专利名称：一种用于治疗肝炎的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药药物组合物及其制备方法，具体涉及主要由青叶胆、栀子、金果榄、黄柏制成的药物组合物及其制备方法，该组合物用于肝炎治疗。
背景技术：
肝炎属于中医“肝瘟”、“瘟黄”范畴。其多因温热疫毒侵犯人体肝、胆、脾、胃，致中焦壅滞，升降失司；肝气疏泄失常，气机不利，不通则痛，故见胁痛、胁胀；肝木克伐脾土，脾胃运化功能失常，故见纳差、厌油、乏力；温热内蕴，胆汁不循常道，外溢肌肤而目黄、身黄、溲黄。因此，本方以清热凉血，解毒利湿为根本大法，针对湿热疫毒以祛邪外出为目的。
肝炎为常见疾病，肝炎患者一般表现为全身乏力、厌食厌油、恶心呕吐、黄疸黑斑等，对身体健康赞成严重影响，肝炎具有传染性，发病率相当高，因此，对新药需求较大。本发明人经多次的筛选、配方和试验，发现主要由青叶胆、栀子、金果榄和黄柏制成药物对肝炎有很好的疗效。

发明内容
本发明的目的是提供一种新型的用于肝炎治疗的药物组合物，该组合物主要由青叶胆、栀子、金果榄、黄柏共四味中药成分组合而成，在其基础上，还可根据需要做适当的药味加减。各处方药味组成按药材重量比例为青叶胆1～5重量份、栀子1～2.5重量份、金果榄1～5重量份、黄柏1～2.5重量份。该药物组合物的制剂形式包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、合剂、糖浆剂、冻干粉针或注射液。
本发明的另一目的是提供上述药物组合物的制备方法。
本发明的目的是由下述制备方法实现的将上述重量份的青叶胆、栀子、金果榄、黄柏直接粉碎制得药粉；或也可进行提取制得提取药液。提取溶剂选用水或乙醇，提取方法包括回流法、渗漉法、冷浸法等，提取次数为1～3次，每次提取时间为0.5～3小时，提取溶剂用量为5～20倍，乙醇浓度为50％～95％。提取药液中主要成分齐墩果酸、栀子甙、盐酸小檗碱含量相对于原药材中含量，其提取转移率在45％以上。该提取液还可通过大孔树脂吸附除杂，以进一步富集有效成分，大孔吸附树脂可选用D101、AB-8、S8、X-5、NKA等型号。
上述经提取分离纯化制得的提取药液可有过滤、回收溶剂、浓缩、干燥等操作，干燥品可有粉碎、过筛等操作，制得药粉。
上述制备方法所得的药粉或提取药液，可根据各药物剂型成型工艺要求，添加药剂学可接受的辅料，可制成相应的胶囊剂、片剂、颗粒剂、冻干粉针、丸剂、散剂等各种固体剂型或口服液、注射液、合剂、糖浆剂等各种液体剂型。
本发明还可由下述方案完成1、将药材金果榄直接粉碎制得药粉；2、将药材青叶胆、栀子、黄柏用50％～95％的乙醇或水提取1～3次，每次提取时间为0.5～3小时，得到提取药液；然后，取药液过滤、回收溶剂、浓缩、干燥得到干品；再经粉碎、过筛得药粉；3、将1步骤和2步骤的药粉混合，加入适量药用辅料制成制剂。
步骤3得到的制剂可以是固体口服制剂如胶囊、片剂、颗粒剂等。
本发明所说的辅料，根据不同的剂型可选用相应的常规药用辅料，如片剂可用填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，注射剂可用赋形剂、稀释剂、溶剂等；制成制剂也可按相应的制剂常规制备技术完成。
本发明的中药药物组合物制成的提取物与中药产品用于肝炎的治疗，这里所说的肝炎包括甲肝、乙肝、丙肝，主要是用于慢性乙肝的治疗。处方清热凉血、解毒利湿，泻火除蒸，善于治疗以阳黄为主的肝炎。药效学试验表明，由该中药组合物制备的中药产品能有效抑制毒物D-氨基半乳糖对肝脏的作用，显著降低血清中谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)含量。
本发明的中药药物组合物可将药材直接粉碎、过筛制成散剂服用。但服用剂量较大，日服生药材剂量在10g以上，为减小服用剂量，一般需对药材进行部分或全部提取，提取所得药液视提取固形物(干浸膏)的量多少情况，再选择是否经大孔树脂吸附洗脱工艺进行除杂。药材通过提取分离纯化制得的药料，根据不同的中药剂型要求，添加药剂学可接受的辅料，以合理可行的工艺制备出最终成品。
本发明人从工艺、质量及毒理、药效等方面对本发明的中药药物组合物做了研究。
工艺研究将青叶胆、栀子、黄柏三味药材进行了乙醇回流提取，并优选了如下四种提取工艺方案方案I、方案II、方案III、方案IV，其中提取工艺方案见表1。
表1提取工艺方案表

提取方法按表1的方案，青叶胆、栀子、黄柏三味药材加入乙醇，加热回流提取，所优选的四种方案制得的提取物，其主要活性成分的提取转移率均较高，如齐墩果酸＞80％、栀子甙＞50％、盐酸小檗碱＞50％，干浸膏收率在10％～20％之间。
