专利名称：替硝唑眼用凝胶及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物有效成分替硝唑，首次制成眼用凝胶剂型，应用于眼部蠕虫螨、棘阿米巴原虫以及厌氧菌感染防治的应用。
背景技术：
顽固性睑缘炎、睑腺炎、结膜炎以及睑板腺功能障碍(meibomain gland dysfunction,MGD)所致的干眼症，新近研究证实与蠕虫螨感染有关(国际眼科纵览，2007， 3 149 ;临床眼科杂志，2010，4 358)。穆剑对91例睑缘炎患者蠕虫螨检出率90% (临床眼科杂志，2010,4 :358)。Gao 对睑缘部螺虫螨检出率 100% (Invest ophthalmol vis sci, 2005,46 :3089)。棘阿米巴性角膜炎是由于棘阿米巴原虫感染的严重致盲性眼病，75%有配戴角膜接触镜历史，可引起角膜溃疡、甚至角膜穿孔。替硝唑是杀灭蠕虫螨和棘阿米巴原虫最有效独特治疗药物，车成业应用自制甲硝唑滴眼液预防角膜接触镜棘阿米巴原虫感染 (齐鲁医学杂志，2008，3 :246)。普通甲硝唑滴眼液的结膜囊停留时间短、疗效低。目前国内上市的眼用制剂，还未见有杀灭蠕虫螨和棘阿米巴原虫的眼用制剂，尚无替硝唑眼用凝胶的研究和药品生产的报道。

发明内容
为了克服现有技术中无有杀灭蠕虫螨和棘阿米巴原虫的眼用药物制剂的技术缺陷。本发明的目的是提供一种杀灭蠕虫螨和棘阿米巴原虫感染的眼用药物制剂，具体地说是提供一种替硝唑眼用凝胶，更具体地说，是提供一种预防治疗蠕虫螨感染的睑缘炎、睑腺炎、结膜炎以及睑板腺功能障碍所致干眼症的眼用凝胶，提供一种预防治疗配戴角膜接触镜过程中棘阿米巴原虫感染的眼用凝胶。本发明的另一目的是替硝唑眼用凝胶的制备方法和替硝唑眼用凝胶在制备预防治疗眼部疾患药物中的应用。为了实现上述的发明目的，本发明的技术方案是替硝唑眼用凝胶为替硝唑的单方制剂，根据制剂名称与原料相一致的原则，本品命名为替硝唑眼用凝胶，英文称为Tinidazole Ophthalmic Gel。眼用凝胶是国家食品药品监督管理局批准的眼科药物剂型，这种眼用凝胶剂型(Ophthalmic Gel)还称为凝胶型眼膏、凝胶型滴眼液、胶化型滴眼液。这种替硝唑眼用凝胶，它含有药物活性组分替硝唑和药物可接受的载体组成，以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中替硝唑用量为0. I 3. Og,以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中替硝唑优选用量为0. 5 I. 5g，以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中替硝唑更优选用量为0. 75g。这种替硝唑眼用凝胶，以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中含有替硝唑0. I 3. 0g、卡泊姆0. I 10. 0g、羟丙甲基纤维素0. 04 20. 0g、氢化硬性蓖麻油0. 01 5. 0g、 硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化钠0. 5 I. 0g、轻苯乙酯0. 01 0. 05g。这种替硝唑眼用凝胶，优选用量:每IOOg替硝唑眼用凝胶中含有替硝唑0. 75g、卡泊姆0. Sg、羟丙甲基纤维素0. 2g、氢化硬性蓖麻油I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化钠0. 5g、羟苯乙酯O.025g。这种替硝唑眼用凝胶中药物可接受的载体，也指药物可接受的辅料。药物可接受的载体为凝胶基质、等渗调节剂、PH调节剂、注射用水、防腐剂中的一种或多种。在制备替硝唑眼用凝胶过程中，优选择稳定好和刺激性较小的药物可接受的载体。凝胶基质为卡泊姆、 氢化硬性蓖麻油、右旋糖酐、甘油、泊洛沙姆、吐温、玻璃酸钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、 羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，眼用凝胶中凝胶基质用量为O. I 40. 