专利名称：抗血小板聚集的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗血小板聚集的药物组合物，该组合物含有盐酸噻氯匹定(ticlopidine)和尼群地平。具体而言，作为一种抗血小板聚集的药物制剂，含有的盐酸噻氯匹定和尼群地平具有协同作用，可以在保证甚至是提高疗效的前提下降低盐酸噻氯匹定的使用剂量，从而降低对人体的副作用。
背景技术：
临床研究表明，临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病，均与血小板功能变化和血液流变学异常有关(天津医药，1992，20(11)684)。因此，防止血小板聚集具有重要意义。
盐酸噻氯匹定是70年代合成的新一代广谱抗血小板聚集药物，自80年代起广泛用于治疗心脑血管病、周围血管及微血管疾病，随着对血小板在血栓形成中作用的深入研究，它在血栓栓塞性疾病中的治疗地位日趋上升。随着盐酸噻氯匹定的广泛应用，其副作用逐渐显现出来，有的甚至是严重的副作用，包括中性粒细胞逐渐缺乏症、血小板减少症、肝毒性等，尤为严重的是出现了骨髓抑制，死亡率为百万分之一到百万分之二(中国新药杂志，1995，4(3)36)。
国内有关副作用报道较少，除应用不如国外普遍外，国内使用剂量较低，也是主要原因(国外使用剂量为500mg/天，国内为250mg/天)，所以可以推断降低盐酸噻氯匹定的使用剂量可以降低盐酸噻氯匹定的副作用。因此，在保证疗效的前提下降低临床剂量，是降低副反应发生率的有效途径。
既保证疗效又降低副反应的一个重要途径是制成复方制剂。一般来说，对于作用机制不同但药理效果一致的药物，合用后往往产生协同或相加的药效。目前，临床上应用的具有抗血小板聚集的药物有阿斯匹林、潘生丁、天然黄酮类等，虽然盐酸噻氯匹定与上述几种药物作用机制不同，但有实验证明盐酸噻氯匹定与阿斯匹林在抗血小板聚集方面无协同作用，与其他几种药物联合使用的报道不多见。
在已公开的中国发明专利申请(CN1283119)中，将盐酸噻氯匹定与银杏提取物制成复方制剂，其中银杏提取物为抗氧剂，减轻了盐酸噻氯匹定的副作用。但该方案不是最优的，因为银杏提取物的制备比较复杂，质量难以控制，而且作为原料的银杏叶来源有限。所有这些限制了盐酸噻氯匹定银杏提取物复方制剂的使用。

发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的不足，而向人们提供一种抗血小板聚集的药物组合物，主要是为了解决单独使用盐酸噻氯匹定作为抗血栓形成制剂时各种问题，将原料廉价易得的钙拮抗剂尼群地平与盐酸噻氯匹定联合使用。由于盐酸噻氯匹定和尼群地平有协同作用，并能够降低盐酸噻氯匹定用药剂量并对血小板聚集的具有良好的抑制作用。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案抗血小板聚集的药物组合物，含有盐酸噻氯匹定和尼群地平。该药物组合物主要用作抗血栓形成的制剂，用于可以使用盐酸噻氯匹定的疾病场合，通过盐酸噻氯匹定和尼群地平的协同作用，降低了盐酸噻氯匹定用药剂量以达到改善单独使用盐酸噻氯匹定导致副作用的目的并提高对血小板聚集的抑制。
基于所述发明，噻氯匹定(5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶)属于噻吩并吡啶类，由于其抗血栓形成的性能作为血小板聚集抑制剂广泛应用。二磷酸腺苷(ADP)是由红细胞活化血小板和受损内皮细胞释放的重要血小板激活剂，通过P2受体导致血小板粘连和聚集。盐酸噻氯匹定为广谱抗血小板聚集剂，通过阻断血小板的P2AC受体而发挥如下作用1)防止ADP诱导的腺苷酸环化酶的抑制；2)防止ADP诱导的对细胞骨架相关蛋白—血管舒张剂刺激磷蛋白(VASP)磷酸化的抑制；3)防止G蛋白—血小板膜的结合。但盐酸噻氯匹定不能抑制ADP诱导的血小板变形和钙离子跨膜流动，因而尚有加强其抗血小板聚集的余地。简而言之，认为盐酸噻氯匹定在此具有抗血栓形成的效果。通过减少血浆中的纤维蛋白原，盐酸噻氯匹定降低了血液粘度，具有提高血红细胞可塑性的效果。除了这些优点，仍然存在与血细胞减少症、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、肠道副反应相关的问题。
