专利名称：作为MMP或TNF－a抑制剂的噻吩基噻喃二氧化物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新化合物及其药学上可接受的盐。
更具体地说，本发明涉及可用作基质金属蛋白酶(下文称为MMP)抑制剂或肿瘤坏死因子α(下文称为TNFα)生产抑制剂的新化合物及其药学上可接受的盐、涉及包括这种新化合物及其药学上可接受的盐的药剂组合物、涉及其作为药剂的用途、和涉及医疗上使用其治疗和/或预防MMP-或TNFα-介导疾病的方法。
背景技术：
可用作金属蛋白酶抑制剂的一些化合物为已知化合物(WO98/27069，WO 00/40576，WO 00/63165，WO 01/60808，WO 02/30832等)。

发明内容
本发明的一个目的是提供新且有用的环状化合物及其药学上可接受的盐，以及提供制备所述新环状化合物及其盐的方法，所述化合物及其盐具有药理活性诸如MMP-或TNF α-抑制活性等。
本发明的另一目的是提供一种药剂化合物，其包括作为活性成分的所述环状化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一目的是提供所述环状化合物及其药学上可接受的盐作为预防和治疗MMP-或TNFα-介导疾病的药物的用途。
本发明的还一目的是提供一种使用所述化合物及其药学上可接受的盐治疗和/或预防哺乳动物特别是人的MMP-或TNFα-介导疾病的方法。
有许多影响结构蛋白碎裂的结构相关的金属蛋白酶。基质降解金属蛋白酶如明胶酶(MMP-2，MMP-9)、stromelysin(MMP-3)和胶原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)涉及组织基质降解并且牵涉到许多涉及异常结缔组织和基膜基质代谢的疾病，诸如关节炎(如骨关节炎和类风湿性关节炎等)、脑病(如中风等)、组织溃疡(如角膜溃疡、表皮溃疡和胃溃疡等)、异常伤口愈合、牙周病、骨病(如佩吉特病和骨质疏松症等)、肿瘤转移或侵入和HIV感染，它们也牵涉到许多涉及炎性呼吸疾病的病况，例如慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管哮喘；各种起因的与肺组织损伤和纤维变性相关的疾病，诸如支气管炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)等；鼻炎和窦炎，包括过敏性鼻炎和慢性窦炎；等等。
肿瘤坏死因子被认为涉及许多感染和自动免疫病。此外，已显示TNF是脓毒症和败血症休克中可见的炎症反应的主要介质。
除了其在结缔组织代谢和伤口愈合中的正常功能外，胶原酶还引发脊椎动物胶原的降解，表明它们涉及多种疾病，诸如类风湿性关节炎中的关节损伤、牙周病、角膜溃疡、肿瘤转移、骨关节炎、褥疮、经皮经腔冠状动脉成形术后再狭窄、骨质疏松症、牛皮癣、慢性活动性肝炎、自身免疫角膜炎、炎性呼吸疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管哮喘；各种起因的与肺组织损伤和纤维化相关的疾病，如支气管炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)等；鼻炎和窦炎，包括过敏性鼻炎和慢性窦炎；等，并因此本发明的化合物可用于治疗和/或预防这些病况。
本发明的化合物具有对MMP或TNFα生产的抑制活性，并且可用于治疗和/或预防疾病如中风、关节炎、癌症、组织溃疡、褥疮性溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、巩膜炎、牛皮癣及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病、以及爱滋病、脓毒症、败血症休克及其它由TNFα产生引起的疾病。
此外，本发明的化合物可用于治疗炎性呼吸疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管哮喘；各种起因的与肺组织损伤和纤维化相关的疾病，如支气管炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)等；鼻炎和窦炎，包括过敏性鼻炎和慢性窦炎；等。
本发明的目标化合物是新化合物并且可由下面式(I)表示 式中R1为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的双环杂环基、任选取代的低级烯基或任选取代的低级炔基，和R2为羧基或被护羧基，本发明的目标化合物也可以是所示化合物的盐。
适合的所述目标化合物(I)的盐可以是常规的非毒性药学上可接受的盐，包括酸加成盐诸如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)或与碱诸如氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐、碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、无机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)等。所述目标化合物及其药学上可接受的盐可包括溶剂合物诸如封入(enclosure)化合物(如水合物等)。
本发明的目标化合物可通过下面方法制备
方法1 或其盐或其盐方法2 或其盐 或其盐方法3 或其盐 或其盐方法4 或其盐 或其盐方法5 或其盐 或其盐方法6 或其盐 或其盐方法7 或其盐 或其盐方法8 或其盐 或其盐方法9 或其盐 或其盐方法10 或其盐 或其盐方法11 或其盐 或其盐方法12 或其盐或其盐方法13 或其盐 或其盐其中R1和R2各如上定义，Ra1为上述的R1，其具有一个被护氨基部分如低级烷氧基羰基氨基或低级烷酰基氨基部分，Rb1为上述的R1，其具有一个氨基部分，Rc1为上述的R1，其具有一个被护羟基部分诸如低级烷氧基羰氧基部分，Rd1为上述的R1，其具有一个羟基部分，Re1为任选取代的低级炔基，Rf1为任选取代的低级烯基，Rg1为上述的R1，其具有一个低级烷酰基氨基部分，Rh1是上述的R1，其具有一个单-或双(低级)烷基氨基部分，Ra2是被护羧基，R3和R4各为羟基、低级烷基或组合一起形成低级亚烷基，R5为低级烷基，R6为适合的取代基，和X为离去基团。
下面详细描述制备所述目标化合物的方法。
方法1目标化合物(I-b)或其盐可通过将化合物(I-a)或其盐进行羧基保护基团的去除反应来制备。
适合的式(I-a)和(I-b)的盐可当作化合物(I)的例子来谈。
该反应按照常规方法诸如溶剂解(包括水解)、还原等来进行。
所述溶剂解优选在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。
适合的碱可包括无机碱和有机碱诸如碱金属(如钠、锂、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、肼、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]一-7-烯等。
适合的酸可包括有机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]、无机酸[如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氟化氢、三氟化硼乙醚合物、碘化氢等]。
使用路易斯酸如三卤乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)等的去除反应优选在阳离子捕集剂(如茴香醚、苯酚等)存在下进行。
所述反应通常在溶剂如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、其混合物或任何不负面影响所述反应的其它溶剂中进行。液态碱或酸也可用作溶剂。反应温度并不关键，所述反应通常在冷却到加热下进行。
适用于去除反应的还原方法可包括化学还原和催化还原。
适用于化学还原的还原剂可包括金属(如锡、锌、铁等)或金属化合物(如氯化铬、乙酸铬等)与有机或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、氢氯酸、氢溴酸等)的组合物。
适用于催化还原的催化剂为常规催化剂诸如铂催化剂(例如铂片、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(如海绵钯、钯黑、氧化钯、披钯碳、胶体钯、披钯硫酸钡、披钯碳酸钡等)、镍催化剂(如还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(如还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(如还原铁、阮内铁等)、铜催化剂(如还原铜、阮内铜、Ullman铜等)等，这些催化剂可以与甲酸铵组合使用(如披钯碳和甲酸铵的组合物等)。
所述还原通常在不负面影响所述反应的常规溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行。另外，当上述用于化学还原的酸为液体时，也可以将它们用作溶剂。此外，用于催化还原的适合溶剂可以是上述的溶剂，及其它常规溶剂诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等或它们的混合物。
这种还原的反应温度并不关键，所述反应通常在冷却到加热下进行。
方法2化合物(I)或其盐可通过化合物(II)或其盐与化合物(III)的反应来制备。
适合的化合物(II)的盐可与化合物(I)的相同。
所述反应可在常规溶剂诸如水、丙酮、二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶和二氯甲烷、它们的混合物或任何不负面影响所述反应的其它有机溶剂中进行。
这种反应可在有机或无机碱存在下进行，诸如碱金属(如锂、钠、钾等)、碱土金属(如钙等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)、碱土金属氢化物(如氢化钙等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属烷氧化物(如甲氧钠、乙氧钠、叔丁氧钾等)、碱金属链烷酸(如乙酸钠等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二异丙基氨基化锂、碱金属卤化物(例如碘化钠、碘化钾等)、碱金属硫氰酸盐(例如硫氰酸钠、硫氰酸钾等)、偶氮二羧酸二(低级)烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)等。
所述反应优选在常规的缩合剂存在下进行，诸如N，N′-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N′-吗啉基乙基碳二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N，N′-二乙基碳二亚胺；N，N′-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；N，N′-羰基二-(2-甲基咪唑)；1，5-亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯氧基磷酰叠氮；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯)；三苯膦；四(三苯膦)合钯(O)；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；氢氧化2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓分子内盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；1-羟基苯并三唑；或通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯或草酰氯反应制备的所谓的Vilsmeier试剂。反应温度并不关键，所述反应可在加温到加热下进行。
方法3化合物(I-d)或其盐可通过化合物(I-c)或其盐与化合物(IV)的反应来制备。
适合的化合物(I-c)和(I-d)的盐可与化合物(I)的相同。
所述反应通常在不负面影响所述反应的常规溶剂诸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等或它们的混合物中进行。
反应温度并不关键，所述反应通常在从冷却到加热下进行。
方法4化合物(I-f)或其盐可通过化合物(I-e)或其盐与化合物(V)的反应来制备。
适合的化合物(I-e)和(I-f)的盐可与化合物(I)的那些相同。
该反应可在有机或无机碱存在下进行，诸如碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(如钙等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)、碱土金属氢化物(如氢化钙等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属烷氧化物(如甲氧钠、乙氧钠、叔丁氧钾等)、碱金属链烷酸(如乙酸钠等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二异丙基氨基化锂、碱金属卤化物(例如碘化钠、碘化钾等)、碱金属硫氰酸盐(例如硫氰酸钠、硫氰酸钾等)、偶氮二羧酸二(低级)烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)等。
所述反应通常在不负面影响所述反应的常规溶剂诸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等或它们的混合物中进行。
反应温度并不关键，所述反应通常在从冷却到加热下进行。
方法5化合物(I-h)或其盐可通过将化合物(I-g)或其盐进行氨基保护基的去除反应来制备。
适合的化合物(I-g)和(I-h)的盐可与化合物(I)的那些相同。
该反应可通过与方法1基本上相同的方式进行。
方法6化合物(I-i)或其盐，与化合物(VII)。
适合的化合物(I-i)的盐可与化合物(I)的那些相同。
该反应可通过与方法2基本上相同的方式进行。
方法7化合物(I-k)或其盐可通过将化合物(I-j)或其盐进行羟基保护基的去除反应来制备。
适合的化合物(I-j)和(I-k)的盐可与化合物(I)的那些相同。
该反应可通过与方法1基本上相同的方式进行。
方法8化合物(I-1)或其盐可通过化合物(II)或其盐与任选取代的低级炔烃反应来制备。
适合的化合物(I-1)的盐可与化合物(I)的那些相同。
该反应可在适合的缩合剂诸如二氯二(三苯膦)合钯(II)、乙酸钯(II)、三苯膦、三邻甲苯膦、碘化铜等存在下进行。
该反应可在有机或无机碱存在下进行，诸如碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(如钙等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)、碱土金属氢化物(如氢化钙等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属烷氧化物(如甲氧钠、乙氧钠、叔丁氧钾等)、碱金属链烷酸(如乙酸钠等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二异丙基氨基化锂、碱金属卤化物(例如碘化钠、碘化钾等)、碱金属硫氰酸盐(例如硫氰酸钠、硫氰酸钾等)、偶氮二羧酸二(低级)烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)等。
所述反应通常在不负面影响所述反应的常规溶剂诸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等或它们的混合物中进行。
反应温度并不关键，所述反应通常在从冷却到加热下进行。
方法9化合物(I-m)或其盐可通过化合物(II)或其盐与任选取代的烯烃反应来制备。
适合的化合物(I-m)的盐可与化合物(I)的那些相同。
该反应可在适合的缩合剂诸如二氯二(三苯膦)合钯(II)、乙酸钯(II)、三苯膦、三邻甲苯膦、碘化铜等存在下进行。
该反应可在有机或无机碱存在下进行，诸如碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(如钙等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)、碱土金属氢化物(如氢化钙等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属烷氧化物(如甲氧钠、乙氧钠、叔丁氧钾等)、碱金属链烷酸(如乙酸钠等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二异丙基氨基化锂、碱金属卤化物(例如碘化钠、碘化钾等)、碱金属硫氰酸盐(例如硫氰酸钠、硫氰酸钾等)、偶氮二羧酸二(低级)烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)等。
所述反应通常在不负面影响所述反应的常规溶剂诸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等或它们的混合物中进行。
反应温度并不关键，所述反应通常在从冷却到加热下进行。
方法10化合物(I-n)或其盐可通过化合物(II)或其盐与化合物(VIII)的反应来制备。
适合的化合物(I-n)的盐可与化合物(I)的那些相同。
该反应可在适合的缩合剂诸如二氯二(三苯膦)合钯(II)、乙酸钯(II)、三苯膦、三邻甲苯膦、碘化铜等存在下进行。
该反应可在有机或无机碱存在下进行，诸如碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(如钙等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)、碱土金属氢化物(如氢化钙等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属烷氧化物(如甲氧钠、乙氧钠、叔丁氧钾等)、碱金属链烷酸(如乙酸钠等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二异丙基氨基化锂、碱金属卤化物(例如碘化钠、碘化钾等)、碱金属硫氰酸盐(例如硫氰酸钠、硫氰酸钾等)、偶氮二羧酸二(低级)烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)等。
所述反应通常在不负面影响所述反应的常规溶剂诸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等或它们的混合物中进行。
反应温度并不关键，所述反应通常在从冷却到加热下进行。
方法11化合物(I-o)或其盐可通过化合物(I-h)或其盐与低级链烷酸酐的反应来制备。
适合的化合物(I-o)的盐可与化合物(I)的那些相同。
所述反应通常在不负面影响所述反应的常规溶剂诸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等或它们的混合物中进行。
反应温度并不关键，所述反应通常在从冷却到加热下进行。
方法12化合物(I-p)或其盐可通过将化合物(I-h)或其盐烷基化来制备。
适合的化合物(I-p)的盐可与化合物(I)的那些相同。
这种烷基化反应可包括将氨基部分转变成一或二(低级)烷基氨基部分的常规烷基化反应和/或氨基的烷基化反应，诸如在下面制备和/或实施例中所述的烷基化反应或其类似方式。
方法13化合物(I-b)或其盐可通过氧化化合物(IX)或其盐来制备。
这种氧化反应可包括将甲酰基部分转变成羧基部分的常规氧化反应和/或甲酰基部分的氧化反应，诸如在下面制备和/或实施例中所述的氧化反应或类似方式。
上面获得的化合物可通过常规方法分离和纯化，诸如粉碎、重结晶、柱层析、再沉淀等。
目标化合物可以常规方式转变成其盐。
应指出目标化合物可包括由于不对称碳原子产生的一种或多种立体异构体或光学异构体，并且所有这种异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
用于上述方法的原料化合物可按照下面的制备部分或通过常规方法制备。
本发明包括在其范围内的在本说明书的描述中使用的各种定义的适合实例和示例说明如下。
除非特别指出，否则术语“低级”是指最多6个碳原子，优选最多4个碳原子。
适合的“任选取代的苯基”可包括任选被下面基团取代的苯基低级烷基(如4-正丙基苯基、4-正丁基苯基、4-正戊基苯基)，氨基(如4-氮基苯基)，低级烷基脲基(例如4-正丙基脲基苯基)，羟基(如4-羟基苯基)，低级烷氧基(如4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-正戊氧基苯基)，低级环烷基(如4-环己基苯基)，苯基(低级)烷氧基(如4-苄氧基苯基)，杂环(低级)烷氧基诸如噁唑基(低级)烷氧基(如4-(5-噁唑基甲氧基)苯基)，低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基(如4-(2-甲基氨基甲酰基乙烯基)苯基)，杂环(低级)烯基诸如噁唑基(低级)烯基(如4-(2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基)，杂环-羰基氨基诸如噁唑基羰基氨基(如4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基)，噁唑基(例如4-(2-或4-或5-噁唑基)苯基)
其任选被低级烷基取代(例如4-(2-或4-甲基-5-噁唑基)苯基)，异噁唑基(例如4-(5-异噁唑基)苯基)，任选被低级烷基取代的噁二唑基(例如4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)，噻唑基(例如4-(2-或4-噻唑基)苯基)其任选被低级烷基取代(例如2-甲基-4-噻唑基苯基)，吡啶基(例如4-(2-或3-或4-吡啶基)苯基)，任选被低级烷基取代的吡唑基(例如4-(1-甲基-5-吡唑基)苯基)，吡嗪基(例如4-(2-吡嗪基)苯基)，嘧啶基(如2-(5-嘧啶基)苯基)，任选被苯基取代的四唑基(如4-(2-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)，噻吩基(如4-(2-或3-噻吩基)苯基)，苯基(如4-苯基苯基)，低级烷氧基苯基(如4-(4-甲氧基苯基)苯基、4-(4-乙氧基苯基)苯基)，低级烷基苯基(如4-(2-或3-或4-甲基苯基)苯基、4-(4-乙基苯基)苯基、4-(4-丁基苯基)苯基)，低级烷硫基苯基(如4-(4-甲硫基苯基)苯基)，氰基苯基(如4-(3-或4-氰基苯基)苯基)，低级烷酰基苯基(如4-(4-乙酰基苯基)苯基)，卤代苯基(如4-(4-氯苯基)苯基，4-(4-氟苯基)苯基)，三卤代(低级)烷基苯基(如4-(4-三氟甲基苯基)苯基)，三卤代(低级)烷酰基苯基(如4-(4-三氟乙酰基苯基)苯基)，氨基苯基(如4-(4-氨基苯基)苯基)，单或双(低级)烷基氨基苯基(如4-(4-二甲基氨基苯基)苯基)，低级烷氧基羰基氨基苯基(如4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)苯基、4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基)，低级烷酰基氨基苯基(如4-(4-乙酰基氨基苯基)苯基)，低级烷基磺酰基氨基苯基(如4-(4-甲基磺酰基氨基苯基)苯基)，
低级烷基脲基苯基(如(4-(4-乙基脲基苯基)苯基)，氨基甲酰基苯基(如4-(4-氨基甲酰基苯基)苯基)，单或双(低级)烷基氨基甲酰基苯基(如4-(4-甲基氨基甲酰基苯基)苯基、4-(4-二甲基氨基甲酰基苯基)苯基)，低级烷基磺酰基氨基甲酰基苯基(如4-(4-甲基磺酰基氨基甲酰基苯基)苯基)，低级烷氧基羰基苯基(如4-(4-甲氧基羰基苯基)苯基)，低级烷基氨基磺酰基苯基(如4-(4-甲基氨基磺酰基苯基)苯基)，羟基苯基(如4-(4-羟基苯基)苯基)，羟基(低级)烷基苯基(如4-(4-羟基甲基苯基)苯基)，和杂环-苯基诸如噁唑基苯基(如4-(4-(5-噁唑基)苯基)苯基)。
R6的“适合取代基”的优选例子可包括与“任选取代的苯基”中提及的相同基团。
适合的“任选取代的萘基”可包括任选被下面基团取代的萘基(例如2-萘基)羟基(如6-羟基-2-萘基)，低级烷氧基(如6-甲氧基-2-萘基，6-乙氧基-2-萘基)，低级烷氧基(低级)烷氧基(如6-甲氧基甲氧基-2-萘基)，氰基(如6-氰基-2-萘基)，低级烷酰基(如6-甲酰基-2-萘基)，低级烷氧基羰基(如6-甲氧基羰基-2-萘基)，低级烷基氨基甲酰基(如6-甲基氨基甲酰基-2-萘基)，和杂环基诸如噁唑基(如6-(5-噁唑基)-2-萘基)。
适合的“任选取代的双环杂环基”可包括苯并呋喃基(如2-或5-苯并呋喃基)，二氢苯并呋喃基(如2，3-二氢-5-苯并呋喃基)，二氧代二氢化茚基(如1，3-二氧代二氢化茚-5-基)，
苯并噻吩基(如2-或3-或5-苯并噻吩基)，任选被低级烷基取代的苯并噻吩基(如5-甲基-2-苯并噻吩基)，任选被低级烷氧基取代的苯并噻吩基(如5-或6-甲氧基-2-苯并噻吩基)和任选被卤素取代的苯并噻吩基(如5-或6-氟-2-苯并噻吩基)，喹啉基(如3-或6-喹啉基)，任选被低级烷基和氧代基取代的二氢吲哚基(如1-甲基-2-氧代-2，3-二氢吲哚-5-基)，苯并噁唑基(如苯并噁唑-2-基)，二氢苯并噻唑基(如3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-5-基)。