0%，优选卡泊姆、氢化硬性蓖麻油、玻璃酸钠、羟丙甲基纤维素。等渗调节剂为甘油、丙二醇、丙三醇、氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，眼用凝胶中等渗调节剂用量为O 8.0%，优选丙二醇、氯化钠。PH调节剂为硼酸、硼砂、冰醋酸、盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、 磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸中的一种或多种，用PH调节剂将眼用凝胶PH调节至4. O至 9. O之间，优选硼酸、硼砂、氢氧化钠。防腐剂为氯甲酚、尼泊金、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、氯己定、杜米芬、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯中的一种或多种，眼用凝胶中防腐剂用量为O O. 2%，优选尼泊金、三氯叔丁醇、羟苯乙酯。本发明的替硝唑眼用凝胶的制备方法将替硝唑用适量注射用水溶解，分别与羟丙甲基纤维素、氢化硬性蓖麻油、丙二醇、氯化钠、硼酸、羟苯乙酯一起搅拌均匀，加热使其完全溶解，形成替硝唑溶液；将卡泊姆撒于注射用水中，溶胀成凝胶溶液，加入上述替硝唑溶液，热压灭菌、冷却、过滤，分装、包装，即得。本发明的替硝唑眼用凝胶还是一种眼科临床用途的发明，也是替硝唑眼用凝胶在制备防治眼部疾患药物中的应用，以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中替硝唑用量为O. I 3. 0g。本发明的替硝唑眼用凝胶的药理作用以及临床治疗机理如下蠕形螨(Demodex)是一种小型永久性寄生螨，寄生于人体的有毛囊蠕虫螨和皮脂蠕虫螨，人体一旦感染蠕虫螨，未经杀灭蠕虫螨药物治疗，将终身不愈。眼睑富有致密睫毛囊和丰富皮脂腺以及睑板腺，是蠕虫螨最易感染部位，一旦蠕虫螨感染睫毛囊、睫毛皮脂腺和睑板腺，将引起睑缘炎、睑腺炎、结膜炎以及睑板腺功能失调所致干眼症发生。目前眼科药物市场上，无有杀灭蠕虫螨的眼用制剂，致使蠕虫螨感染性眼部炎症经久不愈、顽固久存。棘阿米巴性角膜炎是一种严重的致盲性眼病，是由一类自由生活的棘阿米巴原虫 (Acanthamoeba)感染所致。有文献报道，52 88. 9%棘阿米巴性角膜炎发生于配戴角膜接触镜过程中，由于接触镜、护理液、自来水以及镜盒等被棘阿米巴原虫污染所致。由于眼科药物市场上，无有杀灭棘阿米巴原虫眼用制剂，致使棘阿米巴性角膜炎的发病率逐年增加， 部分患者甚至导致盲目。替硝唑属硝基咪唑类合成抗菌药,英文名称Metronidazole。替硝唑具有杀灭螺虫螨、棘阿米巴原虫和广谱抗厌氧菌的独特作用，是预防治疗上述眼部微生物感染的首选药物。本发明是选择具有强有效的杀灭蠕虫螨和棘阿米巴原虫感染的替硝唑作为药物活性组分，选择药物可接受的载体，经现代眼用凝胶制剂技术制备成眼用凝胶制剂，用于在制备预防治疗眼部疾患药物中的应用。
本发明的积极效果本发明填补了国内眼科用药的空白，具体来说填补了替硝唑药物中无有眼用凝胶剂型和眼用凝胶剂型中无有替硝唑药物的空白。更积极的效果是， 填补了预防治疗眼部蠕虫螨感染的睑缘炎、睑腺炎、结膜炎以及睑板腺功能障碍所致的干眼症的眼用制剂；填补了预防治疗棘阿米巴原虫感染所致的棘阿米巴性角膜炎的眼用制剂，特别是提供配戴角膜接触镜者预防棘阿米巴原虫感染药物中的应用。替硝唑眼用凝胶相对于普通滴眼液和普通眼膏剂型，具有无可比拟的优点，眼用凝胶在结膜囊内停留时间长，易于药物吸收，透明凝胶不造成视物模糊，昼夜都可使用。睑缘炎、睑腺炎、结膜炎以及睑板腺功能障碍所致的干眼症是眼科最常见眼病，配戴角膜接触镜者约有4亿人群，该发明的替硝唑眼用凝胶具有极大社会与经济效益。本发明产生突出的实质性变化，具有突出的实质性特点和显著的进步。本发明的替硝唑眼用凝胶通过兔眼多次涂药的局部刺激性实验研究表明，本品无刺激性；药物稳定实验研究表明，本品常温下较稳定。替硝唑眼用凝胶，经临床疗效试验评价，可有效预防治疗睑缘炎、睑腺炎、结膜炎以及睑板腺功能障碍所致的干眼症。
