专利名称：大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。
背景技术：
糖尿病及其并发症属于常见病、多发病。糖尿病的发病率居高不下,呈高发病率的态势。中国的发病率较高。糖尿病主要是II型，侵袭中老年人群，具有高度致病性，成为高病死率的病因。II型糖尿病由于多种致病因素的作用下，形成对胰岛素耐受，而后发展成高血糖症,损害重要器官的细胞,导致并发症的出现。主要是微血管并发症和大血管并发症，涉及糖尿病心肌病，糖尿病大血管并发症，糖尿病肾病，糖尿病男性性功能低下症(睾丸病，阳痿)，糖尿病视网膜病，以及糖尿病神经病变，等。糖尿病并发症的发生率高，血管并发症构成糖尿病致死病因的大多数，约占80%以上。目前，对糖尿病的药物治疗，不仅考虑降低高血糖症，单用降糖药治疗并不能达到满意的治疗效果，并发症仍会发展。由于糖尿病的高血糖症激活体内的细胞因子等。虽用降糖药控制血糖基本正常，细胞病变仍存在，还可能发展，使病理过程不断进行。如糖尿病肾病，虽血糖控制在正常范围内，多年后仍会发展成终末性肾病，尿毒症。另方面，单用降糖药并不能使糖尿病患者寿命延长。因此，对糖尿病患者，使用保护细胞的药物，阻断细胞因子等致病因子，治疗和防治糖尿病并发症，显得十分重要。糖尿病并发症主要是大血管和微血管并发症。高血糖生成糖基化终末产物(AGEs)，损害血管内皮细胞，以及心肌细胞，肾系膜细胞，视网膜，睾丸等。AGEs有氧自由基特性，损害细胞，生成ROS (反应氧自由基)及ET(内皮素)等多种细胞因子。TGFii I上调等也参与糖尿病的细胞损害。血管内皮细胞功能损害。使NO(—氧化氮)降低，同时使ET上调。增强缩血管功能，降低舒血管功能，使血管呈痉挛状态。微血管损害，导致糖尿病肾病，视网膜病，及睾丸病。细胞因子增多成为糖尿病并发症的主要病因。本发明所涉及的糖尿病并发症包括以下疾病:糖尿病心肌病糖尿病心肌病的发病率很高，致病性严重。表现心肌损害，心功能减弱，易于出现心力衰竭，病死率高。糖尿病大 血管病变；糖尿病大血管并发症，如动脉粥样硬化等。累及颈总动脉，冠状动脉，四肢动脉，等。糖尿病血管壁中NO减少，细胞因子如内皮素增多，内膜增厚，血管壁趋于硬化。不仅使血管舒张功能降低。血管功能明显异常，呈轻度痉挛状态。而且，内膜损害易引起动脉血栓，
闭塞血管。糖尿病肾病；糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症，常在血糖控制到正常范围后，常常潜在的不断发展，会发展到尿毒症，后果极为严重。已公认是造成肾功能衰竭的重要病因。糖尿病男性性功能低下症-睾丸病男性性功能低下已构成现代社会的一个重要问题。糖尿病，高血压和高血脂，肥胖等代谢综合症发病较多。男性性功能低下在美国，占45岁以上男性医院就诊1/3。构成全球性的医药问题。申请人:首次发现:睾丸病中ET(内皮素)表达，可分为过度和低下表达二类:ET系统上调型，多见于糖尿病性和应激性睾丸病(见后)，ET系统下调型，见于腺嘌呤性睾丸病。这差异可能对药物的治疗反应有所不同。糖尿病睾丸病与睾丸中旁分泌(paracrine)性的ET，与反应氧类(ROS)自由基的生成较多，十分相关。糖尿病性男性性功能低下症的阳痿:阴茎海绵体病变。男性性功能低下伴有阴茎海绵体的异常。海绵体由大量血管组成。勃起障害与NO有关。西地那非抑制5-脂氧酶使海绵体NO增高，明显增强舒血管功能，改善勃起功能。但是，糖尿病性勃起障害。阴茎海绵体血管反应性降低，出现纤维化等，西地那非的治疗效应差。因此，要寻求其他有效地药物。海绵体勃起功能减退，由多种病因，与ET系统和ROS上调等相关，以及，海绵体病变中细胞外基质增多，MMPs (金属蛋白酶系)和TIMPs (组织内源性金属蛋白酶抑制物) 间失调等，构成致病性。糖尿病并发症还包括:糖尿病视网膜病和糖尿病神经病变等。糖尿病和它的诸多并发症，均由于慢性炎症，发生内质网应激是本质。也与细胞因子，等增多有关。本专利申报的大黄酸精氨酸(大精酸)抑制内质网应激，故而对众多糖尿病并发症均有治疗作用。糖尿病病变中的多个分子靶点，申请人已有系统研究及系列论文中均有论述。中国第200610106502.8号发明专利申请:“大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、其制备方法及其在制备治疗骨关节炎药物中的应用”、中国第200610106515.5号发明专利申请:“大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、其制备方法及其在制备预防肠粘连药物中的应用”，及中国第200610106516.X号发明专利申请:“大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、其制备方法及其在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用”，公开了一种大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物。该复合物的结构如通式(I):
权利要求
1.大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的治疗糖尿病并发症药物是指治疗糖尿病大血管病变的药物；或者治疗糖尿病微血管并发症的药物。
3.根据权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治糖尿病血管并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的治疗糖尿病并发症药物是指治疗糖尿病性睾丸病的药物。
4.根据权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的治疗糖尿病并发症药物是指治疗糖尿病并发的男性性功能低下的药物，包括治疗糖尿病睾丸病的药物和治疗糖尿病性阳痿的药物。
5.根据权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的治疗糖尿病并发症的药物，是指治疗糖尿病视网膜病
6.根据权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的治疗糖尿病并发症的药物，是指糖尿病神经病变的药物。
7.根据权利要求1 6之一所述的大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用，其特征在于， 所述的给药方式是:经口服给药； 所述的给药剂量是:50 200mg/kg。
8.根据权利要求1 6之一所述的大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的大黄酸与L-精氨酸的复合物黄色针状结晶，熔点:254-256°C。
全文摘要
大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物在制备治疗糖尿病血管并发症的药物中的应用。糖尿病并发症是指糖尿病大血管病变或糖尿病微血管病变。包括糖尿病性睾丸病、糖尿病并发的男性性功能低下(包括糖尿病睾丸病和糖尿病性阳痿)、糖尿病视网膜病和糖尿病神经病变。本复合物简称大精酸，为新的结晶型化合物，进入体内释放出大黄酸和精氨酸；改变了大黄酸的溶解性，生物利用度提高。稳定性好。赋予大黄酸母体化合物以新的结构特征；大精酸进入体内释放出大黄酸和精氨酸。发挥大黄酸抑制多种抗炎性因子NFκB，TNFα，ROS，EGF等，能对内皮素系统调控，改善内皮细胞的功能。
文档编号A61K31/192GK103169690SQ20121045256
公开日2013年6月26日 申请日期2010年2月26日 优先权日2010年2月26日
发明者丛晓东, 戴德哉, 张云, 戴茵 申请人:浙江中医药大学中药饮片厂