当然，除以上优选方案所述的条件外，提取溶剂还可选用水，提取方法也可在回流法、渗漉法、冷浸法等方法中选择，提取次数可选择1～3次，每次提取时间可选择0.5～3小时，提取溶剂用量为5～20倍，乙醇浓度可选择50％～95％。只是其它方案制得的提取物中其主要成分齐墩果酸、栀子甙、盐酸小檗碱较优选方案低或者大生产适应性差。
另外，将金果榄药材直接打粉入药。金果榄为防已科青牛胆或金果榄的干燥块根，将其打粉入药出于以下三点原因其一，金果榄药材富含淀粉，粉性重，易打粉过筛(可过150目以上)，不易吸潮，与浸膏粉混合可大大改善药粉的吸湿性能，替代辅料加入作填充剂或稀释剂，可少用或不用其它辅料；其二，金果榄个大质沉，提取前必须较长时间浸泡，主要成分在提取时难以提取完全，且水煎煮后提取液有较多胶状沉淀物难以滤过；其三，金果榄在原处方本为细粉散剂入药。
肝炎的药效试验将青叶胆等三味药材按方案IV提取制得干浸膏粉，并与金果榄细粉按1.45∶1.0比例混合均匀，作为药效学研究样品。药效学具体研究如下材料 阳性对照药选用联苯双酯滴丸，D-氨基半乳糖作为肝损伤造模剂。
方法 ①分组和配药取18-22g健康小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分别为样品高、中和低剂量组(在预试的基础上，设定剂量分别为2400、2000和1500mg/kg，分别为临床剂量的53倍、44倍和33倍，混悬剂为1％羧甲基纤维素钠，配制浓度分别为120、100和75mg/ml，给药容量为0.2ml/10g体重)，阳性药对照组(联苯双酯滴丸，根据文献报道(工业卫生与职业病，2003，29(3)157～159)设定剂量为200mg/kg，溶剂为蒸馏水，在超声波清洗器中配制，配制浓度为10mg/ml，给药容量为0.2ml/10g体重)，模型对照组(染毒不给药)和正常组。
②给药、造模和测量指标灌胃给药1周，于末次给药1hr后，除正常组外，其余各组均i.p D-氨基半乳糖800mg/kg(溶剂为生理盐水，配制浓度为80mg/ml，给药容量为0.1ml/10g体重)，禁食，不禁水，24hr后摘眼球取血，分离血清作ALT和AST检验。采血后立即处死动物，取肝脏用10％福尔马林固定，常规取材切片，作病理切片观察。
③ALT测定方法实验参数波长340nm；温度25℃；比色杯光径1cm方法照丙氨酸氨基转移酶试剂盒说明书方法，自丙氨酸氨基转移酶试剂盒的检测试剂中，取一定量R2检测试剂(参看R1瓶签)复溶1瓶R1，溶解后即为工作液。工作液预先保温至测试温度。

混合均匀，在反应温度保温1分钟，读取初始吸光度，同时开始记时，在精确1，2，3分钟时，分别读取吸光度，确定每分钟平均吸光度变化(ΔA/分)。
计算 ALT(U/L)＝(ΔA样品/分-ΔA空白/分)×FF＝1746④AST测定方法方法同ALT测定方法，照天门冬氨酸氨基转移酶试剂盒说明书操作，测定并计算。
结果见下表2，数据显示，模型组ALT和AST显著高于对照组(P＜0.001)，说明用D-氨基半乳糖造模是成功的。而样品高、中、低剂量组显著低于模型组(P＜0.05或P＜0.001)，与阳性药接近，并存在量效关系，说明选送药效学研究样品能有效地抑制毒物对肝细胞的作用，显著降低血清中ALT及AST含量。
表2样品对小鼠急性肝损伤肝功能的影响(X±SD，n＝10)

模型组与对照组比较，###P＜0.001。
样品组、联苯双酯组与模型组比较，*P＜0.05；***P＜0.001。
注统计分析用t-检验。
具体实施例方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。
限于本发明处方为苦寒之品，故制剂宜选择能掩味或矫味的剂型，如硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、注射剂、散剂等。
实施例1制备成硬胶囊剂配方青叶胆800g栀子400g金果榄200g黄柏400g制法将金果榄粉碎成细粉，备用。另取青叶胆等三味药材，加8倍量80％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时。滤过，合并滤液，回收乙醇，药液减压浓缩成稠膏，干燥、粉碎制成干浸膏粉。将以上干浸膏粉与金果榄细粉混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2制备成软胶囊剂配方青叶胆600g栀子300g金果榄400g黄柏300g制法 以上四味药材，加8倍量80％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时。滤过，合并滤液，回收乙醇，药液减压浓缩成稠膏，干燥、粉碎制成干浸膏粉。取18g白蜂蜡加入342g大豆油中，熔融，搅匀，再与干浸膏粉混合，过胶体磨研匀，制成混悬液。上软胶囊机压制成1000粒，即得。