具体实施例方式通过下面的实施例，可以更好地理解本发明的发明主旨和发明取得的优异效果。 所提供的实施例，只是为了帮助理解本发明，而不是构成对发明保护范围起限制的作用，在本发明的构思前提下对本发明简单改变，都属于本发明要求保护的范围。实施例I :处方组成替硝唑O. 75g、卡泊姆O. Sg、羟丙甲基纤维素O. 2g、氢化硬性蓖麻油 I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化钠O. 5g、轻苯乙酯O. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝胶。制备方法将替硝唑用适量注射用水溶解，分别与羟丙甲基纤维素、氢化硬性蓖麻油、硼酸、丙二醇、氯化钠、羟苯乙酯一起搅拌均匀，加热使其完全溶解，形成替硝唑溶液；将卡泊姆撒于注射用水中，溶胀成凝胶溶液，加入上述替硝唑溶液，热压灭菌、冷却、过滤，分装、包装，即得。实施例2:处方组成替硝唑O. 5g、卡泊姆O. Sg、羟丙甲基纤维素O. 2g、氢化硬性蓖麻油 I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化钠0. 5g、轻苯乙酯0. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝胶。制备方法同实施例I。实施例3 处方组成替硝唑I. 0g、卡泊姆0. Sg、羟丙甲基纤维素0.2g、氢化硬性蓖麻油
I.0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化钠0. 5g、轻苯乙酯0. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝胶。制备方法同实施例I。实施例4 处方组成替硝唑0. I 3. 0g、卡泊姆0. I 10. 0g、羟丙甲基纤维素0. 04 20. 0g、氢化硬性蓖麻油0. 01 5. 0g、硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化钠0. 5 I.0g、羟苯乙酯O. 01 O. 05g，注射用水加至全量，制成IOOg替硝唑眼用凝胶。制备方法同实施例I。实施例5 :替硝唑眼用凝胶兔眼刺激试验取试验兔4只，右眼作为试验眼，左眼作为对照眼，右眼滴O. 75%替硝唑眼用凝胶，每次滴入I滴，每天滴眼4次，连续滴眼7天。经肉眼和裂隙灯检查，观察结膜、角膜以及虹膜刺激反应情况。滴替硝唑眼用凝胶的实验眼，与左眼对照眼，双眼均无任何刺激反应。实施例6 临床试验疗效评价病例选择选择配戴角膜接触镜患者，共计26只眼，应用制备的O. 75%替硝唑眼用凝胶，每日4次涂配戴眼，连续用药14天，观察眼部结膜以及角膜情况。全部试验病例， 未发生任何不适症状与结膜角膜异常体征。实施例7 临床试验疗效评价病例选择蠕虫螨感染性眼病诊断标准，一条是临床符合睑缘炎、睑腺炎、结膜炎以及睑板腺功能失调所致干眼症，检查发现睑缘充血、结膜充血体征；另一条是蠕虫螨镜检阳性将临床诊断患者的眼睑睫毛拔除4根，将睫毛置于载玻片上，在载玻片上滴一滴生理盐水，盖上载玻片，在显微镜下计数蠕虫螨，检出蠕虫螨者为阳性。符合临床诊断和睫毛蠕虫螨镜检阳性者，共计18只眼。应用制备的O. 75%替硝唑眼用凝胶，每日4次涂患眼，连续治疗21天后，观察眼部症状、体征和睫毛蠕虫螨镜检结果。患眼症状、体征消退和睫毛蠕虫螨镜检阴性者，判断为治疗有效。本发明的替硝唑眼用凝胶，经临床实验疗效评价，总有效率为92%。
权利要求
1.替硝唑眼用凝胶，其特征在于它含有药物活性组分替硝唑和药物可接受的载体组成，以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中替硝唑用量为O. I 3. 0g。