其钙拮抗剂可抑制钙离子跨膜内流，进而影响钙离子在细胞内作用而使整个细胞功能发生改变，其中包括抑制血小板聚集，改进低氧血症时血流变异常，改善红细胞变形能力，降低血粘度，防止血栓形成。另外钙拮抗剂其他功能如降低心肌耗能及耗氧、扩张血管、减轻氧自由基损伤、抑制内皮素分泌等都有利于与血小板聚集相关的疾病的治疗。试验证明，硝苯地平、尼卡地平、川芎嗪、氟桂嗪等钙拮抗剂均有明显的抗血小板聚集作用。尼群地平是化学合成药，原料价廉易得。尼群地平与其它钙拮抗剂比较副作用较小，具有温和持久的降压作用，在临床上用作抗高血压药。尼群地平也具有明显的抗血小板聚集作用，同时，它的平均消除半衰期为8～12小时，与盐酸噻氯匹定的8小时相当，因此可以假设二者合用能够产生协同作用。
本发明实验证明了尼群地平与盐酸噻氯匹定有很好的协同作用，在保证盐酸噻氯匹定疗效的前提下大大降低了盐酸噻氯匹定的剂量。
基于所述发明，在组合物中，含有100重量份盐酸噻氯匹定和1.7～26重量份尼群地平。对于100重量份盐酸噻氯匹定优选含有3～4重量份尼群地平。
基于所述发明的药物组合物可经肠给药，诸如口服。所述组合物特别可配制成片剂、胶囊剂等固体制剂。在这个方面，药剂包括指定量的盐酸噻氯匹定和尼群地平，以及在药物制备中常用的稀释剂、载体和助剂。例如片剂可包括活化填料、颗粒、稀释剂、结合剂、消散剂、润滑剂、稳定剂、颜色、甜料或香味剂。
上述制备的配制品的单位剂量应含有25～250mg盐酸噻氯匹定，或优选50～100mg。相应地尼群地平的单位剂量应为1～10mg，或优选2～4mg。基于所述发明的药物组合物的每日用量取决于给药方法或治疗条件，但在口服情况下，成人每日优选给药1-4次。
盐酸噻氯匹定与尼群地平以29∶1合用时产生明显的协同作用，产生相当药效时可使盐酸噻氯匹定的剂量降低一半。以拟定的制剂规格(每片含盐酸噻氯匹定75mg，尼群地平3mg)给药，每日只需服用150～300mg盐酸噻氯匹定，低于单用盐酸噻氯匹定量(500mg/日)，相应地服用尼群地平6～12mg，亦低于尼群地平用于抗高血压时20mg/日的最低剂量，因而不会对患者血压造成较大影响，钙拮抗剂常见的副作用如心率加快，面部潮红，头痛等，也不易产生。合用后小鼠尾出血时间延长明显(与噻氯匹定比较，相同尾出血时间剂量降低近6倍)。
根据本发明，可以显而易见地得出使用与盐酸噻氯匹定等当量的噻氯匹定或其他的噻氯匹定盐与尼群地平制成组合物也可以达到本发明所述的盐酸噻氯匹定和尼群地平的药物组合物的效果。所述的噻氯匹定的盐可以是有机或无机盐。合适的例子有硫酸噻氯匹定、氢溴酸噻氯匹定、甲磺酸噻氯匹定、马来酸噻氯匹定、富马酸噻氯匹定等。
本发明的特点在于含有所述盐酸噻氯匹定和尼群地平的药物组合物，具有很好的抑制血小板聚集的功效。将盐酸噻氯匹定制成复方，可以降低剂量，减轻毒副反应，提高疗效，具有一定的临床使用价值。可广泛用于临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病同时，还能降低成本，减轻患者负担，具有较好的经济效益和社会效益。
基于下列非限定性的实施例将更详细地解释本发明。制备实施例将合格的片芯(剔除粉末、有缺损的片)放入包衣锅中，吹入热风，待片芯温度至40～50℃左右时，均匀喷入包衣液，衣膜不能太薄，以达到遮光效果。包衣增重量控制在3～5％，干燥，即得。
给药容积20ml/kg。
动 物1)、家兔 体重2.5±0.5kg，雄性，每组5只，沈阳药科大学动物室提供，新西兰种白兔，动物一级合格。
2)、大鼠 体重220±20g，雄性，每组10只。
3)、小鼠 体重20±2g，雄性，每组10只，大小鼠分别为SD、昆明种，均由沈阳药科大学动物室提供，动物合格证号辽实动物合字第517号实验1、对ADP诱导大鼠体内血小板聚集性的影响。
