专利名称：药物组合物以及其用途和制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于释放雄激素的组合物。更具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中含有雄激素和一种增强剂，即，一种能增加雄激素透过体膜的速度的物质。
背景技术：
雄激素包括例如通常称作睾丸酮的17 β -羟基雄-4-烯-3-酮和睾丸酮的一种代谢物二氢睾丸酮(DHT)。睾丸酮是男性分泌的以及女性在小得多的程度上也分泌的一种天然存在的雄激素。在男性中，睾丸酮和DHT对于男性性器官的正常生长和发育及保持第二性征负责。在女性中，据信睾丸酮和DHT对于正常的生长、性欲和性功能起重要作用。此外， 雄激素促进氮、钠、钾和磷的保留，并减少钙的尿排泄。已经报道雄激素还提高蛋白质的合成代谢，减少蛋白质分解代谢，和刺激血红细胞产生。在血清中，睾丸酮主要以与蛋白(通常是白蛋白或性激素结合蛋白)结合的形式存在。未结合的睾丸酮被称作“激离睾丸酮”(FT)。术语“总睾丸酮”(T)是指血清中的睾丸酮总量，即，与蛋白结合的睾丸酮和激离睾丸酮之和。睾丸酮在血清内的典型的半寿期是从10到100分钟。雄激素例如睾丸酮和DHT是与细胞上的雄激素受体结合。所形成的雄激素-受体复合物调节促性腺激素分泌和精子发生。雄激素-受体复合物还对外表男性化和性成熟期及成年期和大多数雄激素作用负责。DHT是特别强有力的雄激素，因为它与雄激素受体的亲合性比睾丸酮更大。睾丸酮的生产受促黄体素(LH)的激发。据信促滤泡激素(FSH)也刺激睾丸酮的产生。血清中睾丸酮的浓度部分地受一个负反馈途径的调节，在该途径中，睾丸酮抑制促黄体素释放激素(LHRH)的形成和/或分泌。LHRH通过脑垂体刺激LH的分泌。睾丸酮还通过调节脑垂体对LHRH的敏感性起作用。男性性腺机能减退是由性腺功能活性异常降低引起的或以其为特征的一种男性病症。男性性腺机能减退显示为血清中睾丸酮低于正常浓度。美国联邦食品和药物管理局估计大约4至5百万美国人患有男性性腺机能减退，在每1000名男子中有约5人受男性性腺机能减退的影响。据信在年龄超过50岁的男性中，每5人有1人受男性性腺机能减退的影响。原发性男性性腺机能减退是由睾丸衰退造成的，继发性男性性腺机能减退是由于自发性促性腺激素、LHRH缺乏，或者垂体一下丘脑损伤。男性性腺机能减退的其它各种原因包括例如年老引起的睾丸中睾丸间质细胞数目减少，以及原发性器官病因。与男性性腺机能减退相关的症状包括发生或不发生阳萎的性欲减退，抑郁，性欲降低，疲劳和精力丧失， 勃起功能障碍，情绪低落，骨质疏松，瘦体重减小，肌群质量减小，骨密度下降和第二性征消退。
血清中雄激素浓度低于平均值的女性也患有与雄激素缺乏有关的病症。女性中雄激素缺乏的原因包括老龄、卵巢切除术和卵巢衰退。与女性雄激素缺乏相联系的症状包括女性性功能障碍，性欲缺乏和肌肉消瘦。患者通过服用外源的雄激素可以使血清中雄激素达到正常浓度。已有大量文献报道了服用外源性雄激素保持或恢复了男性第二性征、性行为、精力、情绪和肌肉发育，并减少了身体组成中的脂肪百分含量和改善了骨密度。已经建立了服用外源性雄激素的各种方法。最好是，这些方法应当不仅提高血清中雄激素的浓度，而且由于雄激素的半寿期短，它们还应当使雄激素向血清中的释放能在更长的时间内规度化，从而在适当的时间内保持血清中雄激素的有效浓度，并避免由于血清中雄激素浓度的突然升高和下降可能造成的不良作用。此外，这些方法最好是产生很小的或者不产生有害作用，例如刺激作用、对人体的伤害以及疼痛。外源性雄激素的口服释放已被用于治疗性腺机能减退。然而，口服释放的雄激素首先由胃肠道吸收。这种吸收是不规则的，因此常常造成血清中雄激素浓度的突然增加和减小。另外，经由胃肠道吸收的雄激素进入门脉循环并且迅速地被肝降解。只有相当少量的雄激素进入系统循环。雄激素通过门脉循环系统和肝也可能产生有害的作用。外源性雄源素也可以以肠道外方式直接释放到系统循环中。