2.根据权利要求I所述的替硝唑眼用凝胶，其特征在于以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中替硝唑用量为O. 5 I. 5g。
3.根据权利要求I所述的替硝唑眼用凝胶，其特征在于以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中替硝唑用量为O. 75g。
4.根据权利要求I所述的替硝唑眼用凝胶，其特征在于以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中含有替硝唑O. I 3. 0g、卡泊姆O. I 10. 0g、羟丙甲基纤维素O. 04 20. 0g、氢化硬性蓖麻油O. 01 5. 0g、硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化钠0. 5 I. 0g、轻苯乙酯 0. 01 0. 05g。
5.根据权利要求I所述的替硝唑眼用凝胶，其特征在于每IOOg替硝唑眼用凝胶中含有替硝唑0. 75g、卡泊姆0. Sg、羟丙甲基纤维素0. 2g、氢化硬性蓖麻油I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化钠0. 5g、轻苯乙酉旨0. 025g。
6.根据权利要求I所述的替硝唑眼用凝胶，其特征在于药物可接受的载体为凝胶基质、等渗调节剂、Ph调节剂、注射用水、防腐剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的替硝唑眼用凝胶，其特征在于凝胶基质为卡泊姆、氢化硬性蓖麻油、右旋糖酐、甘油、泊洛沙姆、吐温、玻璃酸钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，眼用凝胶中凝胶基质用量为0. I 40. 0% ;等渗调节剂为甘油、丙二醇、丙三醇、氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，眼用凝胶中等渗调节剂用量为O 8.0% ；PH 调节剂为硼酸、硼砂、冰醋酸、盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸中的一种或多种，用Ph调节剂将眼用凝胶Ph调节至4. O 至9. O之间；防腐剂为氯甲酚、尼泊金、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、 氯己定、杜米芬、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯中的一种或多种，眼用凝胶中防腐剂用量为 O 0. 2%。
8.根据权利要求4或5所述的替硝唑眼用凝胶的制备方法，其特征在于将替硝唑用适量注射用水溶解，分别与羟丙甲基纤维素、氢化硬性蓖麻油、丙二醇、氯化钠、硼酸、羟苯乙酯一起搅拌均匀，加热使其完全溶解，形成替硝唑溶液；将卡泊姆撒于注射用水中，溶胀成凝胶溶液，加入上述替硝唑溶液，热压灭菌、冷却、过滤，分装、包装，即得。
9.根据权利要求I所述的替硝唑眼用凝胶，其特征在于眼用凝胶是指凝胶型眼膏、凝胶型滴眼液、胶化型滴眼液。
10.替硝唑眼用凝胶的用途，其特征在于替硝唑眼用凝胶在制备防治眼部疾患药物中的应用，以重量计每IOOg替硝唑眼用凝胶中替硝唑用量为0. I 3. 0g。
全文摘要
替硝唑眼用凝胶及其制备方法和用途，所属医药技术领域，涉及药物有效成分替硝唑，首次制成眼用凝胶，应用于防治蠕虫螨感染的睑缘炎、睑腺炎、结膜炎以及睑板腺功能障碍所致的干眼症，以及应用于防治配戴角膜接触镜过程中棘阿米巴原虫以及厌氧菌感染。替硝唑眼用凝胶，由替硝唑和药物可接受的载体组成，以重量计每100g替硝唑眼用凝胶中替硝唑用量为0.1～3.0g。
文档编号A61K9/00GK102579321SQ20121007114
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月19日 优先权日2012年3月19日
发明者段亚东 申请人:段亚东