将受试动物均分5组，每组10只，受试物的剂量为盐酸噻氯匹定∶尼群地平＝140.0mg/kg∶4.8mg/kg，70.0mg/kg∶2.4mg/kg，35.0mg/kg∶1.2mg/kg；空白对照组给相当容积0.5％CMC Na阳性对照药为盐酸噻氯匹定200mg/kg。每天1次，连续3天，于末次给药后1.5h，在清醒状态下从眼球后静脉丛取血，用3.8％枸橼酸钠抗凝(1∶9)，常规制备PRP和PPP，聚集剂ADP由上海生化厂生产，以7.4％磷酸缓冲液配成使对照组50±10％血小板聚集的ADP浓度0.1mM·20ul，应用DAM-3型双通道血小板聚集仪测定各组血小板聚集体，按公式聚集抑制％＝(对照组聚集％-给药组聚集％)/对照组聚集％×100％求出各组聚集抑制％。以聚集率为观察指标进行组间比较，显著性检验。
试验结果如表1所示，在所选择剂量范围内，各给药组血小板聚集率均明显下降，与对照组比较有非常显著差异。随剂量增加聚集抑制率亦呈上升趋势。表1复方盐酸噻氯匹定对ADP诱导大鼠体内血小板聚集性影响(X±SD)组别 剂量 动物数 血小板聚集抑制mg/kg只％ ％对照组 - 10 51.4±4.8 -T+N140.0+4.810 6.8±2.9**88.0±6.470.0+2.4 10 13.8±4.6**72.3±9.235.0+1.2 10 22.8±9.5**53.9±19.8N 200.110 11.7±4.9**77.4±27.5与对照组比较**P＜0.01 注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平实验2、对胶原诱导大鼠体内血小板聚集性的影响受试动物分组，给药方式剂量、血小板聚集性测定方法均与实验1相同，聚集剂胶原为Sigma公司生产(C-8886，Lot108e8015)。表2 复方盐酸噻氯匹定对胶原诱导大鼠体内血小板聚集性影响(X+SD)组别剂量 动物数 血小板聚集抑制mg/kg只％ ％对照组- 10 45.7±5.2 -T+N 140.0+4.8 10 15.3±5.0**66.570.0+2.410 21.3±7.6**53.435.0+1.210 27.9±6.0**38.9N 200.0 10 21.9±9.9 56.0与对照组比较**P＜0.01 注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平试验结果如表2所示，在所选择剂量范围内，各给药组血小板聚集率明显下降，与对照组比较有非常显著差异，且随剂量增加，抑制率亦呈上升趋势。实验3、对凝血酶诱导大鼠体内血小板聚集性的影响受试动物分组，给药方式，剂量，血小板聚集性测定方法均与实验1相同，聚集剂凝血酶为Sigma公司生产(T4265，Lot(5)36F94781)。
试验结果如表3所示，在所选择剂量范围内，各给药组对血小板聚集性有明显抑制作用，其聚集率与对照组比较有非常显著差异。表3复方盐酸噻氯匹定对凝血酶诱导大鼠体内血小板聚集性影响(X±SD)组别 剂量 动物数 血小板聚集抑制mg/kg只 ％ ％对照组 - 10 49.3±5.8-T+N 140.0+4.8 10 10.8±3.2**77.370.0+2.4 10 31.4±7.1**36.335.0+1.2 10 43.2±6.4**19.5N 200 10 23.5±5.6**52.3与对照组比较**P＜0.01、*P＜0.05 注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平实验4、对血小板粘附性的影响(胶原粘附法)将25只家兔随机均分成5组，设空白对照组，盐酸噻氯匹定/尼群地平3个剂量组分别为36.4mg/1.25mg/kg、18.2mg/0.63mg/kg、9.1mg/0.32mg/kg及盐酸噻氯匹定104mg/kg受试动物按上述剂量ig给药每天1次，连续3天，于末次给药后1.5h，常规在耳缘静脉取血，制备PRP，PPP及酸溶性胶原，在血小板聚集仪t测定硅化比浊管内加入胶原前(胶原终浓度为0.05mg/ml)后血小板数(以PPP调节PRP使血小板数为300,000±20,000/μl按公式 其中A为加入胶原前血小板数，B为加入胶原后血小板数，以血小板粘附率(％)为观察指标，各给药组与对照组进行组间比较，t-检验。
