专利名称：一种治疗失眠的药物－安眠颗粒及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗失眠的药物，特别提供了一种治疗失眠的中成药——安眠颗粒。
分析失眠证治重虚证而轻实证的原因，可能与临证之时多见倦怠、乏力、精神疲惫、萎靡不振、心烦、短气、纳呆、消瘦等状态有关。实际上这种状态的出现本质上是因夜不能寐所导致的。即入夜精神高度亢奋所见的实证表现引发临证时的虚弱状态。鉴此，重视对失眠实证的治疗似乎更能抓住病变的本质。
可以注意到，在失眠诸实证中，痰热内扰证是比较常见的证型。罹患者除见失眠外，与证相关的症状诸如心烦懊憹、胸脘痞闷，头晕目眩，口苦等比较常见，而舌苔黄腻和脉滑数可进一步认定证型的痰热属性。有的患者则以典型的舌、脉表现为特征。
本发明提供了一种治疗失眠的药物，其特征在于该药物由下列中草药配制而成，重量份数黄芩800～1200份；苦参500～700份；栀子700～750份；石菖蒲 450～550份；远志450～550份。
本发明提供的治疗失眠药物的方剂中，黄芩苦寒，归心经，乃清热泻火之品，善“清上焦之火”(《本草正》)，热清则烦除，烦除则神安，方中用量最大，司君药之职。
苦参苦寒，亦清热之剂，能“安五脏，定志”(《名医别录》)；栀子苦寒，入心经，最“疗心经客热，除烦躁”(《医学启源》)，“治心烦懊憹而不得眠”(《药类法象》)。此2味辅助黄芩清热泻火，共为方中臣药。
石菖蒲为辛微温之剂，归心经，主开窍豁痰，能“除心气，畅心神，怡心情，益心志”(《重庆堂随笔》)，“除烦闷”(《日华子本草》)；远志苦辛温，入心经，长于祛痰解郁，可“定心气，止惊悸”(《名医别录》)，“镇惊宁心”(《滇南本草》)。两药侧重祛痰，佐助君、臣诸品，均为佐药。
本发明方剂，寒温并用，性偏于寒。黄芩、苦参、栀子3味力主清热，石菖蒲、远志专于祛痰。全方结构严谨，分工明确，药味精专，切中病机。热清痰消，可收安眠之效。
由于本发明方剂中含有大量的大分子化合物，是治疗的有效成分，所以选用固体剂型较为适宜。根据试验结果，本发明方剂中药材的出膏率约为10.5％，如采用胶囊剂，按每粒0.5g计，则每次服用量为6-8粒；采用片剂，按每片.3g，每次的服用量约为10片；而采用颗粒剂，按每袋10g，每次服用量仅为1袋，所以最终确为颗粒剂型——安眠颗粒。
具体地，本发明治疗失眠的药物——安眠颗粒，是石菖蒲挥发油的β-环糊精包结物，黄芩、苦参、栀子、石菖蒲、远志的水提物干浸膏，和糊精的混合物；1500～3500克药材可制成1000克的成品颗粒剂，其中β-环糊精包结物10～30克，干浸膏370～500克，糊精余量。
根据资料报道石菖蒲药材中含有一定量的挥发油，是其有效成分，具有抑制中枢神经系统作用，对失眠有较好作用，其水煎液也有一定的安眠作用；黄芩、苦参、栀子及远志中的黄芩苷、苦参总碱、环烯醚萜苷等有效成分的水溶性很好，适合用水提取，故在工艺研究中，采用了先将石菖蒲提取挥发油，残渣与黄芩、苦参、栀子及远志药材混合加水煎煮；再将挥发油用β-环糊精包合的工艺路线。
具体地，本发明治疗失眠的药物——安眠颗粒的制备过程如下将石菖蒲加水提取挥发油，水提取液另置，挥发油加β-环糊精饱和溶液，搅拌，冰箱放置，过滤，低温烘干，研成细粉；将石菖蒲残渣与黄芩、苦参、栀子、远志药材混合加水煎煮多次，滤液与上述挥发油水提取液合并，浓缩至相对密度1.10～1.14的清膏，醇沉至相对密度1.25～1.30，减压干燥至干，研成细粉；将上述石菖蒲挥发油的β-环糊精包结物细粉、黄芩等的水提物细粉与糊精混合，加入乙醇制成颗粒，干燥，分装即得。
