盐水洗，用无水MgSO4干燥。浓缩有机层，得(±)-[3R-[3，4α，6α(R＊)]]-4-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮螺[5，5]十一烷-9-酮(4.15gm，99%)。
M.p. 150-152℃1H NMR (500MHz， CDCl3)δ1.57(bs，1H)，1.72(d，J＝12Hz 1H)，2-2.15(m，2H)，2.2-2.3(m，1H)，2.5-2.7(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，3.82(s，3H)，4.31(bs，1H)，5.24(bs，1H)，6.03(bs，1H)，6.8，(t，J＝7.5Hz 1H)，6.86(dd，J＝1，8Hz 1H)，7.1-7.5(m，7H).
13C NMR (CDCl3)δ171.49，157.1，128.46，128.29，128.41，127.79，120.55，110.31，67.52，62.47，55.38，40.72，38.65，36.49，29.24，28.08.
E.(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮螺[5，5]十一烷-9-酮将(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-4-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮螺[5，5]十一烷-9-酮(0.2gm，1.55mmol)、1，1′-硫代羰基二咪唑(0.194gm，1.1mmol)、三乙胺(0.111gm，1.1mmol)和1，2-二氯乙烷的混合物加热至75℃持续18小时，反应混合物溶于氯仿，用水和盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩为一黄色固体(370mg)，然后在120℃下溶于50ml甲苯中，加入25mg偶氮二异丁腈(AIBN)，然后用半小时以上的时间加入三丁基氢化物(0.32gm，1.1mmol)的甲苯溶液(5ml)。半小时后浓缩反应混合物，再用乙烷-乙醚研磨，得到(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷-9-酮纯品(0.077gm，40%)。
M.P.152-155℃.
1HNMR (500MHz，CDCl3)δ1.5-1.58(m，1H，1.6-1.7 (m，1H)，1.9-2.05(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.57-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.83(s，3H)，4.91(d，J＝3Hz 1H)，6.06(bs，1H)，6.7-7.4(m，9H).
13C NMR (CDCl3)δ171.72，157.16，138.90，132.04，128.99，128.45，128.33，128.2，127.91，127.31，126.94，125.26，120.4，110.34，59.33，55.19，51.64，47.13，35.95，32.03，30.48，l28.37，25.61.
F.(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷充氮气下，将甲硼烷二甲基硫化物的THF溶液(2M，0.3ml，0.3mmol)加至(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷-9-酮(0.035gm，0.1mmol)的THF溶液(2ml)中，反应混合物回流18小时，然后冷却反应混合物，滴加甲醇，小心地分解过量的甲硼烷二甲基硫。真空浓缩反应混合物，在残液中加入2ml乙醇和10mg碳酸钾粉，再将反应混合物回流18小时。然后真空浓缩反应混合物，用二氯甲烷提取残留物(3×20ml)，用无水MgSOO4干燥。真空除去有机溶剂，得到残留物用色谱分离，用含1%氢氧化铵、10%氢氧化铵、10%甲醇的二氯甲烷洗脱，得(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷，为一油状物。用过量的盐酸-乙醚处理，得到盐酸盐，用异丙醇重结晶，得到(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-(2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷二盐酸盐(34mg，得率83%)。该结构经X衍射结晶学数据进一步被确定。
M.p. 296-298℃1H NMR (500MHz， CDCl3)δ1.15-1.35(m，3H)，1.55-1.63(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.34(bd，J＝12.4Hz，1H)，2.77(dt，J＝3，12Hz 1H)，2.87(dd，J＝4，12Hz 1H)，3.03-3.22(m，3H)，3.51(s，1H)，3.73(s，3H)，6.52(dt，J＝1，7Hz 1H)，6.71(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.02(dt，J＝2，7Hz 1H)，7.21(dd，J＝2，7Hz 1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.45(m，J＝2，8 Hz 1H).
13C NMR(CDCl3)δ156.38，141.84，133.91，129.46，129.01，127.39，127.11，126.17，119.84，109.52，71.82，55.10，52.10，47.78，45.24，33.80，31.85，31.42，24.92，21.94.
实施例2(±)-[3R-[3α，4α，6α(R＊)]]-3-苯基-7-苯基-1，8-二氮杂螺[5，5]十一烷1H NMR (500MHz，CDCl3)δ1.08(m，1H)，1.28(m，2H)，1.58(m，1H)，1.7(m，3H)，2.0(m，1H)，2.15(m，1H)，2.58(d，J＝12 Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.98(m，1H)，3.24(dd，J＝2，11Hz，1H)，3.38(bd，1H)，3.65(s，1H)，6.75(m，2H)，7.1(m，3H)，7.38(m，3H)，7.58(bs，2H).