试验结果表明，ig复方盐酸噻氯匹定，在所选择剂量范围内对家兔体外法血小板粘附性有明显抑制作用。表4 复方盐酸噻氯匹定对家兔血小板粘附性的影响组别剂量 动物数血小板数(1×105/ul) 血小板粘附率mg/kg 只 加胶原前 加胶原后 差值％对照组- 53.04±0.18 1.50±0.16 1.54±0.1850.7T+N16.4+1.25 53.00±0.16 2.26±0.65 0.74±0.53**24.718.2+6.3 52.96±0.18 1.82±0.34 0.94±0.29**38.59.1+0.32 53.06±0.17 1.66±0.23 1.40±0.2445.8N 104.0 52.94±0.20 1.94±0.32 1.00±0.20**34.0与对照组比较**P＜0.01 注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平实验5、血小板依赖性血栓形成试验对家兔颈总动脉血栓形成的影响受试动物分组，给药方式、剂量同实验4，于末次给药后用戊巴比妥钠以30mg/kg麻醉、游离颈总动脉，用细针将长约3cm丝线穿入颈总脉内，在动脉内保存2小时后，剪除颈总动脉，除去丝线，称血栓湿重，计算血栓形成抑制率。血栓形成抑制率＝[对照组血栓湿重-给药组血栓湿重]/对照组血栓湿重×100％。表5 复方盐酸噻氯匹定家兔血小板血栓形成的影响组别 剂量 动物数 血栓湿重 血栓形成抑制率mg/kg 只mg ％对照组 - 5 14.1±3.0 -T+N 72.8+2.5 5 5.8±2.6**58.936.4+1.255 7.3±2.0**48.218.2+0.635 10.0±2.6*29.1N 208.05 6.9±1.6**51.1与对照组比较*P＜0.05、**P＜0.01 注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平试验结果如表5所示，在所选择剂量范围内复方盐酸噻氯匹定对家兔血小板血栓形成呈明显抑制作用。实验6、对血小板依赖性血栓形成家兔血浆血栓烷B2和6-酮-PGF1α含量的影响除设空白对照组外，其余各组给药方式，剂量均同实验5，多组受试动物均于给药前及制作血栓后2小时(取血栓前)分别采血，按中国人民解放军总医院东亚免疫技术研究所药盒说明，用消炎痛-EDTA-Na2抗凝，采用FJ2008 r兔疫计数器(西安核子仪器厂)测定，血浆TXB2，6Keto-PGF1α含量，以上述两指标给药前，与制作血栓后含量之差进行组间比较，显著性测定。
如表6所示试验结果表明，此复方提前3天用药可减少由于颈总动脉血栓制作所导致的TXB2增加。给药的高中剂量组给药前后TXB2含量差值与模型对照组给药前后TXB2差值间有明显差异(P＜0.05)，但对6-Keto-PGF1α含量无明显影响。阳性对照药噻氯匹定单方，虽提前给药3天，但对由于颈总动脉制作引起的TXB2含量增加无明显影响，与模型对照组比较无明显差异。表6 复方盐酸噻氯匹定对家兔颈总动脉血栓制作前后血浆TXB2，6Keto-PGF1含量影响组别 剂量动物数血小板数(1×105/ul)6Keto-PGF1mg/kg 只 给药前 给药(血栓制用)后 差值 TXB2％空白对照 -5 324.8±104.7 380.2±91.155.4±21.317.738.3±16.1 50.2±12.1 9.8±7.2对照组-5 367.2±82.81160.4±358.1 793.4±298.6△△8.938.8±9.1 110.0±31.970.7±24.0△△T+N 72.8+2.5 5 348.0±91.0816.2±133.4 388.4±71.4*19.429.5±7.3 