适合的“任选取代的低级烯基”可包括任选被C6-C10芳基如苯基或萘基取代的低级烯基(如2-苯基乙烯基，2-(2-萘基)乙烯基)，而C6-C10芳基又任选被下列基团取代低级烷基(如2-(4-甲基苯基)乙烯基)，卤素(如2-(4-氯苯基)乙烯基，2-(4-氟苯基)乙烯基)，羟基(如2-(4-羟基苯基)乙烯基)，低级烷氧基羰氧基(如2-(4-(叔丁氧基羰氧基)苯基)乙烯基)，低级烷氧基(如2-(4-甲氧基苯基)乙烯基)，和低级烷氧基羰氧基(如2-(4-叔丁氧基羰氧基苯基)乙烯基)。
适合的“任选取代的低级炔基”可包括任选被C6-C10芳基如苯基或萘基取代的低级炔基(如1-戊炔基)(如苯基乙炔基)，而C6-C10芳基又任选被下面的基团取代低级烷基(如4-甲基苯基乙炔基)，低级烷氧基(如4-甲氧基苯基乙炔基，4-乙氧基苯基乙炔基)，卤素(如4-氯苯基乙炔基)，氰基(如4-氰基苯基乙炔基)，和杂环基诸如噁唑基(如4-(噁唑-5-基)苯基乙炔基)。
适合的“低级烷基”可包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，对R1最优选正丙基、正丁基和正戊基。
适合的“芳基”可包括具有6-10个碳原子的芳基诸如苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基等，最优选苯基和萘基。
适合的“低级烷基脲基”是指被上述低级烷基取代的脲基，如甲基脲基、乙基脲基、丙基脲基、异丙基脲基、丁基脲基、异丁基脲基、叔丁基脲基、戊基脲基、己基脲基等，对R1最优选正丙基脲基。
适合的“低级烷氧基”可包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，其例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，对于R1最优选乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和正戊氧基。
适合的“杂环(低级)烷氧基”可包括被杂环基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基诸如噁唑基(低级)烷氧基，最优选5-噁唑基甲氧基。
适合的“低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基”可包括被低级烷基氨基甲酰基取代的具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例子有甲基氨基甲酰基乙烯基、乙基氨基甲酰基乙烯基、乙基氨基甲酰基丙烯基、甲基氨基甲酰基丁烯基、甲基氨基甲酰基戊烯基等，最优选2-甲基氨基甲酰基乙烯基等。
适合的“低级烯基”可包括具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例子有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基等，最优选乙烯基等。
适合的“低级炔基”可包括具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等，最优选乙炔基和1-戊炔基。
适合的“取代芳基”可包括被低级烷基、低级烷氧基、卤基、氰基和杂环(如噁唑基)取代的C6-C10芳基，例子有低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代苯基、氰基苯基、噁唑基苯基等，最优选4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(噁唑-5-基)苯基。
适合的“低级烷基氨基甲酰基”可包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基氨基甲酰基，例子有甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基等，最优选甲基氨基甲酰基。
适合的“杂环(低级)烯基”可包括被杂环基取代的如上所述的低级烯基，诸如噁唑基(低级)烯基，最优选2-(噁唑-5-基)乙烯基。
适合的“杂环-羰基氨基”可包括被杂环-羰基取代的氨基诸如噁唑基羰基氨基，最优选噁唑-5-基羰基氨基。
适合的“苯基(低级)烷氧基”是指被苯基取代的上述低级烷氧基，例子有苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、苯基异丙氧基、苯基丁氧基、苯基异丁氧基、苯基叔丁氧基、苯基戊氧基、苯基叔戊氧基、苯基己氧基等，对R1来说最优选苄氧基。
适合的“低级环烷基”可包括C3-C6环烷基诸如环丙基、环丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基氨基甲酰基等，对R1来说最优选环己基。
适合的“低级烷氧基苯基”是指被上述低级烷氧基取代的苯基，例子有甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、异丙氧基苯基、丁氧基苯基、异丁氧基苯基、叔丁氧基苯基、戊氧基苯基、叔戊氧基苯基、己氧基苯基等，对R1来说最优选甲氧基苯基和乙氧基苯基。
适合的“低级烷基苯基”可包括甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基等，最优选4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丁基苯基。
适合的“低级烷硫基苯基”可包括甲硫基苯基、乙硫基苯基、丙硫基苯基、丁硫基苯基等，最优选4-甲硫基苯基。
适合的“低级烷酰基苯基”可包括甲酰基苯基、乙酰基苯基、丙酰基苯基、丁酰基苯基等，最优选4-乙酰基苯基。
适合的“卤代苯基”可包括氯苯基、氟苯基、溴代苯基、碘代苯基等，最优选4-氯苯基、4-氟苯基。
适合的“三卤代(低级)烷基苯基”可包括被三卤代低级烷基诸如三氟甲基、三氟乙基等取代的苯基，最优选4-三氟甲基苯基。
适合的“三卤代(低级)烷酰基苯基”可包括被三卤代低级烷酰基诸如三氟乙酰基、三氟乙基等取代的苯基，最优选4-三氟乙酰基苯基。
适合的“一或二(低级)烷基氨基苯基”可包括被一或二(低级)烷基氨基诸如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基等取代的苯基，最优选4-二甲基氨基苯基。
适合的“杂环-苯基”可包括被杂环基取代的苯基诸如噁唑基苯基，最优选4-(5-噁唑基)苯基。
“被杂环基取代的萘基”的优选例子可包括噁唑基萘基等，最优选6-(5-噁唑基)-2-萘基。
适合的“杂环基”可包括含有至少一个杂原子如氧原子、硫原子、氮原子等的饱和或不饱和的3-8元单环杂环基或7-13元双环杂环基。
“单环杂环基”的适合例子可包括(1)含1到4个氮原子的3到8元(更优选5或6元)不饱和杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)，等；(2)含1到4个氮原子的饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；(3)含1或2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；(4)含1或2个氧原子和1到3个氮原子的饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如吗啉基、悉尼酮基等；(5)含1或2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基，等；(6)含1或2个硫原子和1到3个氮原子的饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如噻唑烷基等；(7)含1或2个硫原子的不饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫酮基(dihydrodithionyl)等；(8)含一个氧原子的不饱和3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如呋喃基等；(9)含一个氧原子的饱和3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如四氢呋喃、四氢吡喃等；(10)含一个氧原子和1或2个硫原子的不饱和3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如二氢氧硫杂环己二烯基等。
“双环杂环基”的适合例子可包括(11)含1到5个氮原子的不饱和双环7到13元(优选9或10元)杂环基，例如吲哚基、二氢吲哚基、异氮茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基等；(12)含1或2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和双环7到13元(优选9或10元)杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；(13)含1或2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和双环7到13元(优选9或10元)杂环基，例如苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；(14)含1或2个氧原子的不饱和双环7到13元(优选9或10元)杂环基，例如苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基(二氧杂二氢化茚)等；(15)含1或2个硫原子的不饱和取环7到13元(优选9或10元)杂环基，例如苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基等。
这些杂环基可被适合的取代基诸如低级烷基、氧代基、低级烷氧基、卤素、苯基等取代。
这样定义的杂环基的更优选例子有(1)含1到4个氮原子的不饱和的5或6元杂单环基，(3)含1或2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和5或6元杂单环基，(5)含1或2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和3到8元(更优选5或6元)杂单环基，(7)含1或2个硫原子的不饱和3到8元(更优选5或6元)杂单环基，(11)含1到5个氮原子的不饱和双环9或10元杂环基，(12)含1或2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和双环9或10元杂环基，(13)含1或2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和双环9或10元杂环基，(14)含1或2个氧原子的不饱和双环9或10元杂环基，(15)含1或2个硫原子的不饱和双环9或10元杂环基等；其中这些杂环基可被低级烷基、氧代基、低级烷氧基、卤素和苯基取代；并且最优选的可以是(1)吡唑基(例如5-吡唑基)、低级烷基吡唑基(如1-甲基吡唑-5-基)、吡啶基(如2-或3-或4-吡啶基)、嘧啶基(如5-嘧啶基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、四唑基、苯基四唑基(如2-苯基-2H-四唑-5-基)；(3)噁唑基(如2-或4-或5-噁唑基)、低级烷基噁唑基(如2-或4-甲基-5-噁唑基)、异噁唑基(如5-异噁唑基)、噁二唑基、低级烷基噁二唑基(如5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)；(5)噻唑基(如2-或4-噻唑基)、低级烷基噻唑基(如2-甲基噻唑-4-基)；(7)噻吩基(如2-或3-噻吩基)；(11)吲哚基、二氢吲哚基、被低级烷基和氧代基取代的二氢吲哚基(如1-甲基-2-氧代-2，3-二氢吲哚-5-基)、喹啉基(如3-或6-喹啉基)；(12)苯并噁唑基(如苯并噁唑-2-基)；(13)二氢苯并噻唑基、被低级烷基和氧代基取代的二氢苯并噻唑基(如3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-5-基)；(14)苯并呋喃基(如2-或5-苯并呋喃基)、二氢苯并呋喃基(如2，3-二氢-5-苯并呋喃基)、苯并二氧杂环戊烯基(如1，3-二氧杂二氢茚-5-基)；(15)苯并噻吩基(如2-或3-或5-苯并噻吩基)、低级烷基苯并噻吩基(如5-甲基-2-苯并噻吩基)、低级烷氧基苯并噻吩基(如5-或6-甲氧基-2-苯并噻吩基)、卤代苯并噻吩基(如5-或6-氟2-苯并噻吩基)。
适合的“被护羧基”包括酯化羧基，其中“酯化羧基”如下定义。
酯化羧基的酯部分的适合例子有低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯等)，其可具有至少一个适合的取代基。取代的低级烷基酯的例子有低级烷酰氧基(低级)烷基酯[如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1-(或2-)乙酰氧基乙酯、1-(或2-或3-)乙酰氧基丙酯、1-(或2-或3-或4-)乙酰氧基丁酯、1-(或2-)丙酰氧基乙酯、1-(或2-或3-)丙酰氧基丙酯、1-(或2-)丁酰氧基乙酯、1-(或2-)异丁酰氧基乙酯、1-(或2-)新戊酰氧基乙酯、1-(或2-)己酰氧基乙酯、异丁酰氧基甲酯、2-乙基丁酰氧基甲酯、3，3-二甲基丁酰氧基甲酯、1-(或2-)戊酰氧基乙酯等]、低级烷烃磺酰基(低级)烷基酯(如2-甲磺酰基乙酯等)、一(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等)；三甲基甲硅烷基(低级)烷基酯(如2-三甲基甲硅烷基乙酯等)；低级烷氧基羰氧基(低级)烷基酯[如甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基甲酯、丙氧基羰氧基甲酯、叔丁氧基羰氧基甲酯、1-(或2-)甲氧基羰氧基乙酯、1-(或2-)乙氧基羰氧基乙酯、1-(或2-)异丙氧基羰氧基乙酯等]、苯并[c]呋喃酮亚基(低级)烷基酯、(5-低级烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯[如(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙酯等]；低级烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)；低级炔基酯(例如乙炔基酯、丙炔基酯等)；可具有至少一个适合取代基的芳(低级)烷基酯(如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、二(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯等)；可具有至少一个适合取代基的芳基酯(如苯酯、4-氯苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、2，4，6-三甲苯基酯、枯烯基酯等)；2-苯并[c]呋喃酮基酯等。
这里定义的被护羧基的更优选例子可以是三甲基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基、低级烷氧基羰基和低级烷氧基苯基(低级)烷氧基羰基，并且最优选的是2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和对甲氧基苄氧基羰基。
适合的“离去基团”可包括卤素(如氯、溴、氟、碘等)、酰氧基如磺酰氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)、烷氧基(如叔丁氧基等)、芳烷氧基(如苄氧基等)等，优选卤素，最优选溴和碘。
优选化合物(I)的实例为(1)下式的化合物或其盐 其中R1为被下列基团取代的苯基低级烷基(如丁基、戊基等)、氨基、低级烷基脲基(如丙基脲基等)、羟基、低级烷氧基(如丙氧基等)、低级环烷基(如环己基等)、苯基(低级)烷氧基(如苄氧基等)、噁唑基、苯基、低级烷氧基苯基(如乙氧基苯基等)和氰基苯基；萘基；或双环杂环基(如喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基等)，且R2为羧基或被护羧基(如三甲基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基等)；优选(2)上面(1)的化合物或其盐，其中R1为低级烷基苯基(如丁基苯基、戊基苯基等)、氨基苯基、低级烷基脲基苯基(如丙基脲基苯基等)、羟基苯基、低级烷氧基苯基(如丙氧基苯基等)、低级环烷基苯基(如环己基苯基等)、苯基(低级)烷氧基苯基(如苄氧基苯基等)、噁唑基苯基、联苯基、低级烷氧基联苯基(如乙氧基联苯基等)、氰基联苯基、萘基或双环杂环基(如喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基等)，且R2为羧基或被护羧基(如三甲基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基等)；更优选(3)上面(2)的化合物，其中R1为丁基苯基(如4-丁基苯基等)、戊基苯基(如4-正戊基苯基等)、丙基脲基苯基(如3-(正丙基脲基)苯基等)、丙氧基苯基(如3-丙氧基苯基等)、环己基苯基(如4-环己基苯基等)、苄氧基苯基(如4-苄氧基苯基等)、噁唑基苯基(如4-(1，3-噁唑-2-(或4-或5-)基)苯基等)、联苯基(如4-联苯基等)、乙氧基联苯基(如4′-乙氧基-4-联苯基等)、氰基联苯基(如4′-氰基-4-联苯基等)、萘基(如2-萘基等)、喹啉基(如3-(或4-)喹啉基等)、苯并呋喃基(如苯并呋喃-2-(或5-)基等)、二氢苯并呋喃基(如2，3-二氢苯并呋喃-5-基等)、苯并二氧杂环戊烯基(如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基等)或苯并噻吩基(如苯并噻吩-2-基等)，且R2为羧基；并且其它优选的例子有(4)如权利要求书中所述的化合物。
其中R2为羧基的本发明化合物(I)可特别用于治疗炎性呼吸疾病。
MMP的抑制活性可通过如下所述的常规试验方法测定。
试验方法试验方法1人MMP-1的抑制活性由用白介素-1β(1ng/ml)刺激的人皮肤成纤维细胞的培养基制备人胶原酶。通过在37℃与胰蛋白酶(200μg/ml)一起温育60分钟激活潜伏胶原酶，并通过加入大豆胰蛋白酶抑制剂(800μg/ml)停止反应。用FITC-标记的小牛皮I型胶原测定胶原酶活性。在37℃，将FITC-胶原(2.5mg/ml)与活化的胶原酶和受试化合物一起在50mM Tris缓冲液(含5mM CaCl2、200mM NaCl和0.02％NaN3，pH7.5)中温育120分钟。通过加入等体积的70％乙醇-200mM Tris缓冲液(pH 9.5)停止酶反应，然后将反应混合物离心，通过在495nm(激发)和520nm(发射)测量上清液的荧光强度评估胶原酶活性。
试验方法2人MMP-9的抑制活性使用商品试剂盒(Yagai，日本)测量受试化合物对人体MMP-9的抑制活性。通过监测在42℃温育4小时后FITC-标记牛IV型胶原的降解测定胶降解活性。通过在495nm(激发)和520nm(发射)测量荧光强度评估降解胶原的量。
试验方法3人MMP-13的抑制活性使用装有截断形式的人重组MMP-13和荧光肽底物的商品试剂盒(Chondrex，美国)分析受试化合物对人体MMP-13的抑制潜力。通过监测在35℃温育1小时后荧光肽底物的降解测定人MMP-13的活性，并通过在495nm(激发)和520nm(发射)测量降解肽底物的荧光强度评估人体MMP-13的活性。
试验方法4人MMP-8的抑制活性使用装有重组人pro-MMP-8和作为底物的FITC标记无端肽可溶性牛I型胶原的商品试剂盒(Chondrex，美国)分析受试化合物对人MMP-8的抑制潜力。通过与汞化合物和蛋白酶一起在35℃顺序温育1小时激活重组人pro-MMP-8。将含有活化MMP-8、底物和受试化合物的反应混合物在35℃温育2小时。通过加入停止溶液(邻二氮杂菲)停止酶反应后，将反应混合物离心，并通过在490nm(激发)和520nm(发射)测量上清液的荧光强度评估MMP-8的活性。
试验方法5对小鼠由脂多糖(LPS)引起的肺损伤的影响将小鼠麻醉并经气管注入LPS溶液。24小时后，将小鼠杀死并经气管插管重复三次支气管肺泡灌洗(BAL)。将BAL液冷冻-融化并超声处理成包括红细胞的溶解细胞。通过测量作为肺损伤指标的406nm光密度测定细胞溶解产物中的血红蛋白含量。用牛血红蛋白作成标准曲线。受试化合物或载体经口服(p.o)给药4次，LPS注入前24、16和1小时加上注入后7小时。
对于治疗目的来说，本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以药物制剂的形式使用，该药物制剂含有与药学上可接受的载体如适于经口、胃肠外或外部给药的有机或无机固体或液体赋形剂相混合的作为活性成分的一种所述化合物。所述药物制剂可以是胶囊、片剂、糖衣丸、颗粒剂、溶液、混悬剂、乳状液、舌下片、栓剂、软膏等。如果需要，在这些制剂中可包括辅助物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂及其它常用的添加剂。
虽然所述化合物的剂量根据患者年龄和症状不同而不同，但对于治疗MMP或TNFα-介导疾病来说，在静脉内给药的情况下，通常为每kg人体重0.01-100mg活性成分的日剂量，在肌内给药的情况下，每kg人体重的日剂量通常为0.05-100mg，而在口服给药情况下，日剂量通常为每kg人体重0.1-100mg。
为了说明本发明化合物的有用性，在下面给出了所述化合物的代表性化合物的药理学试验数据。
MMP的抑制活性1.试验方法如上所述测定人体MMP-9的抑制活性。
2.受试化合物实施例3、35、51、97和179的化合物。
3.试验结果试验结果显示于下表中。

为了详细说明本发明，提供了下面的制备和实施例。
制备1在氮气气氛下、冰-水浴中，向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(2.0g)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.62ml)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(69mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳亚胺(WSCD)盐酸盐(1.41g)。30分钟后，将混合物在环境温度下搅拌。搅拌8小时后，将反应混合物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残渣通过用己烷-乙酸乙酯＝5-1、4-1、3-1和2-1洗脱的快速硅胶柱层析(硅胶，200ml)，得到2.66g无色胶状的[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯。
NMR(CDCl3，δ)0.01(9H，s)，0.75-0.89(2H，m)，1.72-2.24(4H，m)，2.62-2.81(2H，m)，2.99-3.18(3H，m)，3.34(1H，d，J＝15Hz)，3.95-4.09(2H，m)，6.96-7.06(2H，m)
制备2-1)在环境温度下，向4-溴苯基硼酸(600mg)和4-溴苄腈(1.63g)在二噁烷(12ml)中的混合物中加入二氯二(三苯膦)合钯(II)(63mg)和2M碳酸钠(12ml)。将混合物在80℃加热12小时。将冷却后的反应混合物浓缩到约1/4体积。向其中加入氯仿和水。分离有机层、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过以己烷-氯仿＝5-1作为洗脱液的快速硅胶层析(硅胶，100ml)纯化，接着用异丙醚研磨而得到无色固体形式的4-溴-4′-氰基联苯(452mg)。
NMR(CDCl3，δ)7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.56-7.70(4H，m)，7.73(2H，d，J＝8Hz)制备2-2)在氮气气氛、环境温度下，向乙酸钾(175mg)的二噁烷(1ml)悬浮液中加入4-溴-4′-氰基联苯(115mg)、二硼酸二(频哪醇酯)[bis(pinacolato)diborane](113mg)和二氯二(三苯膦)合钯(II)(9mg)。将混合物在80℃加热16小时，得到粗制4′-氰基-4-联苯基硼酸频哪醇环酯，将其不经纯化直接用于下一反应。
制备3-1)以与制备2-1)类似的方式，用4-乙氧基苯基硼酸获得4-溴-4′-乙氧基联苯(800mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝8Hz)，4.06(2H，q，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，7.54-7.64(6H，m)制备3-2)以与制备2-2)类似的方式，用4-溴-4′-乙氧基联苯(123mg)获得4′-乙氧基-4-联苯基硼酸频哪醇环酯。
以与制备2-2)类似的方式获得下面的化合物。
制备4-1苯并呋喃-5-硼酸频哪醇环酯制备4-2)萘-2-硼酸频哪醇环酯制备4-3)4-(2-噁唑基)苯硼酸频哪醇环酯制备4-4)4-(5-噁唑基)苯硼酸频哪醇环酯制备54-(2-噁唑基)苯硼酸频哪醇环酯制备62，3-二氢苯并呋喃-5-硼酸频哪醇环酯制备7-1)在冰-水冷却下，向4-溴苯酚(5.09g)和碳酸钾(6.10g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入苄基溴(5.18g)，将混合物在环境温度下搅拌1小时，并在60℃下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发而得到1-苄氧基-4-溴苯无色无定形粉末(7.0g)。