这种释放使得雄激素能直接进入系统循环，避开了胃肠道和肝。然而，肠道外释放的雄激素由注射器快速吸收到血清中，从而难以实现雄激素的持久释放并造成了血清中雄激素浓度突然增高，随后逐渐降低。使用雄激素的酯化形式可以延缓雄激素的吸收速率。雄激素的酯化形式比其非酯化形式更易溶于肠道外释放时常用的脂性载液中。但是，这种酯化形式的雄激素在血清中迅速地去酯化，从而难以维持雄激素的持久释放。此外，自注射器中吸收雄激素是无规则的， 从而导致血清中雄激素浓度的突然涨落。再者，肠道外释放是不舒适的，造成了患者顺应性的问题。雄激素的经皮释放避免了口服和肠道外释放的许多缺点。这种给药相对地没有疼痛，使雄激素得以进入系统循环，而不必先要经过胃肠道和肝。经皮释放雄激素的一种方法涉及使用一种粘在患者皮肤上的透皮贴剂，贴剂中含有被皮肤吸收的雄激素的储源。然而，这种贴剂对皮肤有刺激作用，除掉时常常疼痛，而且容易离位。另外，这类贴剂还是不雅观的，它们在不加覆盖时显而易见，大而臃肿，而且在除掉后可能留下一个皮肤变色的区域。再者，包含在这类贴剂中的组合物对皮肤常常也有刺激性。经皮释放雄激素的另一方法涉及向皮肤直接地用凝胶形式的含雄激素组合物。这种凝胶在本申请中被称作“局部用凝胶”，以便与包含在施用于皮肤的制品(例如透皮贴剂)中的凝胶形式的其它组合物相区别。本发明涉及提供一种改进的含雄激素的组合物，它可以直接施用到皮肤上以便向有需要的个体持久地释放雄激素。已报道的进展已经研制过直接施用于皮肤，例如背、肩、上臂、腹部或大腿的局部用凝胶形式的含雄激素组合物。这种局部用凝胶的使用克服了先前所述的贴剂的不良作用以及先前所述的口服和肠道外雄激素给药的不利的药物动力学效应。此外，因为这种局部用凝胶通常接触的皮肤面积比贴剂更大，而且皮肤对于释放出的雄激素起着适当的储器的作用，因此能够实现在更长的时间内向血清中释放雄激素的持续正态化。雄激素凝胶有效释放雄激素的能力常常取决于是否使用和使用何种增强剂，即， 一种能加快雄激素穿过皮肤或其它体膜的速度的物质。局部用雄激素凝胶的实例包括授予 Samour等的美国专利5，968，919和授予Dudley等的美国专利6，503，894中所述的那些。 5，968，919号专利描述了一种局部用睾丸酮凝胶，其中还含有作为增强剂起使用的二氧杂环戊烷或二氧杂环己烷化合物。6，503，894号专利描述的局部用睾丸酮凝胶(由Solvay Pharmaceuticals, Inc.，Marietta, Georgia, U. S. Α.作为AndroGel 销售)也含有一种增强剂，即，十四烷酸异丙酯。上述局部用雄激素凝胶的缺点包括，例如，凝胶的变化不定和缺乏润肤性能；它们的使用导致皮肤干燥和皮肤受刺激。此外，6，503，894号专利能穿过皮肤释放出相当少量的睾丸酮，而5，968，919号专利含有一种会刺激皮肤的增强剂。

发明内容
根据本发明，提供了一种药物组合物，其中含有(A)雄激素；(B)授予Hsieh(转让给一本发明相同的受让人)的美国专利5，023，252中所述类型的环状增强剂；和(C)增稠剂。这种组合物在其优选形式中以凝胶形式存在，含有一种环酯或环酮类增强剂。本发明的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够向男性患者的血液中经皮供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，在施用后M小时期间内患者血清中的循环睾丸酮的数量(AUCch24)，与不施药时患者在同一 M小时期间血清中达到的循环睾丸酮的数量 (AUCch24)相比，要多大约100-35，OOOng. h/dL，所述的单位剂量含有最多达约重量的睾丸酮，约0. 01-25%重量的在美国专利5，023，252 (Hsieh)中所述类型的环形增强剂，和约 0. 1-10%重量的增稠剂，该睾丸酮在所述单位剂量内的含量为约l-300mg。