专利名称：法罗培南钠胃漂浮缓释制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的法罗培南钠胃漂浮缓释制剂及制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
法罗培南钠是日本Suntory公司研制开发的碳青酶烯类抗生素，具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定。1997年首先在日本上市，商品名为Farom。目前在国外上市的剂型有普通片剂、小儿用干混悬剂。国内上市的剂型有普通片剂、颗粒剂、胶囊等。该药口服后主要在小肠上部吸收，药物通过这一段的时间只有约2小时，即药物的吸收时间只有约2小时，吸收窗较窄，生物利用度低(20%)。大量未吸收药物进入肠道下段，破坏肠道正常菌群，导致腹泻、腹痛、软便等肠道不良反应。因此，要提高法罗培南钠 的生物利用度，减少未吸收部分，有必要将法罗培南钠制成胃漂浮缓释制剂，使其在胃中长期稳定释放，在小肠上部充分吸收，从而得到较高的生物利用度。胃漂浮制剂是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的制剂。这种制剂是根据流体动力学平衡系统(HBS)原理设计制备的，通常在胃中呈漂浮状态滞留5 6h，延长药物在胃内的释放时间，使尽可能多的药物以溶解状态到达吸收部位，改善药物吸收，提高生物利用度并延长药物作用时间。Tossounian和Sheth最早对胃漂浮制剂进行了详细的描述，称之为“生物有效性制剂”(Bioefficient Product)。20世纪80年代罗氏公司首先推出了地西泮胃漂浮缓释胶囊(商品名Valrelease、Valium CR)，以后在国外陆续上市的胃漂浮制剂有多巴丝肼缓释胶囊(商品名=MadoparHBS)、巴氯芬缓释胶囊(商品名Baclofen GRS)、环丙沙星胃漂浮缓释片(商品名Cifran 0D)等。国内目前上市的胃漂浮制剂有硫酸庆大霉素缓释片(商品名瑞贝克)、西咪替丁缓释片(商品名容大)、盐酸二甲双胍缓释胶囊(商品名山姆士)等。适于制成胃内漂浮制剂的药物有1、在胃或小肠上部吸收窗较窄的药物；2、在肠道内不稳定的药物或在胃部、小肠上部有专属性治疗的药物；3、在肠道pH值环境中溶解度很差的药物，应用该制剂可延长其胃排空时间，提高生物利用度。4、在胃中发挥作用的抗胃酸药。法罗培南钠口服后主要在小肠上部吸收，吸收窗较窄，因此适于制成胃内漂浮制剂。一般认为理想的胃内滞留制剂需要有如下特征1、在体温状态下，制剂接触胃液后，表面能水化成凝胶屏障，并膨胀保持原有剂型形状；2、制剂的组成利于制剂在胃内滞留，保持漂浮状态，即制剂的密度小于lg/cm3 ;3、药物的性质、用量、辅料的选择都能符合胃内滞留制剂要求的体内外释放特性，能缓慢溶解、扩散，能维持胃内较长的释药时间，一般能达到5 6h。目前文献报道和专利公开的胃漂浮制剂多采用低密度蜡质材料、高膨胀材料增大体积和产气等方式来降低整个制剂的密度，从而延长在胃内的滞留时间。上述现有胃滞留控制释药系统，尽管可以达到漂浮目的，但是均存在结构复杂、使用辅料多、加工工艺繁琐、成本高、稳定性不佳的缺点，而且初始阶段并不能立即漂浮，原因是初始密度较大，体积膨胀或产气从而减小密度起浮需要一定时间。另外，现有胃滞留控制释药系统的漂浮能力(一般用漂浮时间和持浮力表示)随着片芯的溶蚀体积减小而降低，不能保证稳定地漂浮在胃内。因此，上述现有胃滞留控制释药系统不适合用于制备法罗培南钠胃漂浮缓释制剂。本发明人申请的中国专利200810147445. 7，公开了一种气囊型胃漂浮缓释制剂，采用防水气囊外包裹药物层和缓控释层的方法来制备胃漂浮缓释制剂，具有起浮迅速、持浮力稳定的优点，适合用于制备法罗培南钠胃漂浮缓释制剂。

发明内容