104.7±18.075.2±17.936.4+1.25 5 378.9±70.0819.2±154.2 450.2±138.0*16.832.3±9.0 107.9±24.075.6±22.518.2+0.63 5 426.4±86.51152.2±155.4 725.0±150.6 9.832.6±7.7 103.4±24.171.0±21.2N 208.0 5 360.6±78.91059.8±124.1 699.6±131.2 9.041.7±11.2 104.8±20.563.1±9.9与对照组比较*P＜0.05，与空白对照组比较△△P＜0.01注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平实验7、复方盐酸噻氯匹定对小鼠尾出血时间的影响将50只雄性小鼠均分5组，受试物剂量为盐酸噻氯匹定/尼群地平分别为98.0/3.36mg/kg，49.0/1.68mg/kg、24.5/0.84mg/kg，另设阳性对照药组盐酸噻氯匹定100mg/kg；空白对照组，给相当容积的溶剂。
灌胃给药、每天1次，连续3天，于末次给药后1.5小时，将小鼠固定，尾垂直、距尾尖1.5mm处剪断尾部后，将尾部置入37℃生理盐水中，记录每组每只鼠尾出血时间即剪断尾尖开始至血停止流出为止。出血时间超过10分钟者以600S(10min)计算。
试验结果如表7所示，与空白对照组比较复方盐酸噻氯匹定明显延长小鼠尾出血时间，其间有非常显著差异。
表7 复方盐酸噻氯匹定对小鼠尾出血时的影响(X±SD)组别剂量 动物数 血小板聚集mg/kg 只％空白对照 - 10119.6±23.8T+N98.0+3.36 10392.9±34.6**49.0+1.68 10284.6±37.0**24.5+0.84 10206.6±33.0**N 140.0 10189.0±27.4**与空白对照组比较**P＜0.01 注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平实验8、小鼠肺血栓形成试验将100只小鼠随机均分5组，给药方式剂量同试验7，于末次给药后1.5h，小鼠尾静脉注射胶原和肾上腺素强复合诱导剂5.0ml/kg(胶原2.5mg/kg+肾上腺素2mg/kg)，注射速度为0.1ml/5sec，观察小鼠3min内死亡情况，以每组死亡动物数及保护率为观察指标。
试验结果如表8所示，试验结果经X2检验，表明在选择剂量范围内复方盐酸噻氯匹定对胶原和肾上腺素诱导小鼠肺血栓致死呈明显保护作用。表8复方盐酸噻氯匹定对胶原+肾上腺素复合物诱发小鼠肺血栓致死的影响组别 剂量 死亡动物/受试动物 保护 ED50X2Pmg/kg (只) (％) mg/kg，day对照组 - 18/20T+N 98.0+3.36 5/20 75.051.6/1.8 14.7315 ＜0.0149.0+1.68 9/20 55.0 7.2934＜0.0124.5+0.84 13/2035.0 2.2939＞0.05N100 10/2050.0 5.8333＜0.05注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平试验结论综上试验结果表明，盐酸噻氯匹定与尼群地平按一定比例使用，对二磷酸腺苷，胶原，凝血酶等血小板诱导聚集剂诱导的受试动物血小板聚集过程有明显抑制作用，对胶原一肾上腺素复合物诱发小鼠肺血栓形成致死亦有明确显保护作用。明显延长小鼠尾出血时间。对家兔颈总动脉血栓形成亦有明显抑制作用，并明显减少因血栓形成所致的血浆TXB2含量增加，对血浆6Keto-PGF1α含量无明显影响。实验9、复方盐酸噻氯匹定中多种组分对药效或毒性影响的试验摘要以ADP诱导大鼠体内法血小板聚集抑制率为指标，用金氏概率相加法研究不同剂量，不同比例盐酸噻氯匹定与尼群地平相互作用关系，其中尼群地平/盐酸噻氯匹定＝2.4mg/70.0mg/kg组q＝1.20，协同作用最好。用正交设计方法L9(32)进行实验，结果表明在尼群地平/盐酸噻氯匹定＝2.4/70.0mg/kg时，对ADP诱导的体内法血小板的抑制作用，以盐酸噻氯匹定为主。用直观法处理数据，盐酸噻氯匹定和尼群地平的极差值(R值)分别为26.0和9.4；F-检验结果表明盐酸噻氯匹定F值为36.81(P＜0.05)，尼群地平F值为4.25F(P＞0.05)。