NMR(CDCl3，δ)5.03(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8Hz)，7.29-7.46(7H，m)制备7-2)在干冰-丙酮冷却下，向1-苄氧基-4-溴苯(5.00g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入1.5N正丁基锂-己烷溶液(14ml)，并将混合物在-60℃搅拌0.5小时。在-60℃加入硼酸三异丙酯(4.65g)，并将混合物在环境温度下搅拌2小时。加入0.3N盐酸(50ml)，将该混合物在环境温度下搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣用己烷研磨而得到4-苄氧基苯硼酸无色无定形粉末(4.12g)。
NMR(DMSO-d6，δ)5.12(2H，s)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.28-7.50(5H，m)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，s)制备8以与制备2-2)类似的方式获得喹啉-3-硼酸频哪醇环酯。
制备9以与制备2-2)类似的方式获得喹啉-6-硼酸频哪醇环酯。
制备10在室温下向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(5.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(11.5g)。在50℃搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(100ml)中并将溶液用1M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化而得到油状的[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸叔丁酯(2.66g)。
将该产物立即用于下一步。
以与制备2-2)类似的方式获得下面的化合物。将这些产物立即用于下一反应。
制备114-(2-噻吩基)苯基硼酸频哪醇酯制备12苯并噻吩-5-硼酸频哪醇酯制备136-甲氧基羰基萘-2-硼酸频哪醇酯制备146-甲氧基萘-2-硼酸频哪醇酯制备156-甲酰基萘-2-硼酸频哪醇酯制备16-1)将2-溴-6-萘甲醛(1.41g)、对甲苯磺酰基甲胩(1.21g)和碳酸钾(1.24g)在甲醇(14ml)中的混合物回流3小时(在氮气气氛下)。冷却后，将甲醇蒸发掉。残渣用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液、水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残渣通过硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶4)洗脱而得到2-溴-6-(噁唑-5-基)萘(670g)无色晶体。
NMR(CDCl3，δ)7.48(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.73-7.84(3H，m)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，s)MS(m/z)274(M+)，276(M++2)，115(bp)以与制备2-2)类似的方式获得下面的化合物。将这些产物立即用于下一步骤。
制备16-2)6-(噁唑-5-基)萘-2-硼酸频哪醇酯制备176-羟基萘-2-硼酸频哪醇酯制备18苯并噻吩-3-硼酸频哪醇酯制备196-氰基萘-2-硼酸频哪醇酯制备206-乙氧基萘-2-硼酸频哪醇酯制备211-甲基-2，3-二氢-2-氧代吲哚-5-硼酸频哪醇酯制备226-甲氧基甲氧基萘-2-硼酸频哪醇酯制备23在-78℃，向5-氟苯并噻吩(1g)的四氢呋喃(10)搅拌溶液中加入正丁基锂(1.59M，5.8ml)，将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在0℃搅拌30分钟。在-60℃加入硼酸三异丙酯(2.12ml)，并在-60℃将反应混合物搅拌1小时和在室温下搅拌4小时。将反应混合物用1N盐酸水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用1N氢氧化钠水溶液洗涤。水层用12N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。固体物用乙酸乙酯和正己烷洗涤而得到5-氟苯并噻吩-2-硼酸(950mg)棕色结晶。
NMR(CDCl3，δ)4.74(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝7.5，7.5，2Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝7.5，4Hz)制备24以与制备2-2)类似的方式获得6-(甲基氨基羰基)萘-2-硼酸频哪醇酯。
制备25将溴苯甲酸甲酯(1g)、亚苯基二硼酸(phenylenebisboronicacid)(2.34g)、四(三苯膦)合钯(107mg)和2M碳酸氢钠水溶液(15ml)在1，4-二噁烷(15ml)中的混合物在80℃搅拌3小时。冷却后，将水(50ml)加入到该混合物中并过滤。将残渣用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将滤液用盐酸酸化到pH 2。收集沉淀物而得到4-(4-甲氧基羰基苯基)苯基硼酸(672mg)固体物。
NMR(DMSO-d6，δ)3.34(3H，s)，7.73(4H，s)，8.02(4H，s)制备26-1)以与制备25类似的方式获得N-甲基-4-(4-溴苯)苯磺酰胺。
NMR(CDCl3，δ)2.71(3H，d，J＝7Hz)，4.34(1H，q，J＝7Hz)，7.44-7.53(2H，m)，7.58-7.80(4H，m)，7.90-7.97(2H，m)制备26-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-甲基氨基磺酰基苯基)苯硼酸频哪醇酯。
制备27以与制备25类似的方式获得4-(吡嗪-2-基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.11(2H，d，J＝8Hz)，8.21(2H，s)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，8.73(1H，d，J＝2Hz)，9.28(1H，s)制备28-1)以与制备37-1)类似的方式获得5-(4-溴苯基)嘧啶。
NMR(CDCl3，δ)7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，8.93(2H，s)，9.23(1H，s)制备28-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(嘧啶-5-基)苯基硼酸频哪醇酯。制备29-1)向4′-溴苯甲酰甲基溴(3.00g)的乙醇溶液中加入硫代乙酰胺(973mg)并将该混合物加热回流4小时。蒸发掉溶剂后，将残渣在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残渣通过硅胶柱层析纯化，用氯仿和己烷(1∶2-1∶1)的混合物洗脱而得到4-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑无色粉末(2.44g)。
NMR(CDCl3，δ)2.77(3H，s)，7.31(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.76 (2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)254，256(M+H)制备29-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备30-1)在140℃下将4′-溴乙酰苯(2.00g)的二甲基甲酰胺缩二甲醇(60ml)溶液搅拌8小时。蒸发掉溶剂后，残渣通过硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇(100∶1-20∶1)的混合物洗脱而得到1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮橙色粉末(2.30g)。
NMR(CDCl3，δ)2.87-3.05(3H，br)，3.05-3.27(3H，br)，5.66(1H，d，J＝15Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝15Hz)MS(m/z)254，256(M-H)制备30-2)向1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(2.43g)的甲醇(20ml)溶液加入盐酸羟胺(997mg)并将混合物在环境温度下搅拌2小时。蒸发掉溶剂后，将残渣在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脱而得到5-(4-溴苯基)异噁唑淡黄色粉末(1.80g)。
NMR(CDCl3，δ)6.53(1H，d，J＝2Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝2Hz)制备31以与制备2-2)类似的方式获得4-(异噁唑-5-基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备32-1)向乙酸铊(III)(1.99g)的乙腈(160ml)溶液中加入三氟甲磺酸(3.39g)并将混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入4′-溴乙酰苯(1.00g)并将混合物加热回流1.5小时。蒸发掉溶剂后，将残渣在氯仿和水间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶1)的混合物洗脱。粗产物用己烷研磨而得到5-(4-溴苯基)-2-甲基噁唑无色粉末(953mg)。
NMR(CDCl3，δ)2.54(3H，s)，7.22(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)制备32-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备33-1)向1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(2.46g)的乙醇(25ml)溶液加入甲基肼(892mg)并将混合物在环境温度下搅拌8小时。将混合物在乙酸乙酯和盐水间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶1)的混合物洗脱。粗产物用己烷研磨而得到5-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑黄色粉末(1.00g)。
NMR(CDCl3，δ)3.88(3H，s)，6.30(1H，d，J＝2Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.4 9(1H，d，J＝2Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)制备33-2)以与制备2-2)类似方式获得4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备34-1)向4-溴苯甲醛(1.80g)和对甲苯磺酰基甲胩(2.10g)的甲醇(20ml)溶液加入碳酸钾(2.02g)并将混合物加热回流5小时。蒸发掉溶剂后，将残渣在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶1)的混合物洗脱。粗产物用己烷研磨而得到5-(4-溴苯基)-4-甲基噁唑淡棕色粉末(1.64g)。
NMR(CDCl3，δ)2.44(3H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，s)MS(m/z)238，240(M+H)制备34-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备35-1)向4-溴-2-甲基苯甲酸(4.00g)的四氢呋喃(40ml)溶液滴加2M硼烷二甲硫基醚络合物溶液(18.6ml)并将混合物加热回流2小时。加入1N盐酸并将所述混合物加热回流0.5小时，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发而得到为黄色油的4-溴-2-甲基苯甲醇(4.02g)。
NMR(CDCl3，δ)1.63(1H，br)，2.32(3H，s)，4.63(2H，s)，7.18-7.37(3H，m)制备35-2)在干冰-丙酮冷却下向草酰氯(2.09ml)的二氯甲烷(80ml)溶液滴加二甲基亚砜(3.69ml)并将混合物在-60℃搅拌15分钟。向该溶液滴加4-溴-2-甲基苯甲醇(4.02g)并将混合物在-60℃搅拌1小时。分部分添加三乙胺(9.75ml)并在环境温度下将混合物搅拌2小时。将溶液用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(20∶1-10∶1)洗脱而得到4-溴-2-甲基苯甲醛无色油(3.66g)。
NMR(CDCl3，δ)2.66(3H，s)，7.46(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)， 0.22(1H，br)制备36-1)向4-溴-2-甲基苯甲醛(3.46g)和对甲苯磺酰基甲胩(3.50g)的甲醇(50ml)溶液中加入碳酸钾(3.60g)并将混合物加热回流2小时。蒸发掉溶剂后，将残渣在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶1)的混合物洗脱而得到5-(4-溴-2-甲基苯基)噁唑淡黄色粉末(3.48g)。
NMR(CDCl3，δ)2.46(3H，s)，7.26(1H，m)，7.36-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，s)制备36-2)以与制备2-2)类似的方式获得3-甲基-4-(噁唑-5-基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备37-1)向4-氯苯基硼酸(5.00g)、1，4-二溴苯(15.1g)和二氯二(三苯膦)合钯(II)(PdCl2PPh3)2(673mg)的1，4-二噁烷溶液加入2M碳酸氢钠溶液(64ml)并将混合物在80℃搅拌3小时。蒸发掉溶剂后，加入乙酸乙酯和水，将不溶物过滤掉。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷洗脱而得到4-溴-4′-氯联苯无色粉末(3.12g)。
NMR(CDCl3，δ)7.36-7.52(6H，m)，7.57(2H，d，J＝8Hz)制备37-2)在干冰-丙酮冷却下，向4-溴-4′-氯联苯(6.61g)的四氢呋喃(100ml)溶液滴加1.5M正丁基锂己烷溶液(18ml)并将混合物在-60℃搅拌0.5小时。向该混合物滴加硼酸三异丙酯(7.41ml)并将混合物在环境温度下搅拌3小时。加入0.5N盐酸，将混合物在环境温度下搅拌0.5小时并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残渣用己烷研磨，得到4-(4-氯苯基)苯基硼酸无色粉末(4.00g)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.11(2H，s)制备38-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-4′-乙基联苯。
NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.70(2H，q，J＝7Hz)，7.28(2H，m)，7.35-7.57(6H，m)制备38-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(4-乙基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.64(2H，q，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.60(4H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，s)制备39-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-4′-三氟甲基联苯。
NMR(CDCl3，δ)7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.53-7.74(6H，m)制备39-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(4-三氟甲基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，7.92(4H，m)，8.16(2H，s)
制备40-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-4′-甲硫基代联苯。
NMR(CDCl3，δ)2.52(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.38-7.57(6H，m)制备40-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(4-甲硫基代苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)2.51(3H，s)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.55-7.70(4H，m)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，s)制备41以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-乙酰基苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备42以与制备37-2)类似的方式获得4-(4-叔丁基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)1.32(9H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.61(4H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，s)制备43-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-4′-氟联苯。
NMR(CDCl3，δ)7.06-7.16(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.45-7.58(4H，m)制备43-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(4-氟苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO6，δ)7.20-7.33(2H，m)，7.55-7.75(4H，m)，7.80-7.95(2H，m)，8.08(2H，br)
制备44-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-4′-甲氧基联苯。
NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.43-7.54(4H，m)制备44-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(4-甲氧基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.56-7.67(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，br)制备45以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-羟苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备46-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-4′-三氟甲氧基联苯。
NMR(CDCl3，δ)7.22-7.30(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.47-7.57(4H，m)制备46-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(4-三氟甲氧基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz)，8.12(2H，s)制备47-1)向次氯酸钙(3.48g)的水(14mL)悬浮液中加入碳酸钾(2.52g)和氢氧化钾(838mg)在水(7ml)中的混合物并将不溶物滤除。在冰-水冷却下向滤液加入4-(4-溴苯基)乙酰苯(2.00g)的1，4-二噁烷(20ml)溶液，将该混合物在0℃搅拌3小时。加入亚硫酸钠(4.3g)后，将溶液用50％硫酸酸化。收集产生的粉末并用水、甲醇和乙醚洗涤，得到4-(4-溴苯基)苯甲酸无色粉末(1.93g)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.70(4H，s)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，13.04(1H，br)MS(m/z)275，277(M-H)制备47-2)在冰-水冷却下，向4-(4-溴苯基)苯甲酸(600mg)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(504mg)和1-羟基苯并三唑(439mg)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入盐酸甲胺(175mg)，将该混合物在0℃下搅拌2小时。向混合物中加入水并收集形成的沉淀，用水洗涤而得到N-甲基-4-(4-溴苯基)苯甲酰胺无色粉末(543mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.80(3H，d，J＝7Hz)，7.66-7.74(4H，m)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，8.51(1H，br)制备48以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-甲基氨基甲酰基苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备49-1)以与制备47-2)类似的方式获得N，N-二甲基-4-(4-溴苯基)苯甲酰胺。
NMR(DMSO-d6，δ)2.95(3H，s)，3.00(3H，s)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.68(4H，s)，7.73(2H，d，J＝8Hz)制备49-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-二甲基氨基甲酰基苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备50-1)以与制备47-2)类似的方式获得4-(4-溴苯基)苯甲酰胺。
NMR(DMSO-d6，δ)7.41(1H，br)，7.64-7.72(4H，m)，7.76(2H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，br)制备50-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-氨基甲酰基苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备51-1)向4-(4-溴苯基)苯甲酸(600mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(456mg)并在环境温度下搅拌1小时。向混合物中加入甲磺酰胺(309mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(494mg)，就该混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物在乙酸乙酯和1N盐酸间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣用乙醚研磨而得到N-(4-(4-溴苯基)苯甲酰基)甲磺酰胺无色粉末(692mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.39(3H，s)，7.66-7.79(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，8.04(2H，d，J＝8Hz)，12.22(1H，br).