本发明的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够经皮向女性患者的血中供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，在施用后M小时期间内患者血清中的循环睾丸酮的数量(AUCch24)，与不施药时患者在同一 24小时期间血清中达到的循环睾丸酮的数量 (AUCch24)相比，要多大约0. 10-ll，700ng.h/dL，所述的单位剂量含有最多达约重量的睾丸酮，约0.01-25%重量的美国专利5，023，252 (Hsieh)中所述类型的环形增强剂，和约 0. 1-10%重量的增稠剂，该睾丸酮在所述单位剂量内的含量为约0. Ol-IOOmgo本发明的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够经皮向男性患者的血中供应二氢睾丸酮，使得向患者施用一次单位剂量之后，在施用后M小时期间内患者血清中的循环二氢睾丸酮的数量(AUCch24)，与不施药时患者在同一 M小时期间血清中达到的循环二氢睾丸酮的数量(AUCch24)相比，要多大约11，625-465，OOOpg. h/mL，该单位剂量中含有最多达约重量的二氢睾丸酮，约0.01-25%重量的美国专利5，023，252 (Hsieh)中所述类型的环形增强剂，和约0. 1-10%重量的增稠剂，该二氢睾丸酮在所述单位剂量中的含量为约 5-200mgo本发明的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够经皮向女性患者的血中供应二氢睾丸酮，使得向患者施用一次单位剂量之后，施用后M小时期间内患者血清中达到的二氢睾丸酮平均浓度(AUCch24)，与不施药时患者在同一 M小时期间血清中达到的二氢睾丸酮平均浓度(AUCch24)相比，要高约11.6-232，500pg.h/mL，所述的单位剂量中含有最多达约重量的二氢睾丸酮，约0. 01-25%重量的美国专利5，023，252 (Hsieh)中所述类型的环形增强剂，和约0. 1-10%重量的增稠剂，该二氢睾丸酮在所述单位剂量中的含量为约0. 005至约 lOOmg。本发明的又一方面是提供了一种治疗患者病症的方法，其步骤包括向患者释放一种组合物，该组合物中含有一种雄激素，一种美国专利5，023，252 (Hsieh)中所述类型的环形增强剂，以及一种增稠剂。本发明的再一方面是提供一种用于治疗患者病症的方法，其步骤包括向患者的肩部或上臂每天一次施用一种单位剂量制剂，该制剂能经皮向患者血液中供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，患者血清中在施用后M小时期间内达到的循环睾丸酮数量(AUCch24),与未施药时在同一 M小时期间内患者血清中所达到的循环睾丸酮数量 (AUCch24)相比，要高大约100-35，OOOng. h/dL，所述单位剂量含有最多达约重量的睾丸酮，约0. 01-25%重量的美国专利5，023，252中所述类型的环形增强剂，和约0. 1-10%重量的增稠剂，该睾丸酮在所述单位剂量中的含量为约l_300mg。本发明的另一方面是一种制备用于治疗患者病症的组合物的方法，其中的步骤包括将雄激素、美国专利5，023，252 (Hsieh)中所述类型的环形增强剂和增稠剂相混合。
具体实施例方式本发明组合物含有一种雄激素。这里使用的“雄激素”一词是指睾丸酮，二氢睾丸酮(DHT)，以及睾丸酮和DHT的前体、同类物、盐、复合物和类似物。睾丸酮和DHT的前体的实例包括例如DHEA、孕烯醇酮、孕酮、17-0H-孕酮和雄酮。睾丸酮和DHT的类似物包括 睾酮酯，包括直链和支键的C1J烷基酯(本文称作“简单的烷基酯”)，例如，睾丸酮庚酸酯， 睾丸酮丙酸酯，睾丸酮十一酸酯和睾丸酮庚酸酯，以及脂环族脂，例如，睾丸酮环丙酸酯、睾丸酮环戊基烷基酯和睾丸酮环己基烷基酯；和DHT的类似的酯。雄激素在组合物中以药学有效的浓度存在。一般来说，大多数的敷用物使用的雄激素数量为组合物重量的约0. 01-15%，更常见的是约0. 01-10%，最常见的是约0. 1-5%。本发明组合物还含有一种增强剂，S卩，一种能提高雄激素穿过体膜(例如皮肤和粘膜)的速度的化合物。本发明的增强剂是结构式如下的化合物
