专利名称：一种镇痛药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于缓解疼痛的药物组合物，具体地说是一种由动植物中草药组合而成的适用于各种疼痛的药物组合物。
疼痛是许多疾病的常见病理症状之一。剧烈疼痛或持久性疼痛不仅可给病人造成痛苦，而且还可常常引起病人紧张、不安、生理机能紊乱，严重时甚至可以引发疼痛性休克。疼痛有时会比疾病本身更令人感到恐惧和难以忍受。各种癌症的疼痛(简称癌痛)就是最为典型的例证之一。众所周知，癌症是一类威协人们健康和生命的常见病和多发病，其发病率还在逐年增高。而癌痛又在癌症患者中占有很高的比例。一般来说，在癌症确诊时和癌症中期，约有30％-45％的患者主诉有中度或重度疼痛，晚期癌症患者的癌痛发生率高达70％以上。癌痛严重影响着癌症患者的生存质量。这一问题引起了世界卫生组织(WHO)的高度重视，并将癌痛控制列为WHO癌症防治综合规划的四个重点之一。除癌痛之外，临床解除和缓解疼痛也是许多疾病治疗过程中的不可忽视的重要环节。目前，用于镇痛的药物大致可分为两大类，一类是非阿片类止痛药，诸如阿斯匹林、扑热息痛、氨基比林、布洛芬、消炎痛等等，另一类则是阿片类止痛药，诸如吗啡、哌替啶、可待因、强痛定、曲马多等等。在癌痛治疗中，WHO推荐的三阶梯镇痛疗法也主要是选择以上药物中的某些药物作为代表药予以治疗。具体地说，当癌症患者处于轻～中度疼痛时，按第一级给药，选择阿斯匹林为代表的非阿片类止痛药进行治疗。如果达不到止痛效果或疼痛继续加剧则升高为二级，选择以可待因为代表的弱阿片类药物进行治疗。若仍不能控制或疼痛继续加剧则进入第三级，选择以吗啡为代表的强阿片类药物治疗。现有的镇痛药虽然在一定程度上缓解了疼痛给病人造成的痛苦，但其自身存在的许多不足之处，仍然严重地限制了其临床应用。如阿斯匹林类镇痛药，镇痛作用较弱，通常仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛等钝痛有效，而对各种严重创伤剧烈疼痛及内脏平滑肌绞痛无效。长期大剂量使用这类镇痛药还可导致胃肠道反应、水杨酸反应，肾脏毒性作用以及大量出汗、诱发虚脱等不良反应。显然，这类药很不适于类似癌痛这种需要长期反复解除或缓解疼痛的患者使用。阿片类药物虽然有很强的镇痛作用，但其对呼吸中枢的抑制作用和耐受性，特别是连续使用可成瘾性都极大地限制了其在临床上的广泛应用。为解决以上问题，长期以来医药专家进行了不懈的努力，例如二氢埃托啡的研制成功曾使人们以为找到了一种镇痛效力强而又不易成瘾性的新药物，然而经过广泛的临床应用表明其仍具有较强的成瘾性，现已列入被严格管理的药品行列之中。在中医药研究中，人们已发现许多植物中草药均具有一定的镇痛作用，为此，人们一直试图筛选配制出一种毒副作用小而镇痛效力强的药物。但从目前的情况来看，许多镇痛中成药的镇痛效果很不理想，例如，现在市售的元胡止痛片，其仅对轻度疼痛有缓解作用，而且其起效也较慢，作用时间也短，因而远远不能满足人们缓解疼痛的需要。随着疼痛特别是癌痛对人们身心健康影响的日俱加重，人们越来越希望能够研制出一种镇痛效力强，毒副作用小且不成瘾的镇痛药物。
本发明的目的的就是提供这样一种镇痛作用强、起效快、作用时间长、毒副作用小且无成瘾性的镇痛药物。
本发明目的的实现是基于现代药理学研究，结合祖国医学对疼痛的认知和治疗原则，筛选出具有协同化瘀、理气、镇痛、镇静的中草药各组分并进行合理配比，使其既能在疗效上产生良好的协同作用，又可降低各自的特有毒性和偏性，从而实现镇痛作用强而快且毒副作用小的有益效果。
本发明药物含有以下重量配比的活性成份铁包金2-10份、郁金2-6份、制川乌1-5份、白芍2-12份、甘草0.5-5份、延胡索1-8份、石菖蒲1-8份、炒枣仁2-10份、细辛1-5份、党参1-10份，没药2-6份、乳香2-6份、徐长卿2-6份、辣椒0.5-3份，全蝎0.1-1.5份。
本发明的优选重量配比是铁包金4-8份、郁金2-3份、制川乌1.5-3份、白芍3-8份、甘草1-3份、延胡索3-8份、石菖蒲2-5份，炒枣仁2-6份、细辛1-3份、党参3-5份、没药3-5份、乳香3-5份、徐长卿2-3份、辣椒1-2份、全蝎0.5-1.5份。