MS(m/z)352，354(M-H)制备51-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-甲基磺酰基氨基羰基苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备52-1)以与35-1)类似的方式获得4-(4-溴苯基)苯甲醇。
NMR(CDCl3，δ)1.69(1H，t，J＝7Hz)，4.76(2H，d，J＝7Hz)，7.45(4H，m)，7.55(4H，m)制备52-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-羟甲基苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备53-1)以与制备35-2)类似的方式获得4-(4-溴苯基)苯甲醛。
NMR(CDCl3，δ)7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，d，J＝8Hz)，10.06(1H，s)制备53-2)以与制备36-1)类似的方式获得5-(4-(4-溴苯基)苯基)噁唑。
NMR(CDCl3，δ)7.39(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.54-7.66(4H，m)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，s)制备54以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-(噁唑-5-基)苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备55-1)向4-溴苯基苯甲酸(1.30g)的叔丁醇(20ml)溶液中加入三乙胺(0.937ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.45ml)，将该混合物加热回流1小时。蒸发掉溶剂后，加入乙酸乙酯和水。过滤掉不溶物，分离滤液的有机层，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，真空蒸发。将残渣通过硅胶柱层析纯化，用氯仿和己烷(1∶2)的混合物洗脱，得到4-溴-4′-叔丁氧基羰基氨基联苯无色粉末(1.35g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.49(9H，s)，7.52-7.65(8H，m)，9.48(1H，s)制备55-2)以与制备2-2)类似的方式获得4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备56-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-4′-甲基联苯。
NMR(CDCl3，δ)2.40(3H，s)，7.18-7.27(2H，m)，7.37-7.48(4H，m)，7.48-7.58(2H，m)制备56-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(4-甲基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)2.35(3H，s)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.60(4H，t，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，s)制备57-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-3′-甲基联苯。
NMR(CDCl3，δ)2.42(3H，s)，7.30-7.36(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)制备57-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(3-甲基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，t，J＝8Hz)，7.45-7.53(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，s)
制备58-1)以与制备37-1)类似的方式获得4-溴-2′-甲基联苯。
NMR(CDCl3，δ)2.25(3H，s)，7.12-7.26(6H，m)，7.53(2H，d，J＝8Hz)制备58-2)以与制备37-2)类似的方式获得4-(2-甲基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)2.23(3H，s)，7.17-7.33(6H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，s)制备59以与制备2-2)类似的方式获得4-(2-苯基-2H-四唑-5-基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备60-1)在干冰-丙酮冷却下，向(E)-4-溴肉桂酸乙酯(5.00g)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加1M氢化二异丁基铝甲苯溶液(58.8ml)，将该混合物在-78℃下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和1N盐酸间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣用己烷研磨而得到(E)-4-溴肉桂醇无色粉末(3.89g)。
NMR(CDCl3，δ)1.48(1H，br)，4.32(2H，m)，6.81-6.92(1H，dt，J＝7Hz，15Hz)，6.56(1H，d，J＝15Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)制备60-2)以与制备35-2)类似的方式获得(E)-4-溴肉桂醛。
NMR(CDCl3，δ)6.66-6.76(1H，dd，J＝7Hz，15Hz)，7.42(1H，d，J＝15Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，9.71(1H，d，J＝7Hz)
制备60-3以与制备36-1)类似的方式获得(E)-5-(2-(4-溴苯基)乙烯基)噁唑。
NMR(CDCl3，δ)6.91(1H，d，J＝15Hz)，7.04(1H，d，J＝15Hz)，7.08(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，s)MS(m/z)250，252(M+H)制备60-4以与制备2-2)类似的方式获得(E)-4-(2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备61-1)以与制备35-2)类似的方式获得4-溴苯氧基乙醛。
NMR(CDCl3，δ)4.56(2H，s)，6.76-6.86(2H，m)，7.34-7.45(2H，m)，9.83(1H，s)制备61-2)以与制备36-1)类似的方式获得5-(4-溴苯氧基甲基)噁唑。
NMR(CDCl3，δ)5.05(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，s)制备61-3以与制备2-2)类似的方式获得4-(噁唑-5-基甲氧基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备62-1)向(E)-4-溴肉桂酸乙酯(5.00g)的乙醇(50ml)溶液中加入2M氢氧化钠溶液(15ml)，将该混合物在60℃搅拌1小时。将溶液用1M盐酸酸化并收集得到的沉淀物，用水洗涤，得到(E)-4-溴肉桂酸无色粉末(4.30g)。
NMR(DMSO-d6，δ)6.58(1H，d，J＝15Hz)，7.58(1H，d，J＝15Hz)，7.58-7.69(4H，m)MS(m/z)227(M-H)制备62-2)以与制备47-2)类似的方式获得(E)-N-甲基-4-溴肉桂酰胺。
NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，d，J＝7Hz)，6.62(1H，d，J＝15Hz)，7.38(1H，d，J＝15Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，br)制备62-3以与制备2-2)类似的方式获得(E)-4-(2-(甲基氨基甲酰基)乙烯基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备63-1)向4-溴苯胺(5.00g)和三乙胺(6.08ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(3.44ml)，将该混合物在环境温度下搅拌2小时。蒸发掉溶剂后，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸间分配。分离有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣用己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物研磨而得到4′-溴-2-乙酰氧基-N-乙酰苯胺淡棕色粉末(7.50g)。
NMR(CDCl3，δ)2.24(3H，s)，4.69(2H，s)，7.46(4H，s)，7.78(1H，br)制备63-2)向4′-溴-2-乙酰氧基-N-乙酰苯胺(7.00g)的甲醇(50ml)和四氢呋喃(30ml)溶液中加入2M氢氧化钠溶液(20ml)，将该混合物在环境温度下搅拌2小时。蒸发掉有机溶剂后，水层用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯和四氢呋喃萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣用己烷和乙酸乙酯的混合物(5∶1)研磨而得到4′-溴-2-羟基-N-乙酰苯胺无色粉末(5.64g)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.98(2H，s)，5.69(1H，br)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)228，230(M-H)制备63-3以与制备35-2)类似的方式获得4′-溴乙醛酰苯胺。
NMR(CDCl3，δ)7.30-7.56(4H，m)，8.85(1H，s)MS(m/z)226，228(M-H)制备63-4以与制备36-1)类似的方式获得N-(4-溴苯基)噁唑-5-甲酰胺。
NMR(DMSO-d6，δ)7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)，8.68(1H，s)，10.58(1H，br)制备63-5以与制备2-2)类似的方式获得4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基硼酸频哪醇酯。
制备64-1)向5-(4-溴苯基)噁唑(2g)和三乙胺(6.3ml)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(2.63g)、PdCl2(Ph3P)2(125mg)和CuI(碘化亚铜)(68mg)，并将混合物在50℃加热6小时。冷却后，将反应混合物浓缩。残渣通过硅胶层析纯化(洗脱液己烷-AcOEt＝20-1)而得到5-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}噁唑(1.27g)。
NMR(CDCl3，δ)0.26(9H，s)，7.38(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，s)MS(ESI)m/z 242(M+1)
制备64-2)向5-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-噁唑(1g)的甲醇(20ml)溶液中加入1M K2CO3水溶液(1.5ml)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化而得到5-(4-乙炔基苯基)噁唑(682mg)。
NMR(CDCl3，δ)3.17(1H，s)，7.40(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，s)MS(ESI)m/z 170(M+1)制备65-1)将2，4′-二溴乙酰苯(5.0g)和甲酰胺(5.67g)的混合物在130℃加热2小时，然后在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残渣进行硅胶层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶5)的混合物洗脱，得到4-(4-溴苯基)噁唑(1.37g)淡黄色结晶。
NMR(CDCl3，δ)7.54(2H，dd，J＝2，7Hz)，7.63(2H，dd，J＝2，7Hz)，7.94(1H，s)，7.96(1H，s)制备65-2)将4-(4-溴苯基)噁唑(300mg)、二硼酸二(频哪醇酯)(340mg)、四(三苯膦合)钯(O)(46.4mg)和乙酸钾(526mg)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在80℃加热2小时，得到[4-(噁唑-4-基)苯基]硼酸频哪醇酯的粗产物。该反应混合物未经分离而用于下一步骤。
制备66-1)将2，4′-二溴乙酰苯(5.0g)、五硫化二磷(8.0g)和甲酰胺(9.7g)在1，4-二噁烷(20ml)中的混合物在130℃加热4小时。分离上清液，然后在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣进行硅胶层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶5)的混合物洗脱，得到4-(4-溴苯基)噻唑(1.50g)淡黄色结晶。
NMR(CDCl3，δ)7.54(2H，d，J＝2Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，8.88(1H，s)制备66-2)以与制备2-2)类似的方式获得[4-(噻唑-4-基)苯基]硼酸频哪醇酯。
制备67-1)将多磷酸(8.6g)在氯苯(100ml)中的悬浮液加热到回流并用2小时加入1-[(2，2-二乙氧基乙基)硫代]-3-氟苯(7.0g)的氯苯(25ml)溶液。将混合物回流搅拌1小时后，滗析上清液并蒸发。残渣在乙醚和0.1N氢氧化钠间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷洗脱，得到6-氟苯并噻吩黄色油(1.79g)。
NMR(CDCl3，δ)7.13(1H，dt，J＝2，9Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.38(1H，d，J＝5Hz)，7.55(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.75(1H，dd，J＝5，9Hz)制备67-2)在-65℃向6-氟苯并噻吩(705mg)的溶液中加入1.6N丁基锂的己烷(4.05ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在40℃搅拌30分钟。将混合物冷却到-65℃，然后加入硼酸三异丙酯(1.22g)。让混合物升温到0℃并在0℃搅拌1小时，然后在20℃搅拌1小时。加入1N盐酸后，将混合物在20℃搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残渣用异丙醇研磨，得到(6-氟苯并噻吩-2-基)硼酸(340mg)黄色粉末。
NMR(CDCl3，δ)7.25(1H，dt，J＝2，9Hz)，7.86(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.92(1H，dd，J＝5，9Hz)，7.94(1H，s)，8.51(2H，s)制备68向((2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸(12.5g)、4-甲氧基苯甲醇(9.78g)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.2g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(432mg)，将该混合物在环境温度下搅拌15小时。将混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。将粗产物用乙酸乙酯重结晶而得到((2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基苄基酯无色晶体(13.3g)。
NMR(CDCl3，δ)1.73-1.97(2H，m)，2.03-2.24(2H，m)，2.56-2.78(2H，m)，2.98-3.16(2H，m)，3.10(1H，d，J＝15Hz)，3.36(1H，d，J＝15Hz)，3.82(3H，s)，4.86-4.97(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)制备69在环境温度下向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸叔丁酯(300mg)、1，4-苯二硼酸(364mg)的二噁烷(10ml)溶液中加入二氯二(三苯膦)合钯(II)(15.4mg)和2M碳酸钠(6ml)。在80℃搅拌3小时后，将混合物真空浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(10ml)中并将溶液用水、0.5M HCl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。获得的粗制4-{5-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基甲基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]噻吩-2-基}苯基硼酸，将其不经纯化而用于随后的反应。
实施例1在环境温度下，向[(2S)-2-[5-(4’-氰基-4-联苯基)噻吩-s-基]-1，1-二氧代-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(110mg)中加入三氟乙酸(0.3ml)。搅拌2小时后，真空浓缩该反应混合物，得到无色固体(110mg)。将该固体用乙酸乙酯研磨，得到为无色固体的[(2S)-2-[5-(4’-氰基-4-联苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(58mg)。
NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.77-2.06(2H，m)，2.08-2.25(2H，m)，2.74-2.91(2H，m)，3.09-3.25(2H，m)，3.47(1H，d，J＝15.7Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，d，J＝4Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.78(6H，m)下面化合物以与实施例1类似的方式获得。
实施例2[(2S)-2-[5-(4′-乙氧基-4-联苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2基]乙酸(50mg)。
NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.45(3H，t，J＝8Hz)，1.77-2.05(2H，m)，2.07-2.24(2H，m)，2.78-2.87(2H，m)，3.09-3.14(3H，m)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.09(2H，q，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝4Hz)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.50-7.59(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)469(M-1)
实施例3[(2S)-2-[5-[4-(5-噁唑基)苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(53mg)。
NMR(CDCl3-CD30D，δ)1.77-2.04(2H，m)，2.07-2.24(2H，m)，2.71-2.89(2H，m，overlapped with H2O)，3.11-3.25(3H，m)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.31(1H，d，J＝4Hz)，7.37(1H，s)，7.65(4H，s)，7.97(1H，s)MS(ESI+)418(M+1)实施例4[(2S)-2-[5-(4-正丁酰基(butylyl)苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(18mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.27-1.44(2H，m)，1.54-1.67(2H，m)，1.70-2.24(4H，m)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，2.65-2.90(2H，m)，2.99-3.24(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，7.12-7.25(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)405(M-1)实施例5[(2S)-2-[5-[3-(3-正丙基脲基)苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(27.5mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.93(2H，m)，1.53(2H，m)，1.81-1.99(2H，m)，2.16(2H，m)，2.80(2H，m)，3.14-3.20(5H，m)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，7.18-7.24(5H，m)，7.49(1H，s)MS(ESI+)451.27(MH)MS(ESI-)449.40(M-H)
实施例6[(2S)-2-[5-(4-环己基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(33.0mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.22-1.49(6H，m)，1.74-2.17(10H，m)，2.51(1H，m)，2.67-2.88 (2H，m)，3.01-3.20(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，7.18-7.23(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)431.47(M-H)实施例7[(2S)-2-[5-(2-苯并呋喃基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(23.0mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.79-2.89(6H，m)，3.03-3.23(3H，m)，3.49(1H，d，J＝15Hz)，6.88(1H，s)，7.20-7.31(3H，m)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝7Hz)MS(ESI+)399.49(MH)MS(ESI-)779.16(2M-H)实施例8[(2S)-2-[5-(4-丙氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(4.8mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.76-2.15(8H，m)，2.76(2H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.46(3H，d，J＝15Hz)，3.94(2H，t，J＝7Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)
实施例9[(2S)-2-[5-(4-联苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(17.3mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.79-2.19(4H，m)，2.71-2.91(2H，m)，3.04-3.23(3H，m)，3.51(1H，d，J＝15Hz)，7.29(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.45(2H，t，J＝8Hz)，7.59-7.68(6H，m)MS(ESI-)851.33(2M-H)实施例10[(2S)-2-[5-(2-萘基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(37.2mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.18(4H，m)，2.71-2.92(2H，m)，3.05-3.23(3H，m)，3.53(1H，d，J＝5Hz)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.37(1H，d，J＝4Hz)，7.44-7.52(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2 and 9Hz)，7.80-7.84(3H，m)，8.05(1H，s)MS(ESI-)799.19(2M-H)实施例11在室温下向在制备6-3)获得的4-(2-噁唑基)苯硼酸频哪醇环酯的粗制混合物中加入[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(400mg)的二噁烷(10ml)溶液、二氯二(三苯膦)合钯(II)(29.8mg)和2M碳酸钠溶液(2.84ml)。将反应混合物在80℃加热3小时后，将溶液真空浓缩除去二噁烷。残渣在乙酸乙酯和水间分配，并通过硅藻土过滤。水层用4N盐酸酸化到pH2并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残渣通过反相HPLC纯化(洗脱液含0.1％三氟乙酸的30-80％乙腈水溶液，线性梯度法)，得到[(2S)-2-[5-[4-(2-噁唑基)-苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸固体物(190mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.68-2.10(4H，m)，2.38-2.49(1H，m)，2.84(1H，d，J＝11Hz)，3.09-3.27(2H，d，J＝15Hz)，3.47-3.63(2H，m)，7.24(1H，d，J＝4Hz)，7.41(1H，s)，7.61(1H，d，J＝4Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，s)MS(ESI+)416(M+H)以与实施例11类似的方式获得下面的化合物。
实施例12[(2S)-2-[5-(5-苯并呋喃基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(37.5mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.69-2.20(4H，m)，2.35-2.60(1H，m)，2.77-3.00(1H，m)，3.13-3.73(4H，m)，7.00(1H，br)，7.20(1H，br)，7.46(1H，br)，7.64(2H，m)，7.94(1H，br)，8.04(1H，br)，12.56(1H，br)MS(m/z)389(M-H)实施例13由3，4-亚甲二氧基苯硼酸制备[(2S)-2-[5-[4-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(245mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.07(4H，m) 2.35-2.48(1H，m)，2.72-2.86(1H，m)，3.16(2H，d，J＝15Hz)，3.44-3.60(2H，m)，6.06(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.07-7.65(2H，m)， 7.26(1H，s)，7.36(1H，d，J＝4Hz)MS(ESI-)393(M-H)
实施例14由苯并噻吩-2-硼酸制备[(2S)-2-[5-(苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(120mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.11(4H，m)，2.35-2.49(1H，m)，2.72-2.89(1H，m)，3.12-3.37(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.32-7.45(3H，m)，7.69(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)405(M-H)实施例15由4-正戊基苯硼酸制备[(2S)-2-[5-(4-正戊基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(125mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝8Hz)，1.21-1.37(4H，m)，1.51-1.64(2H，m)，1.70-2.08(4H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.58(2H，t，J＝8Hz)，2.75-2.87(1H，m)，3.11-3.23(2H，m)，3.44-3.62(2H，m)，7.16(1H，d，J＝4Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)419(M-H)实施例16[(2S)-2-[5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(166mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.68-2.08(4H，m)，2.34-2.49(1H，m)，2.74-2.86(1H，m)，3.07-3.28(4H，m)，3.46-3.62(2H，m)，4.56(2H，t，J＝8Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝4Hz)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.31-7.42(1H，m)，7.53(1H，s)MS(ESI-)419(M-H)
实施例17由4-苄氧基苯硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-苄氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(150mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.78-2.92(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.46-3.66(2H，m)，5.14(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝3Hz)，7.34(1H，d，J＝3Hz)，7.28-7.48(5H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)以与实施例1类似的方式制备下列化合物。
实施例18[(2S)-2-[5-(3-喹啉基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(137mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.14(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.14-3.32(2H，m)，3.52-3.68(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3Hz)，7.68(1H，t，J＝7Hz)，7.82(2H，m)，8.03-8.14(2H，m)，8.72(1H，d，J＝2Hz)，9.33(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)402(M+H)实施例19[(2S)-2-[5-(6-喹啉基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(172mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.17(4H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.15-3.30(2H，m)，3.48-3.68(2H，m)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.65-7.75(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8Hz)，8.97(1H，m)实施例20在环境温度、氮气气氛下，向在制备2-2获得的4′-氰基-4-联苯基硼酸频哪醇环酯的粗制混合物中加入[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(100mg)二噁烷(2mL)溶液、二氯二(三苯膦)合钯(II)(5mg)和2M碳酸钠(2ml)。将混合物在80℃加热3小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，并通过硅藻土过滤。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过快速硅胶层析(硅胶，40ml)纯化，以己烷-乙酸乙酯5∶1、3-1和2-1洗脱，并用异丙醚研磨，获得[(2S)-2-[5-(4′-氰基-4-联苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯无色固体物(121mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.86(2H，m)，1.76-2.24(4H，m)，2.72-2.91(2H，m)，3.03-3.21(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.97-4.09(2H，m)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.31(1H，d，J＝4Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.76(6H，m)MS(ESI+)552(M+1)下面化合物以与实施例20类似的方式获得。
实施例21[(2S)-2-[5-(4′-乙氧基-4-联苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(88mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.75-0.86(2H，m)，1.44(3H，t，J＝8Hz)，1.75-2.25(4H，m)，2.68-2.93(2H，m)，2.96-3.21(3H，m)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.93-4.14(4H，m)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.20-7.31(2H，m，与CDCl3重叠)，7.49-7.67(6H，m)