试验目的探讨盐酸噻氯匹定与尼群地平配伍后对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集的抑制作用及较好的配伍关系受试药物盐酸噻氯匹定(ticlopidine，T)，沈阳华泰药物研究所自制(现已批准正式生产)生产，批号970302含量98.9％。
尼群地平(nitrendipine)南京制药厂生产，批号960104，含量99.4％。上述药品均由沈阳华泰药物研究所提供。
尼群地平临用前用0.5％CMC-Na混悬成较高浓度混悬液盐酸噻氯匹定用0.9％Na配制，每次灌胃给药体积为20.0ml/mg。
动物 沈阳药科大学动物室提供Wistar大鼠，雄性，体重250±20g，动物总数160只，每组10只，动物合格证号为辽实动质合字517。
试验方法1、盐酸噻氯匹定、尼群地平合并用药效果的研究受试动物在饲养观察宝内观察一周(观察室温度20±3℃，相对湿度30～70％，12小时光照，由动物室提供标准食饵，饮自来水。受试动物按如下表随机分组。每天ig给药1次，连续3天，于末次给药后1.0小时，在清醒状态下，从眼底取血，用3.8％枸椽酸钠抗凝，常规制备PRP，PPP，选择引起对照组50±10％血小板聚集的ADP终浓度为3.0～6.0umol/L，并以此ADP量测定各给药组血小板聚集率的均数与对照组聚集率均数进行统计学处理，显著性检验，并求出多给药组血小板聚集抑制率。(聚集抑制％＝对照聚集％-给药聚集％)/对照聚集％×100％)。以抑制率为指标，按公式q=EABEA+EB-EA·EB,]]>求出组Q值，其中尼群地平/噻氯匹定＝2.4∶70.0mg/kg，组q值最大，q＝1.2，说明两药按此比例配值对ADP诱导体内法血小板聚集的抑制呈协同作用(详见表10)。表9 盐酸噻氯匹定尼群地平合并用药效果研究分组一览表药品 剂量(mg/kg)N 2.4 4.8 9.6T 35.0 70.0 140.0N+T2.4+35.0 2.4+70.0 2.4+140.04.8+35.0 4.8+70.0 4.8+140.09.6+35.0 9.6+70.0 9.6+140.0注T盐酸噻氯匹定 N尼群地平2、盐酸噻氯匹定-尼群地平的优化组合试验试验分组及试验结果如表10所示，按L9(32)列正交表，以血小板聚集抑制率为指标，通过直观法分析，结果表明盐酸噻氯匹定R＝22.0，尼群地平R＝9.4；F-检验，结果表明；盐酸噻氯匹定F＝36.810(P＜0.05)，尼群地平F＝4.257(R＞0.05)。
试验结果在盐酸噻氯匹定、尼群地平组成的复方中，以盐酸噻氯匹定70.0mg/kg，尼群地平2.4mg/kg对ADP诱导的大鼠体内法血小板聚集呈明显抑制作用，用金氏概根率相加法证明，两药按此比例配伍，药效增强，呈协同作用，q＝1.2。表10 盐酸噻氯匹定、尼群地平合并用药效果分析(对ADP诱导体内法血小板聚集性的影响)n＝10组 别剂量 血小板聚集率 抑制率 Q值mg/kg ％对照组 - 51.4±4.8 -尼群地平组A A19.613.7±4.8 73.3±25.1A24.829.9±13.542.0±23.4A32.439.2±9.7 23.6±19.2盐酸噻氯匹定组B B1140.0 11.7±4.9 77.4±27.5B270.0 17.8±7.3 65.4±10.1B335.0 21.4±10.758.4±20.9尼群地平/盐 A1B110.7±4.5 792±10.2 0.84酸噻氯匹定组 A1B29.7±5.7 81.1±9.8 0.89A1B324.1±13.450.2±28.40.56A2B18.3±3.4 83.8±6.6 0.96A2B211.0±2.8 78.6±5.4 