本发明安眠颗粒作为治疗痰热内扰型失眠的纯中药制剂，具有清热化痰，宁心安神的功能，能够使入睡时间提前，延长睡眠持续时间，减少每夜觉醒次数，增加日睡眠总量，改善失眠症状，疗效确切，而且起效迅速，服用安全可靠，无毒副作用，总有效率高达96.7％，是目前比较理想的治疗失眠的中药制剂。
以上五味，石菖蒲加水6倍量浸泡2小时，提取挥发油8小时，挥发油和水提取液分别另器保存；残渣与其余四味药材混合加水煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍和8倍，提取时间分别为1小时、1小时和0.5小时。滤液与挥发油水提取液合并，浓缩至相对密度1.10～1.14(60℃)的清膏时，加入2倍量乙醇醇沉，使溶液醇浓度达到30％，静置过夜，取上清液回收乙醇至相对密度1.25～1.30(60℃)，减压干燥至干，研成细粉，备用；取挥发油加β-环糊精饱和溶液，搅拌，冰箱放置，过滤，低温烘干，研成细粉，与黄芩等水提取物细粉及糊精适量混合，加入乙醇适量制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例2安眠颗粒的主要药效学试验1.试验材料1.1受试药物安眠颗粒，实施例1制备，含生药量33.3g/10g。阳性对照中药解郁安神冲剂，沈阳富东制药有限公司生产〖zz-2845-辽卫药准字(1996)第0278号〗批号990402；阳性对照西药安定片，东北制药集团公司沈阳克达制药厂生产〖辽卫药准字(1996)第004044号〗批号980601。受试药物与阳性对照中药均用蒸馏水配成所需浓度混悬液，供试验用。
1.2受试动物昆明种小白鼠，一级合格实验动物，中国医科大学实验动物部提供，合格证号辽实条合字1号与辽实质合字008。
1.3试剂戊巴比妥钠，SERVA分装，上海行知化工厂，批号921019。硝酸士的宁，上海禾丰制药有限公司，沪卫药准字(94)第133号-010，批号960301。
1.4仪器ZIL-2程控自主活动仪，中国医科院药研所生产。
2.试验方法与结果2.1安眠颗粒对戊巴比妥钠阈下催眠量作用的影响取18～22g健康小白鼠60只，禁食不禁水17小时，按体重随机分六组，每组10只雌雄各半。灌胃给药，给药容积为1ml/20g，每天一次，连续给药3天，对照组灌服等容积蒸馏水。末次给药后50分钟，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥钠，以给药后15分钟内小鼠翻正反射消失1分钟以上的鼠数作为入睡指标，用X2值检验给药组与对照组差异显著性，结果见表1。
表1 安眠颗粒对小白鼠戊巴比妥钠阈下催眠量作用的影响组别剂量 动物数 入睡动物数 睡眠百分率g/kg(只) (只)(％)空白对照组等量蒸馏水 10 2 20安定组 0.00310 10 100**解郁安神冲剂3.6 10 5 50安眠高剂量组10.4 10 10 100**安眠中剂量组5.2 10 8 80**安眠低剂量组2.6 10 6 60**p＜0.01(与空白对照组比)试验结果表明，安眠颗粒高、中剂量对戊巴比妥钠阈下催眠量小白鼠睡眠数有增加的作用。
2.2安眠颗粒对小白鼠戊巴比妥钠催眠作用的影响取18～22g健康小白鼠60只，禁食不禁水17小时，按体重随机分六组，每组10只雌雄各半。灌胃给药，给药容积为1ml/20g，每天一次，连续给药到3天，对照组灌服等体积水。末次给药后50分钟，按文献方法腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠，然后记录睡眠出现和消失的时间，以给药后小鼠睡眠的时间长短为指标，用t检验法比较给药组与对照组差异显著性，结果见表2。