实施例22[(2S)-2-[5-[4-(5-噁唑基)苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(93mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.75-0.86(2H，m)，1.75-2.25(4H，m)，2.70-2.91(2H，m)，3.03-3.21(3H，m)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.94-4.14(2H，m)，7.21-7.32(2H，m)，7.37(1H，s)，7.61-7.68(4H，m)，7.92(1H，s)MS(ESI+)518(M+1)实施例23由4-正丁基苯硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-正丁基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(30mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.74-0.85(2H，m)，0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.20-1.44(2H，m)，1.49-1.66(2H，m)，1.75-2.25(4H，m)，2.60(2H，t，J＝8Hz)，2.69-2.93(2H，m)，2.99-3.20(3H，m)，3.41(1H，d，J＝15Hz)，3.95-4.07(2H，m)，7.14-7.31(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI+)507(M+1)实施例24由4-环己基苯硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-环己基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(56.1mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.79(2H，m)，1.25-1.49(4H，m)，1.74-2.18(10H，m)，2.50(1H，m)，2.70-2.91(2H，m)，3.01-3.19(3H，m)，3.40(1H，d，J＝15Hz)，4.00(2H，m)，7.18-7.24(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI+)533.23(MH)
实施例25由苯并呋喃-2-硼酸制得[(2S)-2-[5-(2-苯并呋喃基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(53.7mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.81(2H，m)，1.81-2.20(3H，m)，2.72-2.92(2H，m)，3.04-3.20(3H，m)，3.31(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.10(1H，m)，7.19-7.31(3H，m)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2 and 7Hz)实施例26由4-羟基苯硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-羟基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(132mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.81(2H，m)，1.81-2.19(4H，m)，2.71-2.87(3H，m)，3.03-3.21(3H，m)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，4.03(1H，s)，5.15(1H，s)，6.79(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.20(1H，d，J＝4Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)实施例27由4-联苯基硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-联苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(30.6mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.82(2H，m)，1.83-2.18(4H，m)，2.73-2.92(2H，m)，3.03-3.20(3H，m)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，4.03(2H，m)，7.29(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.45(1H，t，J＝8Hz)，7.59-7.68(6H，m)
实施例28[(2S)-2-[5-(2-萘基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(64.8mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.82(3H，m)，1.85-2.21(4H，m)，2.74-2.95(2H，m)，3.04-3.22(3H，m)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.04(2H，m)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.38(1H，d，J＝4Hz)，7.44-7.52(2H，m)，7.73-7.85(3H，m)，7.80-7.85(3H，m)，8.05(1H，s)实施例29由3-氨基苯硼酸盐酸盐制得[(2S)-2-[5-(3-氨基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(174mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.88(2H，m)，1.76-2.18(4H，m)，2.71-2.90(2H，m)，3.01-3.19(3H，m)，3.40(1H，d，J＝15Hz)，3.69(2H，br s)，4.01(2H，m)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，d，J＝2Hz)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.12-7.19(3H，m)MS(ESI+)466.31(MH)实施例30[(2S)-2-[5-(3-喹啉基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(350mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.79-0.96(2H，m)，1.81-2.31(4H，m)，2.76-3.00(2H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.17(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.14(2H，m)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.43(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，t，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，s)，9.18(1H，s)MS(m/z)502(M+H)
实施例31[(2S)-2-[5-(6-喹啉基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(372mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.91(2H，m)，1.81-2.11(2H，m)，2.12-2.31(2H，m)，2.78-2.97(2H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.10(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3Hz)，7.39-7.58(3H，m)，7.62-7.71(1H，m)，7.93-8.01(1H，m)，8.08-8.17(1H，m)，8.87(1H，m)MS(m/z)502(M+H)实施例32在室温下将[(2S)-2-[5-(3-氨基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(64.5mg)和异氰酸正丙酯(13.0mg)的氯仿(1ml)溶液搅拌1小时。加入异氰酸正丙酯(10.0mg)，rrhz jg得到的混合物在室温下再搅拌25小时。向混合物中加入乙酸乙酯(10ml)，将溶液用3％柠檬酸、盐水洗涤，干燥并蒸发而得到淡黄色胶。硅胶柱层析(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/3到1/0)得到[(2S)-2-[5-[3-(3-正丙基脲基)苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯白色固体(57.7g)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.82(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.77-2.19(4H，m)，2.71-2.90(2H，m)，2.79(2H，m)，3.09-3.26(5H，m)，3.41(1H，d，J＝15Hz)，4.02(2H，m)，4.84(1H，m)，6.47(1H，s)，7.21(4H，m)，7.49(1H，s)实施例33向[(2S)-2-[5-(4-羟苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(20.2mg)和正丙基碘(8.83mg)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入碳酸钾(12.0mg)。将得到的混合物在室温下搅拌5小时。加入正丙基碘(6.7mg)后将混合物再搅拌2小时。向混合物中加入乙酸乙酯(10ml)，并将溶液用1N盐酸(5ml)、水、盐水洗涤，干燥并蒸发。硅胶柱层析(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/4到1/2)得到[(2S)-2-[5-(4-正丙氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯淡黄色胶(13.8g)。
NMR(CDCl3，δ)-0.07(9H，s)，0.78(2H，m)，1.02(3H，t，J＝8Hz)，1.74-2.16(6H，m)，2.67-2.93(2H，m)，2.99-3.16(3H，m)，3.38(1H，d，J＝15Hz)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，4.00(2H，m)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.18(1H，d，J＝4Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)下面化合物以与实施例94类似的方式获得。
实施例34((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-4-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.11(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.15-3.26(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.68(1H，d，J＝4Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.05(2H，d，J＝8Hz)，8.18-8.29(2H，m)，8.87(2H，br)MS(ESI+)428(M+H)实施例35((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻吩-3-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d3，δ)1.71-2.06(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.46-3.62(2H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.54-7.83(7H，m)
实施例36((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻唑-2-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.10(4H，m)，2.40-2.53(1H，m)，2.78-2.89(1H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.46-3.64(2H，m)，7.23(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，d，J＝4Hz)，7.75-7.86(3H，m)，7.92-8.04(3H，m)MS(ESI-)432(M-H)实施例37((2S)-1，1-二氧代-2-(5-[4-(吡啶-3-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.11(4H，m)，2.36-2.50(1H，m)，2.76-2.70(1H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.47-3.65(2H，m)，7.24(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)，7.75-7.95(5H，m)，8.57(1H，d，J＝8Hz)，8.76(1H，br)，9.16(1H，br)MS(ESI+)428(M+H)实施例38((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-2-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.10(4H，m)，2.34-2.48(1H，m)，2.76-2.90(1H，m)，3.11-3.26(2H，m)，3.51-3.65(2H，m)，7.23(1H，d，J＝4Hz)，7.33-7.42(1H，m)，7.58(1H，d，J＝4Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，7.86-7.95(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.16(2H，d，J＝8Hz)，8.68(1H，d，J＝4Hz)MS(ESI+)428(M+H)
实施例39{(2S)-2-[5-(苯并噻吩-5-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.10(4H，m)，2.82-2.89(2H，m)，3.19(2H，d，J＝15Hz)，3.58(2H，d，J＝15Hz)，7.20(1H，d，J＝4Hz)，7.52(1H，dd，J＝5，4Hz)，7.68(1H，dd.J＝8，1Hz)，7.82(2H，d，J＝7Hz)，8.06(2H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝1Hz)，8.28(1H，s)，8.55(1H，s)MS(m/z)405(M+-H，bp)实施例40{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基羰基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.10(4H，m)，2.81-2.90(2H，m)，3.22(2H，d，J＝15Hz)，3.61(2H，d，J＝15Hz)，3.92(3H，s)，7.26(1H，d，J＝6Hz)，7.72(1H，d，J＝56Hz)，7.94-8.00(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，s)，8.63(1H，s)，8.55(1H，s)MS(m/z)458(M+-H)，175(bp)实施例41{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.09(4H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.57(2H，d，J＝15Hz)，3.89(3H，s)，7.16-7.20(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.54(1H，d，J＝4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，8.10(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)430(M+-H)，137(bp)
实施例42{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲酰基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(CDCl3，δ)1.80-2.05(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.75-2.89(2H，m)，3.05-3.19(3H，m)，3.24(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.80-8.00(4H，m)，8.09(1H，s)，8.30(1H，s)，10.15(1H，s)MS(m/z)427(M+-H，bp)实施例43((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[6-(噁唑-5-基)萘2-基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸mp260-265℃NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.10(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.60(2H，d，J＝15Hz)，7.24(1H，d，J＝2Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)，7.85(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，8.09(2H，t，J＝8Hz)，8.23(1H，s)，8.28(1H，s)，8.55(1H，s)MS(m/z)466(M+-H)，82(bp)实施例44{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-羟基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.10(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.18(2H，d，J＝15Hz)，3.57(2H，d，J＝15Hz)，7.08-7.12(2H，s)，7.19(1H，d，J＝2Hz)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，7.71(2H，s)，7.83(1H，d，J＝7Hz)，8.04(1H，s)，9.85(1H，broad s)MS(m/z)415(M+-H，bp)
实施例45{(2S)-2-[5-(苯并噁唑-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(CDCl3，δ)1.83-2.09(2H，m)，2.14-2.24(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.23-3.31(1H，m)，3.51-3.60(1H，m)，7.34(2H，dd，J＝7，2Hz)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.84(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)390(M+-H，bp)实施例46{(2S)-2-[5-(苯并噻吩-3-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.10(4H，m)，2.72-2.87(2H，m)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.54(2H，d，J＝15Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.53(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，8.13(1H，dd，J＝7.5，1Hz)MS(m/z)405(M+-H，bp)实施例47{(2S)-2-[5-(6-氰基萘-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸酯mp235-238℃NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.10(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.60(2H，d，J＝15Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.73(1H，d，J＝4Hz)，7.8(1H，d，J＝8Hz)，8.00-8.19(3H，m)，8.34(1H，s)，8.57(1H，s)MS(m/z)424(M+-H，bp)
实施例48{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-乙氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸mp219-222℃NMR(DMSO-d6，δ)1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.73-2.10(4H，m)，2.41(3H，s)，2.72-2.89(2H，m)，3.17(2H，d，J＝15Hz)，3.57(2H，d，J＝15Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.54(1H，d，J＝2Hz)，7.75-7.90(3H，m)，8.10(1H，s)MS(m/z)443(M+-H)，118(bp)实施例49{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(1-甲基-2，3-二氢-2-氧-吲哚-5-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(CDCl3，δ)1.75-2.03(2H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，3.07-3.20(3H，m)，3.21(3H，s)，3.46(2H，s)，3.50(1H，d，J＝15Hz)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.4 4(1H，s)， 7.50(1H，d，J＝7.5Hz)MS(m/z)419(M+-H)，127(bp)实施例50{(2S)-2-[5-(5-甲基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸mp209-213℃NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.10(4H，m)，2.41(3H，s)，2.72-2.88(2H，m)，3.18(2H，d，J＝15Hz)，3.59(2H，d，J＝15Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)MS(m/z)419(M+-H，bp)
实施例51{(2S)-2-[5-(5-甲氧基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸mp215-218℃NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.09(4H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.18(2H，d，J＝15Hz)，3.58(2H，d，J＝15Hz)，3.82(3H，s)，6.99(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.40(2H，m)，7.60(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8Hz)MS(m/z)435(M+-H)，391(bp)实施例52{(2S)-2-[5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸mp232-235℃NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.10(4H，m)，2.71-2.86(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.57(2H，d，J＝15Hz)，3.83(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.17(1H，t，J＝2Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8Hz)MS(m/z)435(M+-H，bp)实施例53{(2S)-2-[5-(5-氟苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸mp219-221℃NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.05(4H，m)，2.71-2.87(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.59(2H，d，J＝15Hz)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.44(1H，d，J＝4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8，4Hz)，7.67(1H，s)，7.99-8.04(1H，m)MS(m/z)423(M+-H，bp)
实施例54{(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{6-[甲基氨基甲酰基]萘-2-基}噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸mp230-232℃NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.10(4H，m)，2.70-2.91(2H，m)，2.84(3H，d，J＝5Hz)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.59(2H，d，J＝15Hz)，7.25(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.89-7.95(2H，m)，8.02-8.07(2H，m)，8.24(1H，s)，8.41(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5Hz)MS(m/z)456(M+-H，bp)实施例55((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(吡嗪-2-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.95(1H，m)，3.16-3.25(2H，m)，3.48-3.70(2H，m)，7.24(1H，d，J＝3Hz)，7.62(1H，d，J＝3Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.22(2H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，8.73(1H，d，J＝2Hz)，9.31(1H，s)MS(m/z)427(M-H)实施例56((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.15(4H，m)，2.42-2.55(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.47-3.55(2H，m)，7.23(1H，d，J＝3Hz)，7.60(1H，d，J＝3Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，9.20(3H，m)
实施例57((2S)-2-(5-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.13(4H，m)，2.40-2.55(1H，m)，2.73(3H，s)，2.79-2.93(1H，m)，3.14-3.26(2H，m)，3.47-3.62(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)MS(m/z)448(M+H)实施例58((2S)-2-(5-(4-(异噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.15-3.33(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，7.09(1H，d，J＝2Hz)，7.23(1H，d，J＝3Hz)，7.62(1H，d，J＝3Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，8.68(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)416(M-H)实施例59((2S)-2-(5-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.13(4H，m)，2.40-2.50(4H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.15-3.30(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，7.59(1H，s)，7.66-7.82(4H，m)MS(m/z)430(M-H)，432(M+H)
实施例60((2S)-2-(5-(4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.14(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.92(1H，m)，3.14-3.28(2H，m)，3.48-3.67(2H，m)，3.89(3H，s)，6.47(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.48(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，d，J＝3Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)429(M-H)，431(M+H)实施例61((2S)-2-(5-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.15(4H，m)，2.40(3H，s)，2.40-2.58(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.14-3.28(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，s)，12.58(1H，br)MS(m/z)430(M-H)实施例62((2S)-2-(5-(3-甲基-4-(噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.13(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.50(3H，s)，2.78-2.92(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.56(2H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.73(1H，m)，8.52(1H，s)，12.56(1H，br)MS(m/z)430(M-H)，432(M+H)
实施例63((2S)-2-(5-(4-(4-氯苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.12(4H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.16-3.26(2H，m)，3.50-3.66(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.48-7.56(3H，m)，7.73-7.79(6H，m)，12.58(1H，br)实施例64((2S)-2-(5-(4-(4-乙基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.72-2.15(4H，m)，2.42-2.57(1H，m)，2.67(2H，q，J＝7Hz)，2.79-2.92(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.72(4H，s)实施例65((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(4-三氟甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.13(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.48-3.67(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.58(1H，d，J＝3Hz)，7.78-7.93(6H，m)，7.96(2H，d，J＝8Hz)
实施例66((2S)-2-(5-(4-(4-甲硫基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.15(4H，m)，2.4 0-2.58(1H，m)，2.50(3H，s)，2.79-2.93(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.66(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.73(4H，s)，12.58(1H，br)实施例67((2S)-2-(5-(4-(4-乙酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.15(4H，m)，2.45-2.60(1H，m)，2.62(3H，s)，2.78-2.92(1H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，7.23(1H，d，J＝3Hz)，7.57(1H，d，J＝3Hz)，7.76-7.92(6H，m)，8.05(2H，d，J＝8Hz)，12.56(1H，br)MS(m/z)467(M-H)实施例68((2S)-2-(5-(4-(4-叔丁基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.32(9H，s)，1.82-2.14(4H，m)，2.42-2.60(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.48-3.66(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.72(4H，s)，12.58(1H，br)MS(m/z)481(M-H)