本发明要解决的技术问题如下I、提供一种新的法罗培南钠制剂剂型，即气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，克服现有法罗培南钠制剂的剂型因为大量未吸收药物进入肠道下段，引起破坏肠道正常菌群，导致腹泻、腹痛、软便等肠道不良反应的缺点；2、在中国专利申请200810147445. 7所公开内容的基础上，筛选适合于气囊型法 罗培南钠胃漂浮缓释制剂的具体结构以及辅料种类。为解决上述技术问题，本发明提供了一种新的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制齐U，从内到外包括如下组成部分(I)防水气囊；(2)隔离衣层，包裹在防水气囊外；(3)含药层，包裹在隔离衣层外，由法罗培南钠和医药上可接受的赋形剂构成；(4)缓释衣层，包裹在含药层外，(5)薄膜衣层，包裹在缓释衣层外。本发明所述的气囊型胃漂浮缓释药物释放系统的结构，见附图I。所述的防水气囊(I)优选由普通胃溶型硬胶囊壳外包裹防水层构成，所述防水层由高分子成膜材料和疏水性材料组成；该防水气囊可在胃肠液中长时间保持形状的完整及制剂整体密度低于胃肠液，使制剂整体迅速实现漂浮。选用普通胃溶型硬胶囊壳，是因为和其他胶囊壳相比更价廉易得。胶囊壳的大小要满足I)、制剂整体密度小，一般小于O. 6g/cm3。2)、制剂在体内适度膨胀为长短径为O. 5X0. 8cm至O. 7X2. Ocm的类球体，阻碍胃排空的效果明显更好，胃内的滞留时间明显更长。由于法罗培南钠制剂的规格(以法罗培南计为IOOmg)较大，以法罗培南钠投料，每粒胶囊法含罗培南钠为123. 5mg，再加上必需的赋形剂，含药层的体积和重量均较大，因此需要较大的胶囊壳才能够包裹含药层并且保持足够的浮力，因此可以选择采用000号到2号的空心胶囊壳。由于采用000号到I号的空心胶囊时，胶囊壳较庞大，覆盖其上的防水层需要增重较大才能达到很好的防水效果，隔离衣层同样需要较大增重才能形成连续均一的隔离衣膜，这样会耗费大量的包衣材料以及较多的包衣时间，既费时又不经济，此外，经过实验发现，采用过大的胶囊壳制得的胃漂浮制剂体积整体过大，患者口服时会有不适感，因此本发明优选2号空心胶囊，其产生的浮力足够满足持浮力的要求，表面积大小足够包裹含药层，同时防水层和隔离衣层的增重也适中，制剂体积适于患者口服。
上述气囊的防水层由高分子成膜材料和疏水性材料构成，所述高分子成膜材料可以选择乙基纤维素、醋酸纤维素、EudragitS, EudragitL、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、琥珀酸乙酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、欧巴代(OPADRY)等药物高分子材料中的一种或几种，疏水性材料可以选择十六醇、硬脂酸、巴西蜡、白蜡、氢化蓖麻油等材料的一种或几种。本发明人通过比较筛选实验后发现，与其他材料的组合相比，防水层由乙基纤维素和硬脂酸组成时，成膜性最好，同时防水效果最佳，因此本发明的防水层优选由乙基纤维素和硬脂酸组成。防水层总增重一般选择为胶囊重量的10% 80%，综合考虑性能和经济两方面因素，本发明中防水层增重优选为气囊重量的20 % 25 %。这样制备的防水气囊在37°C，0. IN HCl中旋转6h，气囊仍保持完整，无明显软化现象。由于所使用的普通胃溶型硬胶囊壳体积较大，胶囊体和胶囊帽之间存在间隙，包裹上述防水层后，防水层表面在胶囊体和胶囊帽结合处存在不连续平滑的台阶，如果直接在防水层上进行含药层包衣时，台阶处不能被包衣物完全覆盖形成连续均匀的含药层，会影响药物释放，因此在包裹含药层前，先使用医药上可接受的赋形剂对气囊进行包衣形成连续平滑的隔离衣层(2)，再进行含药层包衣，可在含药层增重较少的情况下，即可形成连续的药物包衣层，更有利于对药物释放的控制，同时，此举可以适当减少含药层赋形剂的用量，从而减轻整个制剂的重量，保证漂浮的效果。本发明中所述的隔离衣层使用的赋形剂为乳糖、甘露醇和羟丙甲纤维素，其中羟丙甲纤维素优选羟丙甲纤维素E5 ;优选隔离衣层由羟丙甲纤维素E5、乳糖和甘露醇组成，重量比例为羟丙甲纤维素E5 乳糖甘露醇=1:2:2。隔离衣层的增重为防水气囊的70% 95%，优选为80% 90%。本发明中所述的含药层(3)由法罗培南钠和医药上可接受的赋形剂构成，我们经过筛选意外地发现，与其他溶液上药法常用的赋形剂相比，赋形剂采用羟丙纤维素-SL时，可在保持良好上药性能的同时，与法罗培南钠不会发生相互作用，整个体系具有较佳的稳定性，利于长期贮存。而其他常用赋形剂例如聚乙二醇4000、聚维酮K30，则会导致法罗培南钠的分解，使得产品的杂质超出药品标准要求。因此本发明的赋形剂优选羟丙纤维素-SL，用量占含药层的25% 35%，可在上药时能够提供合适的固含量，达到均匀上药的目的。