表2安眠颗粒对小白鼠戊巴比妥钠催眠作用的影响组别 剂量动物数维持睡眠时间(分)g/kg (只) X+SD空白对照组 等量蒸馏水 1021.30+14.06安定组 0.003 10103.3+53.22**解郁安神冲剂3.61033.60+35.31安眠高剂量组10.4 1060.80+25.41**安眠中剂量组5.21058.10+30.12**安眠低剂量组2.61052.90+13.14**
**p＜0.01(与空白对照组比)试验结果表明安眠颗粒能延长小白鼠戊巴比妥钠催眠作用的时间。
2.3安眠颗粒对小白鼠自发活动的影响取18～22g健康小白鼠60只，禁食不禁水17小时，按体重随机分六组，每组10只，雌雄各半。灌胃给药，给药容积为1ml/20g，每天一次，连续给药到3天，对照组灌服等容积蒸馏水。末次给药后30分钟，用程控自主活动箱测10分钟内小鼠自发活动次数。用T检验进行组间比较。
表3安眠颗粒对小白鼠自发活动作用的影响组别 剂量 动物数活动次数(10分)g/kg (只) X+SD空白对照组等量蒸馏水 10 603.30+68.18安定组 0.00310 275.70+82.80**解郁安神冲剂3.6 10 360.90+128.30**安眠高剂量组10.4 10 354.30+76.00**安眠中剂量组52 10 400.80+111.01**安眠低剂量组2.6 10 426.30+182.70****p＜0.01(与空白对照组比)试验结果表明安眠颗粒能明显抑制小白鼠自发活动次数。
2.4安眠颗粒对小白鼠士的宁惊厥的影响取18～22g健康小白鼠60只，禁食不禁水17小时，按体重随机分六组，每组10只，雌雄各半。灌胃给药，给药容积为1ml/20g，每天一次，连续给药到7天，对照组灌服等容积蒸馏水。末次给药后50分钟，各组皮下注射1.2mg/kg硝酸士的宁，以出现强直性惊厥为指标，记录发生强直性惊厥的潜伏期。用T检验进行组间比较。
表4 安眠颗粒对士的宁引起小白鼠惊厥的影响组别 剂量动物数发生强直性惊厥的潜伏期g/kg (只) X+SD(秒)空白对照组等量蒸馏水 10 428.2+187.09安定组 0.003 10 633.6+242.90*解郁安神冲剂3.610 594.5+272.80安眠高剂量组10.4 10 635.5+154.40*安眠中剂量组5.210 625.0+219.50*安眠低剂量组2.610 573.60+152.70*p＜0.05(与空白对照组比)试验结果表明，对士的宁引起的小白鼠惊厥安眠颗粒高剂量组有延长强直性惊厥的潜伏期的作用。
3.实验结论试验结果表明，安眠颗粒高、中剂量组对戊巴比妥钠阈下催眠量小白鼠睡眠数有增加的作用，安眠颗粒能延长小白鼠戊巴比妥钠催眠作用的时间。安眠颗粒能明显抑制小白鼠自发活动次数。安眠颗粒高剂量组对士的宁引起的小白鼠惊厥有延长强直性惊厥的潜伏期的作用。该药效学试验结果为临床用药提供参考。
实施例3安眠颗粒30例临床试验小结临床资料所有受试病例110例均来自辽宁省中医研究院门诊。其中试验组30例(以下简称A组)，对照组设2组，分别为50例和30例(以下简称B组、C组)。3组病例在性别、年龄、病情、病程几方面进行比较，统计学结果显示无显著性差异(P＞0.05)，表明组间具有均衡性和可比性。
结论1.通过对30例失眠患者3周的临床观察，安眠颗粒的总有效率为96.7％，高于健脑胶囊94％，柏子养心丸76.7％的疗效，统计学上差异显著(P＜0.01)，说明本药在总体疗效上优于对照药。