本发明药物中的各组分均可在医药市场上购到。
本发明药物可制备成片剂、冲剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液等各种口服制剂，也可制备成诸如栓剂、灌肠液等适用于直肠给药的各种剂型。
本发明的硬胶囊的制备方法是1、首先提取挥发油。按本发明组方中的配比称取乳香、没药、徐长卿、郁金，粉碎过40-80目筛后，装入萃取釜中，采用超临界流体萃取法，萃取挥发油，备用。
2、将延胡索、全蝎、辣椒按重量配比分别称取后，分置于容器中，采用乙醇作溶媒，浸渍后制备成稠浸膏备用。
3、将本发明药物中的其余组分按其重量配比称取后采用水提醇沉法制备成稠浸膏备用。
4、将以上挥发油和所有稠浸膏合并于一体，烘干、粉碎成细粉，过80-100目筛，按每粒胶囊内含0.45克药粉，装入0号胶囊。
本发明具有活血化瘀、理气镇痛的作用，可用于缓解各种疼痛，特别适合于治疗各种癌痛。
本发明的用法用量是每日3次，每次2-4粒。患者也可根据疼痛的轻重程度适当加减服用的量。
本发明的有益效果表现在各组分具有良好的协同作用，各组分配伍后使组合物具有毒副作用小、镇痛效力强、起效快、作用时间长的特点。
本发明药物动物在实验和临床观察中的药品名称为痛立停，其优良效果在动物实验及临床观察中都得到了验证。
本发明药物的动物研究方法与结果如下1、实验材料1.1实验动物昆明种小鼠，♂、♀兼用，体重20.0±2.0g，由北京医科大学实验动物中心提供，动物合格号为医动字01-3049。实验实温度18±1℃。
1.2受试药及剂量设置，痛立停口服液由石家庄市开发区世顺医药开发有限公司提供，批号990104，浓缩液为4g生药/ml。根据人的起效剂量10g生药/人，最强药效剂量250g生药/人。人体重以60kg计算，有效剂量范围0.17-4.17g生药/kg/人，平均有效剂量为2g生药/kg人。参照小鼠LD50为222生药/kg，设小鼠药效的剂量分别为15、30g生药/kg，西药吗啡，剂量为8mg/kg，中药阳性药元胡止痛片，石家庄乐仁堂药厂生产，根据人一次剂量为6片，设小鼠剂量12片/kg，为临床等效剂量的12倍量。
1.3给药途径除吗啡腹腔注射(0.2ml/只)外，均灌胃给药0.4ml/只。
1.4试剂和仪器乙酸，北京化学试剂公司生产，批号971105，配成0.6％浓度备用。小鼠压尾仪日本UGD Basie生物反应仪，电压115伏，压力1-25克。热板电热恒温水浴DR-HW-1，北京西城区医疗器械厂生产。
2、试验方法与结果2.1对小鼠压尾法致痛的影响小鼠尾根部承受压力达到疼痛时，以小鼠向尾部回头为指标，记录此时的压力(g)为痛阈。选择基础痛阈值为4-8g的♀性小鼠，随机分为5组，每组10只。设2个剂量的受试药组，2个阳性药组和1个空白对照组，对照组给等体积(0.4ml)蒸馏水，给药后10、30、60、120、180、240分钟分别测各组小鼠的痛阈。结果见表1和附

图1。结果表明吗啡组和痛立停剂量组给药10分钟就能明显提高小鼠压尾痛阈，p＜0.01，吗啡对小鼠压尾的止痛作用以10、30分钟最明显，60分钟后下降，至120分钟以后止痛作用逐渐消失，痛立停大剂量对小鼠压尾有非常明显的镇痛作用，镇痛作用从10分钟持续至180分钟不减，比吗啡镇痛时间长。小剂量在给药10分钟也有明显的镇痛作用，痛立停的镇痛强度和镇痛时间均有明显的量效正相关关系。 2.2对小鼠热板法致痛的影响热板温度为55±0.5℃，室温19℃，自小鼠放在热板上开始，记时至舔后足为痛反应时间(潜伏期)，以此检测受试药的镇痛效应。预选痛阈时间在5-30秒内的♀性小鼠50只，随机分为5组，每组10只，空白对照组口饲等体积蒸馏水(0.4ml)。结果见表2、附图2。结果表明痛立停大剂量时与吗啡作用相似，给药10分钟后即有明显镇痛作用，但吗啡对小鼠的镇痛时间为2小时，而痛立停大剂量组的镇痛时间一直持续至5小时，痛立停的镇痛强度和镇痛时间均有明显的量效正相关关系。