本发明所述的缓释衣层(4)，其组成包括高分子材料和致孔剂，所述高分子材料优选乙基纤维素N-100，用量占缓释衣层的50 % 70 %，优选为55 % 65 %，致孔剂优选羟丙纤维素-SL，用量占缓释衣层的30% 50%，优选为35% 45%。缓释衣层增重为整个制剂的5% 11%，优选为6% 8%。优选这些组合的原因，是因为缓释衣层不仅要保证药物有合适的释放速度，而且由于缓释衣层和含药层相邻，必须保证二者的原辅料之间不会产生相互作用，不影响药物的稳定性和释放性能。本发明人通过实验意外地发现，使用乙基纤维素和羟丙纤维素-SL既能保证药物的稳定性，又能达到平稳释药的目的，而其他常用致孔剂包括聚乙二醇4000、聚维酮K30，都会影响药物的稳定性。如果需要，本发明的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂还可以在缓释衣层外再含有一层薄膜衣层(5)，薄膜衣层可以采用现有技术中的成熟技术来制备，例如采用亮蓝色靛的水溶液使用常规薄膜包衣技术来包衣制备。本发明所述气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂的制备方法如下
(I)防水气囊采用两阶段包衣技术制备，使气囊的密闭性达到了设计要求，有效的阻止了水份的进入，使气囊形状保持不变。具体方法如下用高分子材料和疏水性材料的混合包衣液对未锁死的胶囊壳进行包衣，增重至包衣预计总增重的9% 15%时停止包衣，优选12%，充分干燥后，将胶囊锁死，再进行剩余部分的包衣。防水层总增重为胶囊重量的15% 30%，优选为20% 25%。测试表明，这样制备得到的防水气囊在37°C，O. IN HCl中旋转6h，气囊仍保持完整，无明显软化现象。(2)使用普通包衣技术制备隔离衣层，其增重为防水气囊的70% 95%，优选为80% 90%。优选气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂的隔离衣层由羟丙甲纤维素E5、乳糖和甘露醇组成，重量比例为I : 2 : 2。(3)使用普通包衣技术制备含药层，即法罗培南钠和赋形剂通过包衣将气囊芯包裹起来。(4)使用普通包衣技术，在外含药层包裹缓释材料组成缓释衣层，即可制得气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂；所述缓释衣层中优选乙基纤维素N-100占50% 70%，羟丙纤维素-SL占30% 50%，增重为整个制剂的5% 11%。(5)使用普通薄膜包衣技术制备薄膜衣层。上述制备方法中所用赋形剂的种类和用量可按照前述各部分的组成说明进行选择。与现有技术相比，本发明的有益效果如下I、与现有法罗培南钠制剂的剂型相比，克服了因为大量未吸收药物进入肠道下段，引起破坏肠道正常菌群，导致腹泻、腹痛、软便等肠道不良反应的缺点；本发明的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，由于具有中空的防水气囊，极大的降低了制剂整体的密度，在整个释药期间囊外的高分子成膜材料及疏水性材料(硬脂酸)可以有效的隔绝胃酸，避免囊破裂或形状发生改变，能够稳定、长期地漂浮在胃内的液面上。将药物层包裹在囊外后，在药物层外包裹缓释衣层，可以获得理想的缓释释药效果，增加了在小肠上部的吸收，防止大量未吸收药物进入肠道下段，不会引起破坏肠道正常菌群，导致腹泻、腹痛、软便等肠道不良反应。2、与背景技术中所述现有的胃漂浮制剂相比，本发明的优点在于I)采用了中空的防水气囊，可以有效的减小整个制剂的密度，整个制剂的平均密度一般可以控制在O. 6g/cm3以下，明显优于目前已上市的胃漂浮制剂；具有密度小且恒定，药物释放控制理想等优势。2)初始阶段即能立即漂浮，持浮力持续而恒定。持浮力是评价胃漂浮制剂的重要指标，显著影响制剂在胃内的漂浮性质，本发明的胃漂浮制剂使用附图2所示的持浮力测定装置进行了持浮力测试，结果显示由于气囊密闭，气体不易散失，各实施例制备的法罗培南钠胃漂浮制剂起浮迅速，持浮力稳定，在静态和动态条件下均可长时间保持稳定的漂浮状态。3)制剂在体内适度膨胀为椭球体，尺寸较大，阻碍胃排空的效果明显更好，胃内的滞留时间更长。4)制剂本身为缓释制剂，对于结肠吸收较差的法罗培南钠可以有效的延长在吸收·部位的停留时间，实现24h给药一次，大大提高了患者服药的顺应性。