权利要求
1. 一种药物组合物，含有(A)O.01% -15%重量的雄激素，所述雄激素选自由睾丸酮、睾丸酮的前体、睾丸酮的盐、睾丸酮的复合物、睾丸酮的类似物、睾丸酮的衍生物、二氢睾丸酮、二氢睾丸酮的前体、 二氢睾丸酮的同类物、二氢睾丸酮的盐、二氢睾丸酮的复合物、二氢睾丸酮的类似物、二氢睾丸酮的衍生物构成的组；(B)O.01% -25%重量的Hsieh增强剂，该增强剂是结构式如下的化合物
2.根据权利要求1所述的药物组合物，包含(A)比例为0.01% -15%重量的所述雄激素，所述雄激素选自睾丸酮和二氢睾丸酮；(B)比例为0.01 % -25 %重量的所述Hsieh增强剂，所述Hsieh增强剂选自大环增强剂；(C)比例为0.-10%重量的所述增稠剂；所述增稠剂选自丙烯酸类增稠剂以及纤维素类增稠剂，以及对目标膜无刺激性或刺激性低的增稠剂、具有生物附着性的增稠剂；以及(D)可选地，至少一种附加成分，选自中和剂、载体如乙醇和水，包括载体的组合使得所述雄激素和所述增强剂在一种载体中更互溶而在另一种载体中较小互溶或不互溶；以及结晶抑制剂；所述组合物对目标膜刺激性低或无刺激性。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，配制为单位剂量制剂，所述单位剂量制剂能够经皮向女性患者的血中供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，在施用后M 小时期间内患者血清中的循环睾丸酮的数量AUCch24，与不施药时患者在同一 M小时期间血清中达到的循环睾丸酮的数量AUCch24相比，要多0. 10-11, 700ng. h/dL，所述的单位剂量含有.0.01% -10%重量的睾丸酮，.0.01% -25%重量的Hsieh增强剂，和.0. 1% -10%重量的增稠剂，所述睾丸酮在所述单位剂量内的含量为0. 01-100mg。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，配制为单位剂量制剂，所述单位剂量制剂能够经皮向女性患者的血中供应二氢睾丸酮，使得向患者施用一次单位剂量之后，施用后M 小时期间内患者血清中达到的二氢睾丸酮平均浓度AUCch24，与不施药时患者在同一 M小时期间血清中达到的二氢睾丸酮平均浓度AUCchm相比，要高11. 6-232，500pg. h/mL，所述的单位剂量中含有0.01% -10%重量的二氢睾丸酮，0.01% -25%重量的Hsieh增强剂，和0. 1% -10%重量的增稠剂，所述二氢睾丸酮在所述单位剂量中的含量在0. 005至lOOmg。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，包含0.01% -10%重量的所述雄激素。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，包含0.1% -5%重量的所述雄激素。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其形式为局部用凝胶。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，含有(A)O.01% -15%重量的所述雄激素；(B)O.5% -15%重量的所述Hsieh增强剂；(C)l%-6%重量的所述增稠剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，所述组合物为均勻的局部用凝胶形式，具有的 PH为3-9，其中所述雄激素是睾丸酮；所述增强剂是氧杂环十六烷-2-酮；所述增稠剂包括羧聚乙烯和丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物；所述组合物进一步包含40% -98%重量的含乙醇和水的载体，和0. 001% -5%重量的结晶抑制剂。