2.3对小鼠化学致痛(扭体法)的影响小鼠80只，♀、♂各半，随机分为10组，每组8只，即6个空白对照组和4个给药组，剂同同前所述。每受试组均测定给药后6个，时间点的醋酸致痛效应，测定前，腹腔注射0.6％醋酸，0.2ml/只，5分钟后开始记录10分钟内的扭体次数，与同一时间点的对照组比较，以扭体次数的减少表示受试药的镇痛效果。结果见表3和附图3。结果表明，痛立停与吗啡相似，给药10分钟即表现明显的镇痛作用，大剂量的镇痛效应能持续4小时，在药后10、30、60分钟镇痛效应次于吗啡，但在药后120、180、240分钟镇痛效应强于吗啡。痛立停的镇痛强度和镇痛时间均有明显的量效正相关关系。
表1 痛立停对压尾法致痛小鼠痛阈值的影响(X±SD)
注1)内为动物只数 与基础痛阈比较 *p＜0.05 **p＜0.01与对照组比较#p＜0.05 ##p＜0.01表2 痛立停对热板法致痛小鼠痛阈值的影响
注( )内为动物只数 与基础痛阈比较 *p＜0.05 **p＜0.01与对照组比较 #p＜0.05 ##p＜0.01
表3痛立停对扭体法致痛小鼠痛阈值的影响(X±SD)
注()内为动物只数与对照组比较*p＜0.05 **p＜0.01附图1“痛立停”对压尾法致痛小鼠痛阈提高百分率的影响附图2“痛立停”对热板法致痛小鼠痛阈提高百分率的影响附图3“痛立停”对扭体法致痛小鼠痛阈提高百分率的影响附图中的 -◆-空白对照组 -■-吗啡组 -▲-元胡组-×-痛立停大剂量 -*-痛立停中剂量 -●-痛立停小剂量通过受试药对三种疼痛模型影响的研究，证明本发明具有确切的镇痛效果，其镇痛特点是1)镇痛起效快，给药10分钟后就表现出明显的镇痛效果。2)镇痛时间长，可持续长达3-5小时，超过了吗啡的镇痛时间，3)镇痛效应强，其镇痛效应明显大于元胡止痛片，其压尾法和热板法的镇痛效应与吗啡相似，扭体法的镇痛作用仅次于吗啡。扭体法代表内脏疼痛，是紧张性病理疼痛，本发明药物对扭体法致痛的镇痛作用可持续4小时，证明其还可用于缓解内脏平滑肌绞痛。实验同时还表明本发明的镇痛效应呈正量效相关关系。
本发明药物用Bliss法测定小鼠半数致死量(LD50)为222g生药/kg，是临床平均有效剂量的110倍，故该药安全范围大，毒性低。
以上实验表明，本发明药物可以作为一种镇痛疗效好、毒副作用小的镇痛药广泛用于各种疼痛的治疗，利用其镇痛效应正量效相关性还可大大简化WHO癌症三阶梯镇痛疗法的药物选用，医生只需在镇痛有效范围内根据患者疼痛的强弱程度选择不同的剂量即可进行治疗。
本发明在癌痛中的镇痛效果在临床观察中也得到了证实。其临床观察方法与结果如下1、材料与方法1-1一般材料年龄最小16岁，最大75岁，平均年龄55.9岁，男性46岁、女性39岁，共85例。原发肿瘤部位见表4。肺癌最常见，其次是胃癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、直肠癌、胰腺癌。病理诊断47例(55.3％)、临床诊断38例(44.7％)。其中Ⅲ期24例(28.2％)，Ⅳ期61例(71.8％)。疼痛程度重度疼痛27例(31.8％)，中度疼痛39例(45.9％)，轻度疼痛19例(22.4％)。疼痛类型以内脏痛为主，其次为软组织浸润、骨痛、神经痛(见表5)。
疼痛治疗史未用止痛药者55例(67.4％)，用过非阿片类药物者6例(7.1％)，用过弱阿片类者18例(21.2％)，用过强阿片类者6例(7.1％)。
既往抗癌治疗者手术21例(24.7％)，化学19例(22.4％)，放疗12例(14.1％)表4肿瘤原发部位
表5疼痛类型
1-2研究方法由第1天用初始量开始观察，1-2天疼痛无缓解即行个体剂量痛定。
1-3镇痛效果观察及评定1-3-1疼痛强度应用0-10数学疼痛强度分级法即在横线上标以0-10的数字，0为不痛，10为极痛，1-3为轻度疼痛，4-6为中度疼痛，7-10为重度疼痛。
1-3-2疼痛缓解度0度未缓解；1度轻度缓解(疼痛减轻约1/4)；2度中度缓解(疼痛减轻约1/2)；3度明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)；4度完全级解(疼痛消失)。