0.98A2B324.1±16.152.6±30.70.70A3B18.3±3.1 83.8±5.9 1.01A3B26.8±2.9 88.0±6.4 1.20A3B316.9±4.4 67.0±8.4 0.96L9(32)表11不同比例尼群地平(A)、盐酸噻氯匹定(B)两药复方制剂对ADP诱导体内法血小板聚集性影响试验号 尼群地平(A) 盐酸噻氯匹定(B)抑制率(mg/kg)(mg/kg) ％1 2.4 35.0 67.0±8.42 2.4 70.0 88.0±6.43 2.4 140.0 83.8±5.94 4.8 35.0 52.6±30.75 4.8 70.0 78.6±5.46 4.8 140.0 83.8±6.67 9.6 35.0 50.2±28.48 9.6 70.0 81.1±9.89 9.6 140.0 79.2±10.2因素A，K1＝238.8 因素BK1＝169.8∑y＝664.3K2＝215.0 K2＝247.7y＝664.3/9＝73.8K3＝210.5 K3＝246.8K1＝79.6 K1＝56.6 ∑y2＝50592.49K2＝71.7 K2＝82.6K3＝70.2 K3＝82.3极差R 9.4 26.0表12 不同比例尼群地平(A)盐酸噻氯匹定(B)对ADP诱导血小板聚集抑制作用方差分析表(体内法)F0.05(2∶2)＝19.0变异来源 离心差平方和(1) 自由度(n) 均方(MS) F P(1) (2)(3) (4)＝(2)÷(3) 5 (6)A因素 154.18277.09 4.257 ＞0.05B因素 1333.14 2666.5736.81 ＜0.05误差72.45 418.11总计1559.7权利要求
1.一种抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于所述的组合物中含盐酸噻氯匹定和尼群地平。
2.根据权利要求1所述的抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于含有100重量份的盐酸噻氯匹定和1.7～26重量份的尼群地平。
3.根据权利要求2所述的抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于含有100重量份盐酸噻氯匹定，尼群地平的优选含量为3～4重量份。
4.根据权利要求1、2、3所述的抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于其可配制成固体形式的单位剂量。
5.根据权利要求4所述的抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于可配制成片剂或胶囊剂形式的单位剂量。
6.根据权利要求5所述的抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于其中所述的单位剂量含有25～250mg的盐酸噻氯匹定和1～10mg的尼群地平。
7.根据权利要求6所述的抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于其优选的单位剂量含有50～100mg的盐酸噻氯匹定和2～4mg的尼群地平。
全文摘要
一种抗血小板聚集的药物组合物，组合物中含有盐酸噻氯匹定和尼群地平。具体含有100重量份的盐酸噻氯匹定和1.7～26重量份的尼群地平。其中尼群地平的优选含量为3～4重量份。按上述重量配比该组合物可制成固体形式的单位剂量。该药物组合物对血小板聚集具有很好的抑制作用，主要用作抗血栓形成的制剂，用于可以使用盐酸噻氯匹定的疾病场合，通过盐酸噻氯匹定和尼群地平的协同作用，可以在保证甚至是提高疗效的前提下降低盐酸噻氯匹定的使用剂量，还能降低成本，减轻患者负担，具有较好的经济效益和社会效益。
文档编号A61K31/4365GK1401321SQ02133068
公开日2003年3月12日 申请日期2002年9月29日 优先权日2002年9月29日
发明者王鹏 申请人:沈阳华泰药物研究所