10.根据权利要求2所述的药物组合物，含有所述中和剂的量足以使所述组合物的PH 为 3-9。
11.根据权利要求2所述的药物组合物，含有所述中和剂的量足以使所述组合物的pH 为 4-8。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述雄激素是睾丸酮，所述Hsieh增强剂是大环增强剂，所述增稠剂是丙烯酸类增稠剂。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，所述雄激素是睾丸酮，所述Hsieh增强剂是大环酮，所述增稠剂是卡波姆。
14.根据权利要求3或4所述的药物组合物，所述Hsieh增强剂是大环增强剂，所述增稠剂是丙烯酸类增稠剂。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，所述睾丸酮的存在量占所述组合物重量的 0.01% -10%，所述大环酮的存在量占所述组合物重量的0. 1% -15%，所述增稠剂的存在量占所述组合物重量的1% -约6 %。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，所述睾丸酮的存在量占所述组合物重量的 0. 1% _5%，所述大环酮的存在量占所述组合物重量的0.5% -15%。
17.根据权利要求14或16所述的药物组合物，所述增强剂是氧杂环十六烷-2-酮；所述增稠剂包括羧聚乙烯和丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，还含有乙醇作为溶剂。
19.根据权利要求1或2所述的药物组合物在制备用于向患者释放雄激素的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述药物是局部施用的药物。
21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述药物用于经皮使用。
22.根据权利要求3或4所述的药物组合物在制备用于向女性患者释放雄激素的单位剂量药物中的用途，所述释放通过向患者肩部或上臂施用该药物进行，其中，所述药物配制成使得当向患者肩部或上臂施加时，雄激素的释放可以通过擦抹所述单位剂量药物的内容物直至干燥来完成。
23.一种用于制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，所述方法包括混合所述雄激素、所述Hsieh增强剂和所述增稠剂的步骤。
全文摘要
本发明涉及药物组合物以及其用途和制备方法。本发明涉及药物组合物，含有(A)0.01％-15％重量的雄激素；(B)0.01％-25％重量的Hsieh增强剂，该增强剂是结构式如下的化合物，其中X和Y是氧、硫或亚氨基，m和n是从1到20的整数，而且m+n之和不大于25；p是整数0或1；q是整数0或1；r是整数0或1；各个R、R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢或有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(C)0.1％-10％重量的增稠剂。本发明还涉及该组合物在制备用于向患者释放雄激素的药物中的用途；该组合物在制备用于向女性患者释放雄激素的单位剂量药物中的用途；用于该药物组合物的方法。
文档编号A61K47/22GK102357098SQ20111025934
公开日2012年2月22日 申请日期2003年4月21日 优先权日2002年4月19日
发明者R·久里克 申请人:Cpex药品公司