1-3-3疼痛缓解率是指中度以上的缓解率，即疼痛缓解2度以上者占全部受试者之比。
2、结果2-1初始剂量、维持剂量和最大剂量初始剂量为12粒/天(4粒每日3次)；维持剂量为12-18粒/天；最大剂量为18粒/天2-2疼痛程度治疗前疼痛强度为6，治疗后逐日下降表6 疼痛强度
2-3疼痛缓解度本组疼痛缓解度达82.4％
表7疼痛缓解度
2-4治疗中止原因本组85例中有59例因病情好转停药，17例继续服药，6例进展换药，3例因死亡停药。
2-5不良反应偶见瞌睡、恶心、排尿困难，未发现任何明显不良反应。
临床观察表明本发明药物对各种癌痛具有良好的控制效果，使用方便，不良反应少，病人停药后无一例出现戒断症状或精神依赖现象。临床有效率95.3％，显效率82.4％。
本发明的重要创新点之一在于筛选出的中草药组分相互之间具有良好的协同作用，使其产生了起效快，镇痛效力强，作用时间长的良好疗效，解决了长期以来由于中药止痛药疗效弱而不能广泛用于临床镇痛的问题，它为临床用药提供了一种新的选择。
本发明的重要创新点之二在于所选择的药物组合物，不仅具有良好的疗效，同时还具有毒副作用小、无成瘾性的特点，它为需要长期反复使用镇痛药的患者提供了一种可放心使用的镇痛药物。
本发明的药物各组分的用量配比范围是经长期反复实验筛选确定的，它确保了本发明所具有的优良效果。
实施例1(1)制备提取挥发油，称取乳香2kg没药6kg，徐长卿3kg，郁金5kg，粉碎过40目筛后装入萃取釜中，通入二氧化碳气体，在温度为50℃，压力为6Mpa的条件下，萃取挥发油。
(2)分别提取延胡索、全蝎、辣椒浸膏称取延胡索3kg，全蝎1kg，辣椒1kg分置于单独的容器中，分别加入70％乙醇浸渍48小时，收取漉液，在60℃减压蒸馏，回收乙醇并过滤，滤液在60-70℃蒸发浓缩至总量的1/5，再加10倍量的乙醇，搅拌、静置、俟沉淀完全，吸收上清液在60℃减压蒸馏，回收乙醇浓缩成稠膏状后备用。
(3)称取铁包金5kg、制川乌1kg，白芍4kg、甘草2kg、石菖蒲5kg、炒枣仁2kg、细辛1kg，党参5kg，切成粗粒，与上述(1)(2)步骤中的提取后的药渣一同，加水浸泡4小时，煎煮2小时，过滤，留取滤液后，药渣加水重复煎煮2小时，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩并醇沉后，再浓缩至稠浸膏。
(4)将上述提取物合并，烘干、粉碎药粉过80目-100目筛；(5)按每粒0.45克重量装入0号胶囊。
以下4个实施例制备方法均同实施例子，只是各组分的配比用量不同。
表8是实施例2-5各组分的配比量。
权利要求
1.一种镇痛药物组合物，它含有下述重量配比的活性成份铁包金2-10份、郁金2-6份、制川乌1-5份、白芍2-12份、甘草0.5-5份、延胡索1-8份，石菖蒲1-8份、炒枣仁2-10份、细辛1-5份、党参1-10份，没药2-6份、乳香2-6份、徐长卿2-6份、辣椒0.5-3份，全蝎0.1-1.5份。
2.根据权利要求1所述的镇痛药物组合物，其特征在于它含有下述重量配比的活性成份铁包金4-8份、郁金2-3份、制川乌1.5-3份、白芍3-8份、甘草1-3份、延胡索3-8份、石菖蒲2-5份，炒枣仁2-6份、细辛1-3份、党参3-5份、没药3-5份、乳香3-5份、徐长卿2-3份、辣椒1-2份、全蝎0.5-1.5份。
全文摘要
本发明公开了一种缓解疼痛的药物组合物,它包含有下述重量配比的活性成分:铁包金2—10份、郁金2—6份、制川乌1—5份、白芍2—12份、甘草0.5—5份、延胡索1—8份,石菖蒲1—8份、炒枣仁2—10份、细辛1—5份、党参1—10份,没药2—6份、乳香2—6份、徐长卿2—6份、辣椒0.5—3份、全蝎0.1—1.5份。它具有毒副作用小、镇痛效力强、起效快作用时间长的特点,它可用于缓解各种疼痛。
文档编号A61P29/00GK1306832SQ0010052
公开日2001年8月8日 申请日期2000年1月21日 优先权日2000年1月21日
发明者张士舜 申请人:张士舜