专利名称：阿霉素键合药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及高分子药物技术领域，尤其涉及阿霉素键合药及其制备方法。
背景技术：
阿霉素，又名羟柔红霉素、羟正定霉素、多柔比星或ADR，是一种蒽环抗生素类广谱抗肿瘤药物，是细胞周期非特异性药，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制是嵌入DNA分子、破坏核酸结构从而抑制生物大分子的合成。阿霉素主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤和神经母细胞癌等。目前，阿霉素最主要的临床给药方式是静脉滴注，然而静脉滴注后药物会迅速分布全身，从而缺少对肿瘤组织的靶向，能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下。因此，临床需频繁给药，从而对身体 的正常组织和器官造成较大的毒副作用。为解决阿霉素在临床上存在的问题，阿霉素新剂型的开发一直是研究者研究的热点。其中纳米尺度的药物传输系统的研究发展较为迅速，包括脂质体，聚合物纳米颗粒，胶束等。其中，由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物制备而成的胶束成为药物载体的研究重点。胶束包载药物的方式主要分为两种，一种是物理包载，一种是化学键合。其中，化学键合由于药物包载方式更稳定、药物释放过程更持续以及药物释放时间更长久而获得了更广泛的研究。公开号为CN101234204A的中国专利公开了一种高分子阿霉素键合药，在聚乙二醇在溶剂和催化剂的作用下进行脂肪族环酯的开环聚合反应，得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物；再将该嵌段共聚物的端羟基转化为端羧基，在缩合剂的作用下与阿霉素进行酰胺化反应，得到高分子阿霉素键合药；公开号为CN101234205A的中国专利公开了一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药，由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，第一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端连接有阿霉素，第二种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端连接有乳糖，阿霉素受聚乙二醇和聚乳酸的双重保护，具有缓释功能；乳糖具有靶向功能，能够实现阿霉素的靶向输送。但是，上述两种阿霉素键合药均存在连结的化学键过于稳定、载药量低、阿霉素的释放缺乏智能性等问题。Biomaterials(Vol. 31，pl360-1371,2010)公开了一种在聚酰胺-胺树枝状高分子的表面氨基上键合聚乙二醇单甲醚和顺-3-羧基戊烯二酸酐修饰的羧基化阿霉素，从而得到的高分子阿霉素键合药，该键合药在酸性条件下，在肿瘤组织和细胞内能够快速释放，从而实现药物释放的智能性，但是该阿霉素键合药所使用的载体材料为聚酰胺-胺树枝状高分子，其制备过程繁琐、生物相容性差，不利于阿霉素键合药的实际应用。

发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供阿霉素键合药及其制备方法，本发明提供的阿霉素键合药制备过程简单、生物相容性较好、可以实现在肿瘤部位的聚集，且具有pH值响应性及主动靶向功能。本发明提供了阿霉素键合药，包括具有式(I)结构的第一重复单元、式(II)结构的第二重复单元、式(III)结构的第三重复单元和式(IV)结构的第四重复单元
权利要求
1.阿霉素键合药，包括具有式(I)结构的第一重复单元、式(II)结构的第二重复单元、式(III)结构的第三重复单元和式(IV)结构的第四重复单元
2.根据权利要求I所述的阿霉素键合药，其特征在于，O.15 ( h/(h+i+j+k) ( O. 3，O. 10 ( i/(h+i+j+k) ( O. 20，O. 10 ( j/(h+i+j+k)彡 0· 20。
3.根据权利要求I所述的阿霉素键合药，其特征在于，所述阿霉素键合药的数均分子量为 6000 100000。
4.阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤 葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、具有式(V)结构的乳糖酸和具有式(VI)结构的叶酸与1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和4- 二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应，得到阿霉素键合药，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-C)或式(VII-d)结构
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、叶酸与葡聚糖主链上葡萄糖重复单元的摩尔比为(2 30) : (0^30) (0^30) :100。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、叶酸与葡聚糖主链上葡萄糖重复单元的摩尔比为(8 25) : (5^25) (5^25) :100。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖的分子量为6000 100000。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物按照以下方法制备 阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺在有机溶剂中反应，得到羧基化的阿霉素衍生物；所述酸酐选自1，2- 二羧基环己烯酸酐、丁二酸酐、2，2，3，3-四甲基丁二酸酐和顺-3-羧基戊烯二酸酐中的一种。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述阿霉素 盐酸盐、酸酐和三乙胺的摩尔比为I: (O. 5 2): (O. 5 2)。
全文摘要
本发明提供了阿霉素键合药，包括具有式(I)结构的第一重复单元、式(II)结构的第二重复单元、式(III)结构的第三重复单元和式(IV)结构的第四重复单元。本发明还提供了阿霉素键合药的制备方法。本发明以葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸和叶酸为原料发生缩合反应得到阿霉素键合药。其中，乳糖酸和叶酸具有主动靶向功能，本发明提供的阿霉素键合药可通过增强的渗透和滞留效应及主动靶向功能实现药物在肿瘤部位的聚集。同时，本发明提供的高分子阿霉素键合药具有pH响应性，通过酰胺键键合在高分子药物上的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞内的pH值条件下可以快速释放，从而增强药物效果。
文档编号A61P35/00GK102935237SQ201210512758
公开日2013年2月20日 申请日期2012年12月4日 优先权日2012年12月4日
发明者庄秀丽, 丁建勋, 张建成, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所