实施例3制备成片剂配方青叶胆800g栀子400g金果榄200g黄柏400g制法 将金果榄粉碎成细粉，备用。青叶胆、黄柏两味药材，加8倍量80％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时。滤过，合并滤液，回收乙醇，得提取药液A。栀子加10倍量水煎煮提取2次，每次1.5小时，滤过，合并，得提取液B。将A、B药液合并，用D-101大孔树脂吸附，2倍量树脂床体积水洗，用2.5倍树脂床体积的70％乙醇洗脱，洗脱速度为每小时2～4倍树脂床体积，收集洗脱液，回收乙醇，减压浓缩成稠膏，与金果榄药材细粉混匀，制成颗粒，60℃以下干燥，加入适量硬脂酸镁，10mm冲模压片，包糖衣或薄膜衣，制成1000片，即得。
实施例4制备成散剂配方青叶胆250g栀子250g金果榄250g黄柏250g制法 以上四味药材粉碎成细粉，混匀，制成1000g，分装成100袋，每袋10g，即得。
实施例5制备成注射剂配方青叶胆800g栀子400g金果榄400g黄柏400g制法以上四味药材粉碎成粗粉，混匀。用适量70％乙醇使药材粗粉润湿，装入渗漉筒，加70％乙醇排气，关闭开关，加70％乙醇使液面高出药材粗粉高度约1/3，浸泡72小时，开启出口，使提取液缓缓流出，保持适宜流速，期间不断添加新鲜溶媒，保持液面高度，乙醇总用量为32L，得乙醇渗漉液。将渗漉液回收乙醇，浓缩至约200ml，用D-101大孔树脂吸附，70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，浓缩液加注射用水至1000ml，搅匀，静置冷藏24小时。再将以上药液通过管式离心机以5万rpm速度高速离心，澄清药液用20％NaOH调PH6.8～7.0。在澄清药液中加入0.2％活性炭，煮沸30min，放冷、抽滤，滤液中加亚硫酸氢钠，溶解，以注射用水调整体积至1000ml，以G4垂熔漏斗抽滤。于10万级洁净区灌装，每支2ml，双火焰封口。100℃煮沸灭菌30min，剔漏、灯检，包装，即得。
权利要求
1.一种治疗肝炎的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由以下重量配比的原料制成青叶胆1～5份、栀子1～2.5份、金果榄1～5份、黄柏1～2.5份。
2.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于该方法包含如下过程a将药材青叶胆、栀子、金果榄和黄柏直接粉碎制得药粉；或用50％～95％的乙醇或水提取1～3次，每次提取时间为0.5～3小时，得到提取药液；然后，b提取药液过滤、回收溶剂、浓缩、干燥得到干品；再经粉碎、过筛得药粉；c将药粉加入适量的药用辅料制成制剂。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于a步骤的提取药液还可进一步用大孔树脂分离纯化，除去杂质。
4.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于该方法包含如下过程a 将药材金果榄直接粉碎制得药粉；b 将药材青叶胆、栀子、黄柏用50％～95％的乙醇或水提取1～3次，每次提取时间为0.5～3小时，得到提取药液；然后，提取药液过滤、回收溶剂、浓缩、干燥得到干品；再经粉碎、过筛得药粉；c 将a步骤和b步骤的药粉混合，加入适量药用辅料制成制剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制剂形式包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、合剂、糖浆剂、冻干粉针或注射液。
全文摘要
本发明涉及一种中药药物组合物，该组合物主要由青叶胆、栀子、金果榄、黄柏四味药材组成，将该组合物通过适宜的药物制剂技术，添加适宜的药剂学可接受的辅料，可制成相应的药物剂型。本发明用于治疗肝炎，药效学试验表明，由该中药组合物制备的中药产品能有效抑制毒物D－氨基半乳糖对肝脏的作用，显著降低血清中ALT及AST含量。
文档编号A61P1/00GK1814006SQ20051005743
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月12日 优先权日2005年12月12日
发明者任运强, 娄恒学, 聂进, 冷静, 周晓玲 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司