5)采用缓释包衣，在有效控制释放速率的同时又不会大幅增加整个制剂的重量和体积，更有利于包装和运输及患者吞服药物。6)由于采用了胶囊壳制备的气囊，其形状有利于患者吞咽，增加了患者的服药的顺应性。7)制备方法简单，使用业界已经成熟的包衣技术来制备，成本低，易于工业化生产。8)本发明非常巧妙地通过利用现成的已经广泛市售的空胶囊壳来制备气囊，极大地简化了工艺、降低了成本。9)经过筛选，本发明含药层由法罗培南钠和羟丙纤维素-SL组成，缓释衣层由乙基纤维素N-100和羟丙纤维素-SL组成，与其他赋形剂相比，在含药层和缓释衣层中采用上述赋形剂可以避免法罗培南钠的分解，保证药物制剂稳定性。


图I法罗培南钠胃漂浮缓释制剂示意2持浮力测定装置图3 6只Beagle犬经口给予受试制剂法罗培南钠缓释胶囊和参比制剂法罗培南钠片后的平均血药浓度-时间曲线图
具体实施例方式实施例I :含药层组成的考察一、处方(1000个胶囊计)防水气囊处方
权利要求
1.一种气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，包含(1)防水气囊，(2)包裹在防水气囊外的隔离衣层，(3)隔离衣层外由药物和医药上可接受的赋形剂构成的含药层，(4)含药层外的缓释衣层，(5)包裹在缓释衣层外的薄膜衣层。
2.根据权利要求I所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述防水气囊为普通胃溶型硬胶囊壳外包防水层制得。
3.根据权利要求2所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述普通胃溶型硬胶囊壳为2号胶囊壳。
4.根据权利要求2所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述防水层由硬脂酸、乙基纤维素组成。
5.根据权利要求1-4任一所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述隔离衣层由羟丙甲纤维素、乳糖和甘露醇组成。
6.根据权利要求5所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述隔离衣层由羟丙甲纤维素E5、乳糖和甘露醇组成，重量比例为羟丙甲纤维素E5 乳糖甘露醇= 1:2:2。
7.根据权利要求5或6所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述含药层由法罗培南钠和羟丙纤维素-SL组成。
8.根据权利要求7所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述含药层中羟丙纤维素-SL占含药层的25 % 35%。
9.根据权利要求7或8所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述缓释衣层含有乙基纤维素N-100和羟丙纤维素-SL。
10.根据权利要求9所述的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，其特征是所述缓释衣层中乙基纤维素N-100占50 % 70%，羟丙纤维素-SL占30 % 50%，增重为整个制剂的 5% 11%。
全文摘要
本发明提供了一种气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，具有中空的防水气囊，可以长时间滞留在胃中，持续释放药物。本发明的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂的防水气囊为普通胃溶型硬胶囊壳外包由硬脂酸、乙基纤维素组成的防水层制得，隔离衣层由羟丙甲纤维素、乳糖和甘露醇组成，含药层由法罗培南钠和羟丙纤维素-SL组成，缓释衣层由乙基纤维素N-100和羟丙纤维素-SL组成，与其他赋形剂相比，在含药层和缓释层中采用上述赋形剂可以避免法罗培南钠的分解，保证制剂中药物的稳定。
文档编号A61K47/38GK102920682SQ20111022899
公开日2013年2月13日 申请日期2011年8月11日 优先权日2011年8月11日
发明者姜庆伟, 刘全志, 杨文斌, 狄媛, 吕玉珠, 张强 申请人:北京天衡药物研究院