实施例69((2S)-2-(5-(4-(4-氟苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.40-3.65(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.31(2H，t，J＝8Hz)，7.54(1H，d，J＝3Hz)，7.68-7.83(6H，m)，12.58(1H，br)MS(m/z)443(M-H)实施例70((2S)-2-(5-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.45-2.65(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，3.81(3H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.51(1H，d，J＝3Hz)，7.67-7.74(6H，m)，12.56(1H，br)MS(m/z)455(M-H)实施例71((2S)-2-(5-(4-(4-羟基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.15(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.13-3.28(2H，m)，3.50-3.68(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.50(1H，d，J＝3Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.62-7.75(4H，m)，9.60(1H，br)，12.54(1H，br)MS(m/z)441(M-H)
实施例72((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(4-三氟甲氧基苯基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.17(4H，m)，2.42-2.67(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.48-3.68(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.76(4H，s)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，12.58(1H，br)MS(m/z)509(M-H)实施例73((2S)-2-(5-(4-(4-甲基氨基甲酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.14(4H，m)，2.40-2.55(1H，m)，2.81(3H，d，J＝7Hz)，2.70-2.90(1H，m)，3.14-3.28(2H，m)，3.40-3.68(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.73-7.86(6H，m)，7.94(2H，d，J＝8Hz)，8.52(1H，br)，12.57(1H，br)MS(m/z)484(M+H)实施例74((2S)-2-(5-(4-(4-二甲基氨基甲酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.15(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.80-2.92(1H，m)，2.93-3.10(6H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.49-3.68(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.75-7.85(6H，m)，12.56(1H，br)
实施例75((2S)-2-(5-(4-(4-氨基甲酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.14(4H，m)，2.42-2.57(1H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.68(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.39(1H，br)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，7.74-7.84(6H，m)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，br)，12.57(1H，br)MS(m/z)468(M-H)实施例76((2S)-2-(5-(4-(4-甲基磺酰基氨基羰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.15(4H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.40(3H，s)，3.50-3.67(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.58(1H，d，J＝3Hz)，7.76-7.94(6H，m)，8.06(2H，d，J＝8Hz)，12.20(1H，br)，12.56(1H，br)MS(m/z)546(M-H)实施例77((2S)-2-(5-(4-(4-(噁唑-5-基)苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.43-2.57(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，7.73-7.88(9H，m)，8.49(1H，s)
实施例78((2S)-2-(5-(4-(4-乙酰胺基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.10(4H，m)，2.07(3H，s)，2.40-2.50(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.65-7.77(8H，m)，10.07(1H，s)，12.57(1H，s)MS(m/z)482(M-H)，484(M+H)实施例79((2S)-2-(5-(4-(4-二甲基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.12(4H，m)，2.42-2.58(1H，m)，2.78-2.90(1H，m)，2.95(6H，s)，3.14-3.26(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，6.80(2H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.46(1H，d，J＝3Hz)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.66(4H，m)，12.54(1H，br)MS(m/z)470(M+H)实施例80((2S)-2-(5-(4-(4-乙基氨基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.75-2.15(4H，m)，2.40-2.55(1H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.07-3.27(4H，m)，3.50-3.60(2H，m)，6.13(1H，m)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.45-7.53(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.69(4H，m)，8.56(1H，s)，12.56(1H，br)
实施例81((2S)-2-(5-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.15(4H，m)，2.42-2.57(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.03(3H，s)，3.16-3.28(2H，m)，3.52-3.67(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.68-7.78(6H，m)，9.90(1H，s)，12.56(1H，br)实施例82((2S)-2-(5-(4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.14(4H，m)，2.42-2.58(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.13-3.27(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，3.69(3H，s)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.51(1H，d，J＝3Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.70(4H，s)，9.78(1H，s)，12.55(1H，br)MS(m/z)499(M-H)实施例83((2S)-2-(5-(4-(4-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.35(3H，s)，2.40-2.54(1H，m)，2.78-2.89(1H，m)，3.14-3.23(2H，m)，3.46-3.63(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.70(4H，m)
实施例84((2S)-2-(5-(4-(3-氰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.15(4H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.79-2.95(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，7.22(1H，m)，7.57(1H，m)，7.64-7.76(1H，m)，7.76-7.88(5H，m)，8.06-8.15(1H，m)，8.23(1H，br)，12.56(1H，br)实施例85((2S)-2-(5-(4-(3-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.39(3H，s)，2.42-2.53(1H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.47-3.62(2H，m)，7.18(2H，m)，7.33(1H，t，J＝8Hz)，7.46-7.53(3H，m)，7.73(4H，s)实施例86((2S)-2-(5-(4-(2-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.27(3H，s)，2.42-2.58(1H，m)，2.83-2.94(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.47-3.67(2H，m)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.20-7.34(4H，m)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)441(M+H)
实施例87((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(2-苯基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.14(4H，m)，2.43-2.58(1H，m)，2.81-2.93(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，7.25(1H，d，J＝3Hz)，7.62-7.76(4H，m)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，8.15-8.27(4H，m)，12.58(1H，br)MS(m/z)493(M-H)实施例88((2S)-2-(5-(4-((E)-2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.15(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.14-3.26(2H，m)，3.47-3.66(2H，m)，7.06-7.14(1H，d，J＝15Hz)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.33(1H，d，J＝15Hz)，7.29(1H，s)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.63-7.72(4H，m)，8.40(1H，s)，12.58(1H，br)MS(m/z)442(M-H)实施例89((2S)-2-(5-(4-(噁唑-5-基甲氧基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.12(4H， m)，2.38-2.54(1H，m)，2.76-2.90(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.45-3.62(2H，m)，5.22(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝3Hz)，7.36(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，s)MS(m/z)446(M-H)
实施例90((2S)-2-(5-(4-((E)-2-(甲基氨基甲酰基)乙烯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.14(4H，m)，2.40-2.53(1H，m)，2.71(3H，d，J＝7Hz)，2.79-2.93(1H，m)，3.14-3.27(2H，m)，3.50-3.66(2H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.43(1H，d，J＝15Hz)，7.54(1H，d，J＝3Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，m)，12.56(1H，br)MS(m/z)432(M-H)实施例91((2S)-2-(5-(4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.13(4H，m)，2.41-2.53(1H，m)，2.77-2.93(1H，m)，3.13-3.27(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.43(1H，d，J＝3Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，s)，8.68(1H，s)，10.55(1H，s)，12.55(1H，br)MS(m/z)459(M-H)实施例92((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噁唑-4-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.20(4H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.28(1H，d，J＝15Hz)，3.30-3.70(2H，m)，3.67(1H，d，J＝15Hz)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.62(1H，d，J＝2Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，8.69(1H，s)，8.79(1H，s)
实施例93((2S)-1，1-二氧-2-{5-[4-(噻唑-4-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.15(4H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.27(1H，d，J＝15Hz)，3.60-3.70(2H，m)，3.66(1H，d，J＝15Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.62(1H，d，J＝5Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，8.12(2H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，9.29(1H，d，J＝2Hz)实施例94将{(2S)-2-[5-(4-丁氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基苄基酯(150mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)中并加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)。在20℃搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残渣通过制备薄层层析(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)纯化并用己烷研磨而得到{(2S)-2-[5-(4-丁氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸无色晶体(82mg)。
mp179-180℃NMR(CDCl3，δ)0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.54(2H，sxtet，J＝7Hz)，1.70-2.20(6H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)以与实施例94类似的方式获得下面的化合物。
实施例95{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-戊氧基苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸mp183-185℃NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.50(4H，m)，1.70-2.20(6H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.16(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.97(2H，t，J＝7Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)实施例96((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸mp 184-185℃NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝7Hz)，1.75-2.00(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.16(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.57(1H，septet，J＝7Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)实施例97{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-氟苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.10(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.82(1H，d，J＝10Hz)，3.10-3.30(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，7.20(1H，d，J＝4Hz)，7.28(1H，dt，J＝2，9Hz)，7.39(1H，d，J＝4Hz)，7.68(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝5，9Hz)，7.91(2H，dd，J＝2，9Hz)
实施例98在室温、3atm下将{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基苄基酯(216mg)的甲醇(5ml)溶液在氨氧化钯(100mg)上氢化8小时。通过硅藻土过滤催化剂并将滤液真空浓缩。残渣通过硅胶快速层析纯化，以甲醇和氯仿(1∶30)的混合物洗脱，得到{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸白色无定形物(147mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.10(4H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.43(2H，s)，3.58(2H，d，J＝15Hz)，5.33(2H，s)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8，4Hz)，7.44(1H，d，J＝2Hz)，7.56(1H，d，J＝4Hz)，7.77-7.88(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，s)MS(m/z)459(M+-H)，45(bp)以与制备94类似的方式获得下面化合物。
实施例99((2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸盐酸盐NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.15(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.48-3.67(2H，m)，6.64(2H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝3Hz)，7.57-7.69(4H，m)实施例100((2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸盐酸盐NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.12(4H，m)，2.40-2.56(1H，m)，2.79-2.91(1H，m)，3.14-3.27(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，7.15-7.26(3H，m)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.67-7.78(6H，m)MS(m/z)440(M-H)实施例101向苯并噻吩-5-硼酸频哪醇酯(574mg)的1，4-二噁烷(10ml)溶液中加入[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(500mg)、二氯二(三苯膦)合钯(II)(23.2mg)和2M碳酸钠水溶液(2.2ml)。在80℃搅拌8小时后，将混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)的混合物洗脱，得到{(2S)-2-[5-(苯并噻吩-5-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯白色粉末(343mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.81(2H，t，J＝7Hz)，1.78-2.06(2H，m)，2.10-2.21(2H，m)，2.71-2.89(2H，m)，3.06-3.16(3H，m)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.07(2H，m)，7.27-7.29(2H，m)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.47(1H，d，J＝7Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，8.03(1H；d，J＝2Hz)以与实施例101类似的方式获得下面化合物。
实施例102{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基羰基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.82-2.10(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.77-2.99(2H，m)，3.14-3.24(3H，m)，3.50(1H，d，J＝15Hz)，4.04(3H，s)，4.05-4.12(2H，m)，7.37(1H，d，J＝4Hz)，7.48(1H，d，J＝4Hz)，7.83(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.95(2H，AB，J＝8，7.5Hz)，8.10-8.14(2H，m)，8.63(1H，s)实施例103{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.82(2H，t，J＝7Hz)，1.77-2.07(2H，m)，2.10-2.24(2H，m)，2.72-3.95(2H，m)，3.08-3.18(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.93(3H，s)，3.99-4.06(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.32(1H，d，J＝4Hz)，7.65-7.74(3H，m)，7.97(1H，s)MS(m/z)532(M++H)，79(bp)实施例104{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲酰基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.83(2H，t，J＝7Hz)，1.83-2.05(2H，m)，2.11-2.25(2H，m)，3.10-3.19(3H，m)，2.77-2.89(2H，m)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.08(2H，m)，7.32(1H，d，J＝2Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.81-8.02(4H，m)，8.10(1H，s)，8.31(1H，s)，10.15(1H，s)实施例105{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[6-(噁唑-5-基)萘-2-基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.83-2.07(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.78-3.00(2H，m)，3.13-3.23(3H，m)，3.49(1H，d，J＝15Hz)，4.05-4.13(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.67(2H，s)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.95(1H，s)MS(m/z)529(M++H)，115(bp)实施例106{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-羟基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ))0.05(9H，s)，0.88(2H，t，J＝7Hz)，1.83-2.09(2H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.77-3.00(2H，m)，3.10-3.28(3H，m)，3.49(1H，d，J＝15Hz)，4.05-4.13(2H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.65(2H，s)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.95(1H，s)MS(m/z)515(M+-H)，115(bp)实施例107{(2S)-2-[5-(苯并噻吩-3-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.81(2H，t，J＝7Hz)，1.79-2.04(2H，m)，2.11-2.23(2H，m)，2.73-2.93(2H，m)，3.05-3.18(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，4.03(2H，dd，J＝8，7.5Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.36-7.46(2H，m)，7.53(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝7，2Hz)，8.12(1H，dd，J＝7，2Hz)实施例108{(2S)-2-[5-(6-氰基萘-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.84-2.10(2H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.80-3.93(2H，m)，3.16-3.25(3H，m)，3.50(1H，d，J＝15Hz)，4.05-4.14(2H，m)，7.37(1H，d，J＝2Hz)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.87-7.97(2H，m)，8.13(1H，s)，8.25(1H，s)实施例109{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-乙氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.80-2.09(2H，m)，2.14-2.28(2H，m)，2.75-3.01(2H，m)，3.09-3.24(3H，m)，3.49(1H，d，J＝15Hz)，4.04-4.12(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，7.15(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.24-7.39(2H，m)，7.72-7.80(3H，m)，8.05(1H，s)实施例110{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(1-甲基-2，3-二氢-2-氧代吲哚-5-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.03(9H，s)，0.83(2H，t，J＝7Hz)，1.80-2.06(2H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.76-2.83(2H，m)，3.08-3.15(3H，m)，3.23(3H，s)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.54(2H，s)，4.00-4.07(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.23(1H，d，J＝4Hz)，7.48(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)实施例111{(2S)-2-[5-(5-甲基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.04(9H，s)，0.85(2H，t，J＝7Hz)，1.78-2.06(2H，m)，2.12-2.26(2H，m)，2.49(3H，s)，2.70-2.95(2H，m)，3.08-3.20(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，4.03-4.11(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.24(2H，s)，7.37(1H，s)，7.55(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8Hz)实施例112{(2S)-2-[5-(5-甲氧基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.03(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.80-2.08(2H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.73-2.95(2H，m)，3.10-3.24(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.91(3H，s)，4.04-4.10(2H，m)，6.99(2H，dd，J＝8，1Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.36(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8Hz)实施例113{(2S)-2-[5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.04(9H，s)，0.85(2H，t，J＝7Hz)，1.84-2.05(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.73-2.94(2H，m)，3.10-3.18(3H，m)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.92(3H，s)，4.04-4.10(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，7.22(2H，AB，J＝8，3Hz)，7.27-3.01(1H，m)，7.35(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8Hz)实施例114{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，1.78-2.03(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.05-3.19(3H，m)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.54(3H，s)，3.59(3H，s)，4.90(2H，AB，J＝8，8Hz)，6.68(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.19-7.27(3H，m)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.64-7.7 