2.安眠颗粒对失眠症状的改善与两种对照药相比，差异性非常显著(P＜0.01)，而对眩晕的疗效却与两药持平，对其它所有症状、体征治疗前后亦呈现出显著性差异(P＜0.01)，具有统计学意义。提示本药既能直接提高睡眠质量，又能改善其它症状，通过整体调整来治疗失眠。
3.本药起效迅速，第1周时总有效率已达70％，而且疗程长短对疗效的取得有影响，第2、3周明显好于第1周，统计学上差异显著(P＜0.01)。
4.本药适用于不同性别、不同病程和病情的患者，但对女性患者的疗效比两种对照药好。
5.安眠颗粒对36～55岁的失眠患者的治疗效果明好于对照药，统计学上差异性显著(P＜0.05或P＜0.01>；而对46～55岁失眠患者的疗效优于其它年龄段。
6.本药在疗程期内服用安全可靠，未发现其它毒副作用及不良反应。
权利要求
1.一种治疗失眠的药物，其特征在于该药物由下列中草药配制而成，重量份数黄芩800～1200份；苦参500～700份；栀子700～750份；石菖蒲 450～550份；远志450～550份。
2.按权利要求1所述治疗失眠的药物，其特征在于所述药物为口服颗粒制剂，是石菖蒲挥发油的β-环糊精包结物，黄芩、苦参、栀子、石菖蒲、远志的水提物干浸膏，和糊精的混合物；1500～3500克药材制成1000克的成品颗粒剂，其中β-环糊精包结物10～30克，干浸膏370～500克，糊精余量。
3.一种权利要求2所述治疗失眠的药物，其特征在于制备过程如下将石菖蒲加水提取挥发油，水提取液另置，挥发油加β-环糊精饱和溶液，搅拌，冰箱放置，过滤，低温烘干，研成细粉；将石菖蒲残渣与黄芩、苦参、栀子、远志药材混合加水煎煮多次，滤液与上述挥发油水提取液合并，浓缩至相对密度1.10～1.14的清膏，醇沉至相对密度1.25～1.30，减压干燥至干，研成细粉；将上述石菖蒲挥发油的β-环糊精包结物细粉、黄芩等的水提物细粉与糊精混合，加入乙醇制成颗粒，干燥，分装即得。
4.按照权利要求3所述治疗失眠的药物，其特征在于所述挥发油的提取工艺为，石菖蒲加水6倍量浸泡2小时，提取挥发油8小时。
5.按照权利要求3所述治疗失眠的药物，其特征在于所述水提物的提取工艺为，加水煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍和8倍，提取时间分别为1小时、1小时和0.5小时。
全文摘要
一种治疗失眠的药物，其特征在于该药物由下列中草药配制而成，重量份数黄芩800～1200份；苦参500～700份；栀子700～750份；石菖蒲450～550份；远志450～550份。所述药物为口服颗粒制剂，是石菖蒲挥发油的β－环糊精包结物，黄芩、苦参、栀子、石菖蒲、远志的水提物干浸膏，和糊精的混合物；1500～3500克药材制成1000克的成品颗粒剂，其中β－环糊精包结物10～30克，干浸膏370～500克，糊精余量。本发明安眠颗粒作为治疗痰热内扰型失眠的纯中药制剂，具有清热化痰，宁心安神的功能，能够使入睡时间提前，延长睡眠持续时间，减少每夜觉醒次数，增加日睡眠总量，改善失眠症状，疗效确切，而且起效迅速，服用安全可靠，无毒副作用，总有效率高达96.7％，是目前比较理想的治疗失眠的中药制剂。
文档编号A61P25/20GK1424073SQ02144939
公开日2003年6月18日 申请日期2002年12月18日 优先权日2002年12月18日
发明者张宏, 梁茂新, 邹桂欣, 杜佳林, 李显华, 尤献民, 刘进, 贾冬, 洪治平, 夏淑霞, 向绍杰 申请人:辽宁省中医研究院