该结构经X衍射结晶学数据进一步被确定。
权利要求
1.一种结构为式Ⅰ的化合物及其可药用的盐类， 其中Z是NH、O或CH2；R1是被一个或多个取代基任意取代的苯基，优选1～3个取代基，可从下列基团中任选，它们是氢、卤素、硝基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、羟基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、 基、(C1-C6)烷基 烷基、羟基(C1-C4)烷基、 烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中v是0、1或2)、-S(O)v-芳基，其中v是0、1或2、-O-芳基、-SO2NR4R5(其中每个R4和R5分别是(C1-C6)烷基，或R4和R5和它们所连接的氮原子一起形成一个含一个氮、3～6个碳的饱和杂环)、(C1-C10)烷基 SO2-(C1-C10)烷基(其中一或两个烷基部分可以被1～3个氟原子任意取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2和(C1-C10)烷基 芳基；其中上述-S(O)v-芳基、-O-芳基和(C1-C10)烷基 芳基的芳基部分可从苯基、苄基中选择一个并且可被从(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素中独立选择的1～3个取代基任意取代；R1也可以是被一组有如下结构的基团取代的苯基 其中a是0、1或2，“＊”表示与R1连接的位置是间位；R2可从以下基团中选择(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基(其中一个碳原子可被氮、氧或硫任意取代)、芳基(从联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基、萘基中选择)、杂芳基(从噻唑基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基中选择)、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基和苄基，其中上述每个芳基和杂芳基及上述苄基、苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基中的苯基部分可被一个或多个取代基任意取代，优选被1～3个取代基取代，取代基从下列基团中选择，它们是卤素、硝基、被1～3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 -(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 烷基-、二-(C1-C6)烷氨基、 -NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基 -NH-(C1-C6)烷基、 和 (C1-C6)烷基；其中上述二苯甲基中的一个苯基部分可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代；m是0～8的整数，在(CH2)m中的任一个碳-碳单键(其中这样的键中两个碳原子互相结合并与(CH2)m链中的另一个碳原子结合)可以被一个碳-碳双键或一个碳-碳三键任意取代，(CH2)m中任一个碳原子可被R4任意取代；R3从 、NHCH2R8、SO2R8、AR5、CO2H和R2、R6、R7所定义的基团中选择；A是CH2、氮、氧、硫或羰基；R8是(C1-C6)烷基、氢、苯基或苯基(C1-C6)烷基；R4从肟基(=NOH)和R2、R6、R7定义的基团中选择；R5是一个单环或双环杂环，从下列基团中选择嘧啶基、苯并噁唑基、2，3-二氢-3-氧代苯并异嗍 吡咯-2-基(oxobenzisosulf-onazol-2-yl)、吗啉-1-基、硫代吗啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和下式所示基团。 其中B和D从碳、氧、氮中选择，B和D中至少一个不是碳；E是碳或氮；n是1～5的整数；(CH2)n和(CH2)n+1中任一碳原子可被(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基任意取代；在(CH2))n和(CH2)n+1中任一对碳原子可通过一个或两个碳原子连接成桥键。或者(CH2)n和(CH2)n+1中任一对相邻碳原子可与1～3个碳原子(不是有环羰基上的碳原子)形成一个(C3-C5)稠合的含碳环。X是(CH2)q，q是2或3，在(CH2)q中，一个碳-碳单键可被一个碳-碳双键任意取代，(CH2)q中的任一个碳原子可被R6任意取代，(CH2)q中任一个碳原子可被R7任意取代；R6和R7可从下列基团中独立选择，它们是氢、羟基、卤素、氨基、氧(=O)、氰基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基、 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基 、(C1-C6)烷基 (C1-C6)烷基-和R2定义的基团；Y是(CH2)z，z是0或1；附有以下条件(a)当A是-(CH2)-或羰基时，R5不能是呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；(b)当m是0时，R3和R4中之一不存在，另一个是氢；(c)当R6或R7同相邻于环上氮原子的一个碳原子X连接时，R6或R7必须分别是一个取代基，其中连接点是一个碳原子；(d)Z是0或CH2时，Z是1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是NH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中z是1。
4.一种药物组合物，可防治哺乳动物的下列疾病炎症性疾病、焦虑症、胃肠道疾病、抑郁症或精神抑郁性疾病、精神病、疼痛、尿失禁、变态反应、慢性气道阻塞症、过敏性疾病、血管痉挛疾病、纤维组织形成和胶原性疾病、反射性交感神经性营养障碍、成瘾性疾病、躯体应激方面的疾病、外周神经病、神经痛、神经病理疾病、有关免疫增强或抑制的疾病和风湿性疾病，该组合物包括一定量的、如权利要求1所述的、能有效防治这些疾病的化合物及一种可药用的载体。
5.一种用于防治哺乳动物下列疾病的方法炎症性疾病、焦虑症、胃肠道疾病、抑郁症或精神抑郁性疾病、疼痛、变态反应、慢性气道阻塞症、过敏性疾病、血管痉挛性疾病、纤维组织形成和胶原性疾病、反射性交感神经性营养障碍、成瘾性疾病、躯体应激方面的疾病、外周神经病、神经痛、神经病理疾病、有关免疫增强或抑制的疾病和风湿性疾病，该方法包括给需要防治这些疾病的哺乳动物服用一定量的、如权利要求1所述的、能有效防治这些疾病的化合物。
6.一种拮抗哺乳动物物质P作用的药物组合物，包括一种拮抗物质P有效量的、如权利要求1所述的化合物及一种可药用的载体。
7.一种拮抗哺乳动物体内物质P作用的方法，包括给该哺乳动物服用一种拮抗物质P有效的量的、如权利要求1所述的化合物。
8.一种防治哺乳动物疾病的药物组合物，这种防治作用是通过降低物质P间接神经传导而起作用或得以促进的，包括能有效拮抗物质P在其受体位点的作用的、一定量的如权利要求1所述的化合物和一种可药用的载体。
9.一种防治哺乳动物疾病的方法，这种防治是通过降低物质P间接神经传导而起作用或得以促进的，包括对需要这种防治的哺乳动物使用一定量的、能有效拮抗物质P在受体位点作用的一种如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐类。
10.一种结构如下式的化合物， 其中Z、R1和R2如权利要求1定义，X1是CH2或(CH2)20
全文摘要
本发明涉及新型螺环哌啶类衍生物和其相关的化合物，特别是涉及式I化合物，其中X、Y、Z、R
文档编号A61P25/04GK1099035SQ9410222
公开日1995年2月22日 申请日期1994年3月3日 优先权日1993年3月4日
发明者马诺·C·德塞, 劳伦斯·A·文森特 申请人:美国辉瑞有限公司