9(3H，m)，7.96(1H，s)实施例115{(2S)-2-[5-(5-氟苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.03(9H，s)，0.85(2H，t，J＝7Hz)，1.82-2.08(2H，m)，2.11-2.28(2H，m)，2.74-2.94(2H，m)，3.10-3.20(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，4.04-4.10(2H，m)，7.10(1H，ddd，J＝8，8，2Hz)，7.25(1H，s)，7.39(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.73(1H，dd，J＝8，4Hz)实施例116{(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{6-[甲基氨基甲酰基]-2-萘-2-基}噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.82(2H，t，J＝7Hz)，1.80-2.05(2H，m)，2.13-2.24(2H，m)，2.74-2.90(2H，m)，3.04-3.18(3H，m)，3.09(3H，d，J＝7Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.07(2H，m)，6.24-6.29(1H，m)，7.29(1H，d，J＝2Hz)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，7.75-7.92(4H，m)，8.05(1H，s)，8.24(1H，s)MS(m/z)556(M+-H)，153(bp)实施例117[(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{4′-(甲氧基羰基)-4-联苯基}噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸酯mp258-259℃(dec.)NMR(CDCl3，δ)1.60-2.00(2H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.72-2.89(2H，m)，3.04-3.17(2H，m)，3.21(1H，d，J＝15Hz)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.95(3H，s)，7.27-7.33(2H，m)，7.60-7.69(6H，m)，8.11(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)(M+-H)，174(bp)实施例118[(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{4′-[甲基氨基磺酰基]-4-联苯基}-4-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸NMR(CDCl3，δ)1.83-2.05(3H，m)，2.13-2.24(2H，m)，2.80-2.88(2H，m)，3.13-3.25(2H，m)，3.50(1H，d，J＝15Hz)，3.69(3H，s)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，d，J＝4Hz)，7.60(2H，d，J＝7.5Hz)，7.70(2H，d，J＝7.5Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)518(M+-H)，127(bp)实施例119((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(吡嗪-2-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.80-2.30(4H，m)，2.73-2.94(2H，m)，3.04-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.10(2H，m)，7.28(1H，d，J＝3Hz)，7.35(1H，d，J＝3Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，8.04(2H，d，J＝8Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz)，8.63(1H，d，J＝2Hz)，9.05(1H，s)实施例120((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.03(9H，s)，0.78-0.88(2H，m)，1.79-2.26(4H，m)，2.72-2.91(2H，m)，3.02-3.24(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.11(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3Hz)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，8.98(2H，s)，9.20(1H，s)MS(m/z)529(M+H)实施例121((2S)-2-(5-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.79-0.91(2H，m)，1.79-2.06(2H，m)，2.11-2.29(2H，m)，2.72-3.04(2H，m)，2.79(3H，s)，3.02-3.24(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.10(2H，m)，7.24(1H，d，J＝3Hz)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.34(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)548(M+H)实施例122((2S)-2-(5-(4-(异噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.79-0.89(2H，m)，1.80-2.09(2H，m)，2.09-2.28(2H，m)，2.73-2.94(2H，m)，3.05-3.24(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.12(2H，m)，6.54(1H，d，J＝2Hz)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.34(1H，d，J＝3Hz)，7.69(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝2Hz)实施例123((2S)-2-(5-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.88(2H，m)，1.79-2.26(4H，m)，2.54(3H，s)，2.72-2.91(2H，m)，3.02-3.24(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.11(2H，m)，7.29(3H，m)，7.61(4H，m)MS(m/z)532(M+H)实施例124((2S)-2-(5-(4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.78-2.29(4H，m)，2.75-2.94(2H，m)，3.06-3.21(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.92(3H，s)，3.96-4.10(2H，m)，6.33(1H，d，J＝2Hz)，7.28(1H，d，J＝3Hz)，7.31(1H，d，J＝3Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝2Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)实施例125((2S)-2-(5-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.72-0.86(2H，m)，1.71-2.23(4H，m)，2.47(3H，s)，2.69-2.90(2H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.93-4.06(2H，m)，7.27(2H，m)，7.53-7.63(3H，m)，7.68(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8Hz)实施例126((2S)-2-(5-(3-甲基-4-(噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.86(2H，m)，1.78-2.27(4H，m)，2.52(3H，s)，2.72-2.93(2H，m)，3.06-3.23(2H，m)，3.13(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.97-4.08(2H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.52(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，s)实施例127((2S)-2-(5-(4-(4-氯苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.87(2H，m)，1.74-2.05(2H，m)，2.06-2.26(2H，m)，2.71-2.91(2H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.06(2H，m)，7.27(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.51-7.56(4H，m)，7.64(2H，d，J＝8Hz)实施例128((2S)-2-(5-(4-(4-乙基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.72-0.90(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.71-2.24(4H，m)，2.69(2H，q，J＝7Hz)，2.71-2.92(2H，m)，2.99-3.20(2H，m)，3.11(1H，d，J＝15Hz)，3.41(1H，d，J＝15Hz)，3.92-4.06(2H，m)，7.28-7.29(5H，m)，7.45-7.65(5H，m)实施例129((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(4-三氟甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.89(2H，m)，1.78-2.29(4H，m)，2.72-2.95(2H，m)，3.03-3.23(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.11(2H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.63-7.76(6H，m)实施例130((2S)-2-(5-(4-(4-甲硫基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.75-0.84(2H，m)，1.78-2.25(4H，m)，2.49(3H，s)，2.69-2.91(2H，m)，3.02-3.21(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.41(1H，d，J＝15Hz)，3.94-4.04(2H，m)，7.26-7.36(4H，m)，7.45-7.74(6H，m)实施例131((2S)-2-(5-(4-(4-乙酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.03(9H，s)，0.74-0.86(2H，m)，1.76-2.25(4H，m)，2.62(3H，s)，2.70-2.90(2H，m)，3.02-3.22(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.96-4.12(2H，m)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.29(1H，d，J＝3Hz)，7.59-7.72(6H，m)，8.01(2H，d，J＝8Hz)实施例132((2S)-2-(5-(4-(4-叔丁基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.75-0.89(2H，m)，1.37(9H，s)，1.75-2.30(4H，m)，2.68-2.97(2H，m)，3.00-3.23(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，3.94-4.10(2H，m)，7.27(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.50-7.68(6H，m)
实施例133((2S)-2-(5-(4-(4-氟苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.04(9H，s)，0.78-0.89(2H，m)，1.79-2.28(4H，m)，2.72-2.93(2H，m)，3.04-3.22(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.10(2H，m)，7.14(2H，t，J＝8Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.52-7.60(4H，m)，7.65(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)543(M-H)实施例134((2S)-2-(5-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.71-0.84(2H，m)，1.72-2.24(4H，m)，2.64-2.90(2H，m)，2.99-3.19(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.39(1H，d，J＝15Hz)，3.82(3H，s)，3.91-4.04(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，m)，7.52(4H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)实施例135((2S)-2-(5-(4-(4-羟基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.92(2H，m)，1.79-2.28(4H，m)，2.74-2.96(2H，m)，3.06-3.27(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.10(2H，m)，5.50(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，m)，7.38-7.49(4H，m)，7.57(2H，d，J＝8Hz)
实施例136((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(4-三氟甲氧基苯基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.76-0.93(2H，m)，1.76-2.28(4H，m)，2.77-2.96(2H，m)，3.02-3.23(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.97-4.08(2H，m)，7.26-7.35(4H，m)，7.52-7.70(6H，m)实施例137((2S)-2-(5-(4-(4-甲基氨基甲酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.79-0.90(2H，m)，1.77-2.30(4H，m)，2.72-2.93(2H，m)，3.05(3H，d，J＝7Hz)，3.10-3.23(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.96-4.10(2H，m)，6.21(1H，br)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.59-7.72(6H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)实施例138((2S)-2-(5-(4-(4-二甲基氨基甲酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.89(2H，m)，1.76-2.27(4H，m)，2.73-2.96(2H，m)，3.00-3.23(9H，m)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.08(2H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.44-7.54(2H，m)，7.54-7.72(6H，m)MS(m/z)598(M+H)
实施例139((2S)-2-(5-(4-(4-氨基甲酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.73-0.95(2H，m)，1.78-2.28(4H，m)，2.71-2.95(2H，m)，3.06-3.24(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.12(2H，m)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.29(1H，d，J＝3Hz)，7.58-7.72(6H，m)，7.89(2H，d，J＝8Hz)实施例140((2S)-2-(5-(4-(4-甲基磺酰基氨基羰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.93(2H，m)，1.81-2.11(2H，m)，2.12-2.31(2H，m)，2.81-2.94(2H，m)，3.06-3.28(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.39(3H，br)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，4.01-4.12(2H，m)，7.27(2H，m)，7.32-7.71(6H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)646(M-H)实施例141((2S)-2-(5-(4-(4-羟甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.14(4H，m)，2.40-2.58(1H，m)，2.80-2.92(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，4.55(2H，s)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.74(4H，s)，12.58(1H，br)MS(m/z)455(M-H)
实施例142((2S)-2-(5-(4-(4-(噁唑-5-基)苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)1.76-2.03(2H，m)，2.07-2.23(2H，m)，2.65-2.88(2H，m)，3.03-3.14(2H，m)，3.16(1H，d，J＝15Hz)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.68(3H，s)，4.83-4.96(2H，m)，6.73(2H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.24(1H，d，J＝3Hz)，7.41(1H，s)，7.58-7.76(8H，m)，7.95(1H，s)实施例143((2S)-2-(5-(4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.88(2H，m)，1.54(9H，s)，1.80-2.25(4H，m)，2.72-2.95(2H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.07(2H，m)，6.54(1H，s)，7.26(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.52-7.58(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8Hz)实施例144((2S)-2-(5-(4-(4-叔丁氧基羰基氨基)苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)1.55(9H，s)，1.78-2.05(2H，m)，2.10-2.23(2H，m)，2.66-2.88(2H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.66(3H，s)，4.84-4.96(2H，m)，6.53(1H，br)，6.72(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.53-7.61(6H，m)
实施例145((2S)-2-(5-(4-(4-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.88(2H，m)，1.79-2.09(2H，m)，2.10-2.23(2H，m)，2.45(3H，s)，2.71-2.92(2H，m)，3.01-3.19(2H，m)，3.13(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.06(2H，m)，7.27(2H，m)，7.48-7.68(8H，m)实施例146((2S)-2-(5-(4-(3-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.79-2.06(2H，m)，2.09-2.29(2H，m)，2.43(3H，s)，2.69-2.98(2H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.09(2H，m)，7.16(1H，m)，7.26(2H，m)，7.32(1H，m)，7.40(2H，m)，7.53-7.68(4H，m)实施例147((2S)-2-(5-(4-(2-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.76-0.91(2H，m)，1.78-2.26(4H，m)，2.05(3H，s)，2.70-2.98(2H，m)，3.01-3.22(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.08(2H，m)，7.22-7.40(8H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)
实施例148((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(2-苯基四唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.90(2H，m)，1.80-2.28(4H，m)，2.74-2.96(2H，m)，3.06-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.10(2H，m)，7.28(1H，d，J＝3Hz)，7.36(1H，d，J＝3Hz)，7.46-7.65(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8Hz)，8.16-8.30(4H，m)实施例149((2S)-2-(5-(4-((E)-2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)1.80-2.04(2H，m)，2.08-2.23(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.06-3.15(2H，m)，3.18(1H，d，J＝15Hz)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.69(3H，s)，4.86-4.97(2H，m)，6.72(2H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝15Hz)，7.03-7.10(4H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，s)MS(m/z)564(M+H)实施例150((2S)-2-(5-(4-(噁唑-5-基甲氧基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)1.74-2.03(2H，m)，2.04-2.21(2H，m)，2.61-2.85(2H，m)，3.03-3.13(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.71(3H，s)，4.91(2H，m)，5.11(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8Hz)，6.93-7.19(5H，m)，7.40-7.70(4H，m)，7.93(1H，s)
实施例151((2S)-2-(5-(4-((E)-2-(甲基氨基甲酰基)乙烯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)1.76-2.04(2H，m)，2.08-2.26(2H，m)，2.66-2.97(2H，m)，2.96(3H，d，J＝7Hz)，3.02-3.17(2H，m)，3.18(1H，d，J＝15Hz)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.67(3H，s)，4.85-4.98(2H，m)，5.63(1H，br)，6.39(1H，d，J＝15Hz)，6.70(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝15Hz)实施例152((2S)-2-(5-(4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)1.76-2.04(2H，m)，2.10-2.28(2H，m)，2.64-2.92(2H，m)，3.06-3.21(2H，m)，3.16(1H，d，J＝15Hz)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.72(3H，s)，4.86-4.98(2H，m)，6.74(2H，d，J＝8Hz)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，7.17(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)，8.00(2H，s)MS(m/z)579(M-H)实施例153{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-丙基苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.54-1.67(2H，m)，1.70-2.07(4H，m)，2.38-2.61(3H，m)，2.77-2.86(1H，m)，3.12-3.23(2H，m)，3.45-3.61(2H，m)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 391(M-1)
实施例154((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)(1.71-2.07(4H，m)，2.36-2.49(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.10-3.21(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，6.98(1H，d，J＝16Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.16-24(2H，m)，7.36(1H，d，J＝16Hz)，7.60-7.68(2H，m)MS(ESI)m/z 393(M-1)实施例155((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噁唑-4-基)苯基]-噻吩-2-基}3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.01(9H，s)，0.75-0.85(2H，m)，1.80-2.05(4H，m)，1.10-2.25(2H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.12(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.06(2H，m)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)，7.98(1H，s)实施例156((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻唑-4-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.01(9H，s)，0.80-0.90(2H，m)，1.80-2.20(4H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.16(1H，d，J＝1Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.04-4.10(2H，m)，7.31(1H，d，J＝4Hz)，7.35(1H，d，J＝4Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，7.98(2H，d，J＝9Hz)，8.93(1H，d，J＝2Hz)
实施例157{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-羟基苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.00(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.24(1H，d，J＝15Hz)，3.45-3.60(1H，m)，3.65(1H，d，J＝15Hz)，3.66(3H，s)，4.92(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，6.81(2H，d，J＝9Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)实施例158{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-氟苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.80-0.90(2H，m)，1.80-2.30(4H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.00-3.25(2H，m)，3.17(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.02-4.15(2H，m)，7.13(1H，dt，J＝2，9Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.40(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.69(1H，dd，J＝5，9Hz)实施例159{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻吩-2-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.19(4H，m)，2.48-2.60(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.60-3.72(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.60(1H，d，J＝4Hz)，7.64-7.69(2H，m)，7.74-7.83(4H，m)MS(ESI-)431(M-H)下面化合物以类似于制备2-2)和实施例101的方式获得。
实施例160{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.11(4H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.77-2.90(1H，m)，3.12-3.24(2H，m)，3.42(3H，s)，3.48-3.63(2H，m)，7.17(1H，d，J＝4Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝4Hz)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，s)MS(ESI)m/z 436(M-1)实施例161((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.71-2.09(4H，m)，2.41-2.48(1H，m)，2.68(3H，d，J＝5Hz)，2.81-2.88(1H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.48-3.62(2H，m)，7.23(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 431(M-1)实施例162在环境温度下，向在制备69获得的4-{5-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基甲基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]噻吩-2-基}苯基硼酸的粗制混合物中加入4-溴吡啶盐酸盐(715mg)的二噁烷(10ml)溶液、二氯二(三苯膦)合钯(II)(15.4mg)和2M碳酸钠溶液(3ml)。在80℃搅拌3小时后，将混合物真空浓缩。残渣溶解于乙酸乙酯(10ml)中并将溶液用水、0.5M HCl、1M碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯，1∶2)纯化而得到{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-4-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸叔丁酯粉末(136mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.27(9H，s)，1.80-2.05(2H，m)，2.08-2.25(2H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.02-3.18(3H，m)，3.38(1H，d，J＝16Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，d，J＝4Hz)，7.42-7.77(6H，m)，8.67(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI+)484(M+H)下面化合物以与实施例162类似的方式获得。
实施例163((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻吩-3-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.26(9H，s)，1.81-2.05(2H，m)，2.09-2.22(2H，m)，2.68-2.88(2H，m)，3.02-3.20(3H，m)，3.37(1H，d，J＝16Hz)，7.22-7.32(3H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.50-7.72(5H，m)MS(ESI+)433(M+H)实施例164{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻唑-2-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.26(9H，s)，1.80-2.25(4H，m)，2.67-2.87(2H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.38(1H，d，J＝16Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.35(1H，d，J＝4Hz)，7.62-7.76(3H，m)，7.84-8.02(3H，m)MS(ESI+)490(M+H)
实施例165{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-3-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.27(9H，s)，1.72-2.25(4H，m)，2.68-2.88(2H，m)，3.02-3.19(3H，m)，3.38(1H，d，J＝16Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.34-7.41(1H，m)，7.59(2H，d， J＝8Hz)，7.65-7.75(3H，m)，7.87-7.96(1H，m)，8.60(1H，d，J＝4Hz)，8.85-8.94(1H，m)MS(ESI-)482(M-H)实施例166((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-2-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.26(9H，s)，1.80-2.06(2H，m)，2.10-2.24(2H，m)，2.66-2.88(2H，m)，3.02-3.18(3H，m)，3.38(1H，d，J＝16Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，d，J＝4Hz)，7.66-7.80(5H，m)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，8.70(1H，d，J＝4Hz)MS(ESI+)484(M+H)实施例167((2S)-2-(5-(4-(3-氰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.81-2.30(4H，m)，2.72-2.96(2H，m)，3.06-3.24(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.12(2H，m)，7.28(1H，d，J＝3Hz)，7.32(1H，d，J＝3Hz)，7.51-7.75(6H，m)，7.81-7.93(2H，m)
实施例168将[(2S)-2-(5-{(E)-2-[4-(叔丁氧基羰氧基)苯基]乙烯基}噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(350mg)溶解于乙酸乙酯(6ml)中并加入4N盐酸的乙酸乙酯(2ml)溶液。将混合物在20℃搅拌2小时并在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残渣通过制备薄层层析(20％甲醇的氯仿溶液)纯化并用乙醚研磨而得到[(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-羟基苯基)-乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(70mg)黄色粉末。
NMR(CDCl3，δ)1.70-1.90(4H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，6.85(1H，d，J＝18Hz)，7.00(1H，d，J＝4Hz)，7.01(1H，d，J＝4Hz)，7.15(1H，d，J＝18Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)实施例169向[(2S)-2-(5-(4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(150mg)的乙酸乙酯(3ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(3ml)，将混合物在环境温度下搅拌2小时。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发而得到[(2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯黄色粉末(120mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.88(2H，m)，1.78-2.30(4H，m)，2.70-2.96(2H，m)，3.00-3.25(2H，m)，3.12(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.97-4.07(2H，m)，6.76(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)
实施例170向[(2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(114mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入乙酸酐(25.8mg)，将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将溶液用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，以己烷-乙酸乙酯(3∶1-1∶3)洗脱，得到[(2S)-2-(5-(4-(4-乙酰胺基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯黄色无定形粉末(102mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.78-0.93(2H，m)，1.77-2.27(4H，m)，2.21(3H，s)，2.74-2.94(2H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.07(2H，m)，7.26(2H，s)，7.37(1H，s)，7.50-7.65(8H，m)实施例171向[(2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(120mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入异氰酸乙酯(31.5mg)，将该混合物在环境温度下搅拌2小时。蒸发掉溶剂后，将残渣通过硅胶柱层析纯化，以己烷-乙酸乙酯(1∶1-1∶5)的混合物洗脱，得到[(2S)-2-(5-(4-(4-乙基氨基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯无色无定形粉末(112mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.76-0.89(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.79-2.08(2H，m)，2.12-2.32(2H，m)，2.77-2.90(2H，m)，3.06-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.26-3.38(2H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.09(2H，m)，4.92(1H，br)，6.52(1H，br)，7.26(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.42-7.50(4H，m)，7.55(2H，d，J＝8Hz)
实施例172在冰-水冷却下向[(2S)2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(128mg)和三乙胺(35.9mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入甲磺酰氯(28.4mg)，将该混合物在环境温度下搅拌2小时。将溶液用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过制备硅胶柱层析纯化，以氯仿和甲醇的混合物(20∶1)洗脱，得到[(2S)-2-(5-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯淡黄色无定形粉末(112mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.78-2.28(4H，m)，2.77-2.89(2H，m)，3.04(3H，s)，3.11-3.28(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.11(2H，m)，6.66(1H，br)，7.26(4H，m)，7.46-7.58(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)实施例173在冰-水冷却下向[(2S)2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(130mg)的氯仿(3ml)和吡啶(3ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(23.8mg)，将该混合物在环境温度下搅拌2小时。将溶液用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过制备硅胶柱层析纯化，以己烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1-1∶2)洗脱，得到((2S)-2-(5-(4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)苯基)噻吩2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯黄色油(143mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.88(2H，m)，1.78-2.28(4H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.03-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.80(3H，s)，4.00-4.08(2H，m)，6.68(1H，br)，7.27(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.52-7.67(6H，m)实施例174将{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-羟苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基苄基酯(200mg)、1-碘丁烷(91mg)和碳酸钾(114mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在50℃搅拌1小时，然后在60℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和1N盐酸间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过制备薄层层析(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化并用异丙醚研磨而得到{(2S)-2-[5-(4-丁氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基苄基酯无色结晶(171mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.99(3H，t，J＝7Hz)，1.47-1.56(2H，m)，1.75-2.00(4H，m)，2.05-2.22(2H，m)，2.60-2.85(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.70(3H，s)，3.99(2H，t，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝10Hz)，4.92(1H，d，J＝10Hz)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)
实施例175以与实施例174类似的方式获得{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-戊氧基苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.50(4H，m)，1.75-2.00(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.70(3H，s)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝10Hz)，4.92(1H，d，J＝10Hz)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)实施例176以与实施例174类似的方式获得((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基苄基酯NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝7Hz)，1.80-2.20(4H，m)，2.50-3.00(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.13(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.70(3H，s)，4.58(1H，septet，J＝7Hz)，4.89(1H，d，J＝15Hz)，4.91(1H，d，J＝15Hz)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)实施例177向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(200mg)、PdCl2(Ph3，P)2(19.9mg)、CuI(5.39mg)和二异丙基酰胺(14ml)的混合物中加入乙炔基苯(289mg)，并将混合物回流3小时。冷却后，将反应混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶层析纯化而得到{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸(130mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.69-2.08(4H，m)，2.35-2.53(1H，m)，2.72-2.83(1H，m)，3.12-3.23(2H，m)，3.48-3.61(2H，m)，7.18(1H，d，J＝4Hz)，7.35(1H，d，J＝4Hz)，7.41-7.47(3H，m)，7.53-7.58(2H，m)MS(ESI)m/z 373(M-1)下面化合物以与实施例177类似的方式获得。
实施例178((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[1-戊炔基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸mp171-172℃NMR(CDCl3，δ)1.02(3H，s)，1.60(2H，sextet，J＝7Hz)，1.75-1.99(2H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.61-2.84(2H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，7.04(1H，d，J＝2Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)339(M+-H)，127(bp)实施例179((2S)-2-{5-[(4-氯苯基)乙炔基]噻吩-2-基}-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸mp203-204℃NMR(CDCl3，δ)1.73-2.01(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.63-2.86(2H，m)，3.02-3.13(3H，m)，3.18(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，7.17-2.22(2H，m)，7.19(2H，s)，7.31(2H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，t，J＝8Hz)MS(m/z)407(M+-H)，127(bp)
实施例180((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(4-甲基苯基)乙炔基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸mp172-173℃NMR(CDCl3，δ)1.80-2.02(2H，m)，2.07-2.19(2H，m)，2.37(3H，s)，2.65-2.87(2H，m)，3.05-3.15(3H，m)，3.17(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，s)，7.38(2H，t，J＝8Hz)MS(m/z)387(M+-H)，145(bp)实施例181((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(4-氰基苯基)乙炔基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.07(4H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.74-2.83(1H，m)，3.12-3.24(2H，m)，3.48-3.62(2H，m)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.45(1H，d，J＝4Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 398(M-1)实施例182[(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{[4-(噁唑-5-基)苯基]乙炔基}噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.71-2.07(4H，m)，2.36-2.54(1H，m)，2.72-2.84(1H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.54-3.64(2H，m)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.40(1H，d，J＝4Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，s)，8.51(1H，s)MS(ESI)m/z 442(M+1)
实施例183((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(4-乙氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.06(4H，m)，2.35-2.48(1H，m)，2.72-2.83(1H，m)，3.10-3.23(2H，m)，3.46-3.60(2H，m)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.30(1H，d，J＝4Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 417(M-1)实施例184向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸(200mg)、Pd(OAc)2(乙酸钯(II))(6.36mg)、三邻甲苯膦(17.2mg)和三乙胺(2.4ml)的混合物中加入4-氯苯乙烯(392mg)，并将混合物回流2小时。冷却后，将反应混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶层析纯化而得到((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸(20mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.69-2.06(4H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.70-2.87(1H，m)，3.09-3.21(2H，m)，3.46-3.58(2H，m)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝4Hz)，7.16(1H，d，J＝4Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 409(M-1)下面化合物以与实施例184类似的方式获得。
实施例185((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.68-2.06(4H，m)，2.35-2.49(1H，m)，2.74-2.85(1H，m)，3.08-3.21(2H，m)，3.42-3.60(2H，m)，3.77(3H，s)，6.87-7.02(3H，m)，7.08(2H，s)，7.25(1H，d，J＝16Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 405(M-1)实施例186((2S)-2-{5-{(E)-2-[4-(叔丁氧基羰氧基)苯基]乙烯基}噻吩-2-基}-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(CDCl3，δ)1.57(9H，s)，1.65-2.00(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.00-3.25(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，6.90(1H，d，J＝18Hz)，6.98(1H，d，J＝4Hz)，7.10(1H，d，J＝18Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)实施例187以与实施例184和实施例94类似的方式获得{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-((E)-2-苯基乙烯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.07(4H，m)，2.35-2.55(1H，m)，2.77-2.87(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝4Hz)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.23-7.45(4H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 375(M-1)以与实施例187类似的方式获得下面的化合物。
实施例188((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.71-2.06(4H，m)，2.30(3H，s)，2.36-2.49(1H，m)，2.76-2.86(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.49-3.57(2H，m)，6.92(1H，d，J＝16Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.12(1H，d，J＝4Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝16Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 389(M-1)实施例189((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(2-萘基)乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.07(4H，m)，2.39-2.53(1H，m)，2.77-2.86(1H，m)，3.13-3.22(2H，m)，3.47-3.62(2H，m)，7.10-7.22(3H，m)，7.47-7.60(3H，m)，7.83-8.02(5H，m)MS(ESI)m/z 425(M-1)实施例190在100℃将苯并噁唑(100mg)、[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯(761mg)、乙酸钯(10mg)、硼化铜(320mg)、三苯膦(44mg)、碳酸钠(356mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4.2ml)中的混合物搅拌8小时。再加入苯并噁唑(100mg)、乙酸钯(10mg)、碘化铜(320mg)、三苯膦(22mg)和碳酸钠(178mg)并将反应混合物在100℃搅拌8小时。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。残渣用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残渣通过硅胶快速柱层析纯化，以乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶2)洗脱，而得到{(2S)-2-[5-(苯并噁唑-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯黄色晶体(92mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.02(9H，s)，0.84(2H，t，J＝7Hz)，1.75-2.00(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.02-3.14(3H，m)，3.33(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.08(2H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.27(4H，s)实施例191在环境温度下向(2S)-2-[5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(112mg)的二噁烷(1ml)溶液中加入1N氢氧化钠(0.266ml)。1小时后，用1N盐酸将反应混合物的pH调节到3并加入水。将混合物用氯仿萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过制备TLC纯化(氯仿-甲醇＝10-0)而得到(2S)-2-[5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-乙酸淡棕色无定形物(15mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.77-2.20(4H，m)，2.62-2.81(2H，m)，2.97-3.18(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.81(3H，s)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)403(M-1)实施例192向(2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(130mg)、37％甲醛(460mg)和氰基硼氢化钠(45.2mg)的甲醇(3ml)和乙腈(3ml)溶液中加入乙酸(5滴)，将该混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残渣通过硅胶柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)的混合物洗脱，得到黄色无定形粉末形式的((2S)-2-(5-(4-(4-二甲基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(102mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.76-0.90(2H，m)，1.76-2.26(4H，m)，2.68-2.95(2H，m)，3.01(6H，s)，3.05-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.96-4.08(2H，m)，6.80(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，m)，7.47-7.64(6H，m)实施例193在环境温度下向(2S)-2-[5-(4-乙氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-3-乙醛(65mg)、2-甲基-2-丁烯(53mg)和磷酸二氢钠二水合物(27mg)在叔丁醇(1ml)、水(1ml)和二噁烷(1ml)中的溶液中加入亚氯酸钠(53mg)。3小时后，将反应混合物浓缩到约1/4体积。向混合物中加入水并用1N HCl将pH调节到3。将沉淀物过滤并用水洗涤。固体物用异丙醚研磨而得到(2S)-2-[5-(4-乙氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-3-乙酸黄色固体物(64mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝8Hz)，1.69-2.10(4H，m)，2.43(1H，m)，2.81(1H，m)，3.09-3.63(4H，m)，4.05(2H，q，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝4Hz)，7.33(1H，d，J＝4Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)实施例194在氮气气氛和环境温度下向(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碘化铜(I)(4mg)、乙酸钯(II)(1.5mg)、三苯膦(7mg)、三乙胺(67mg)和1-乙炔基-4-甲氧基苯(58mg)。将混合物在60℃加热4小时。将冷却后的反应混合物浓缩到约1/3体积。残渣在乙酸乙酯和水间分配，通过硅藻土过滤。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。向残渣中加入乙酸乙酯并滤除沉淀物。将母液层浓缩并将残渣通过快速硅胶层析(硅胶，50ml)纯化，以己烷-乙酸乙酯(5∶1和2∶1)洗脱，而得到无色无定形固体物形式的(2S)-2-[5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-2-乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(111mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.01(9H，s)，0.77-0.90(2H，m)，1.74-2.25(4H，m)，2.64-2.89(2H，m)，2.99-3.18(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.83(3H，s)，3.95-4.10(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，br s)，7.41(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI+)505(M+1)
权利要求
1.一种下式的化合物或其盐 其中R1为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的双环杂环基、任选取代的低级烯基或任选取代的低级炔基，且R2为羧基或被护羧基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为任选被下面基团取代的苯基低级烷基、氨基、低级烷基脲基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基、苯基(低级)烷氧基、杂环(低级)烷氧基、低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基、杂环(低级)烯基、杂环羰基氨基、任选被低级烷基和苯基取代的杂环基、苯基、低级烷氧基苯基、低级烷基苯基、低级烷硫基苯基、氰基苯基、低级烷酰基苯基、卤代苯基、三卤代(低级)烷基苯基、三卤代(低级)烷酰基苯基、氨基苯基、单或双(低级)烷基氨基苯基、低级烷氧基羰基氨基苯基、低级烷酰基氨基苯基、低级烷基磺酰基氨基苯基、低级烷基脲基苯基、氨基甲酰基苯基、单或双(低级)烷基氨基甲酰基苯基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基苯基、低级烷氧基羰基苯基、低级烷基氨基磺酰基苯基、羟基苯基、羟基(低级)烷基苯基和杂环-苯基；任选被下面基团取代的萘基羟基、低级烷氧基、低级烷氧基(低级)烷氧基、氰基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基甲酰基和杂环基；任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素和氧代基取代的双环杂环基；任选被C6-C10芳基取代的低级烯基，而C6-C10芳基又任选被低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基羰氧基和低级烷氧基取代；或任选被C6-C10芳基取代的低级炔基，而C6-C10芳基又任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基和杂环基取代；其中上面的杂环基选自含1-4个氮原子的不饱和5或6元杂单环基、含1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5或6元杂单环基、含1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基、含1或2个硫原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)杂单环基、含1-5个氮原子的不饱和的双环的9或10元杂环基、含1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的双环的9或10元杂环基、含1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的双环的9或10元杂环基、含1或2个氧原子的不饱和的双环的9或10元杂环基、和含1或2个硫原子的不饱和的双环的9或10元杂环基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中R1为任选被下面基团取代的苯基低级烷基、氨基、低级烷基脲基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基、苯基(低级)烷氧基、噁唑基(低级)烷氧基、低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基、噁唑基(低级)烯基、噁唑基羰基氨基、任选被低级烷基取代的噁唑基、异噁唑基、任选被低级烷基取代的噁二唑基、任选被低级烷基取代的噻唑基、吡啶基、任选被低级烷基取代的吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、任选被苯基取代的四唑基、噻吩基、苯基、低级烷氧基苯基、低级烷基苯基、低级烷硫基苯基、氰基苯基、低级烷酰基苯基、卤代苯基、三卤代(低级)烷基苯基、三卤代(低级)烷酰基苯基、氨基苯基、单或二(低级)烷基氨基苯基、低级烷氧基羰基氨基苯基、低级烷酰基氨基苯基、低级烷基磺酰基氨基苯基、低级烷基脲基苯基、氨基甲酰基苯基、单或二(低级)烷基氨基甲酰基苯基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基苯基、低级烷氧基羰基苯基、低级烷基氨基磺酰基苯基、羟基苯基、羟基(低级)烷基苯基和噁唑基苯基；任选被下面基团取代的萘基羟基，低级烷氧基，低级烷氧基(低级)烷氧基，氰基，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烷基氨基甲酰基和噁唑基；苯并呋喃基；二氢苯并呋喃基；二氧代二氢化茚基；任选被低级烷基，低级烷氧基和卤素取代的苯并噻吩基；喹啉基；任选被低级烷基和氧代基取代的二氢吲哚基；苯并噁唑基；二氢苯并噻唑基；任选被C6-C10芳基取代的低级烯基，而C6-C10芳基又任选被低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基羰氧基和低级烷氧基取代；或任选被C6-C10芳基取代的低级炔基，而C6-C10芳基又任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基和噁唑基取代；且R2为羧基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为任选被下面基团取代的苯基低级烷基、氨基、低级烷基脲基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基、苯基(低级)烷氧基、噁唑基(低级)烷氧基、低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基、噁唑基(低级)烯基、噁唑基羰基氨基、任选被低级烷基取代的噁唑基、异噁唑基、任选被低级烷基取代的噁二唑基、任选被低级烷基取代的噻唑基、吡啶基、任选被低级烷基取代的吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、任选被苯基取代的四唑基、噻吩基、苯基、低级烷氧基苯基、低级烷基苯基、低级烷硫基苯基、氰基苯基、低级烷酰基苯基、卤代苯基、三卤代(低级)烷基苯基、三卤代(低级)烷酰基苯基、氨基苯基、单或二(低级)烷基氨基苯基、低级烷氧基羰基氨基苯基、低级烷酰基氨基苯基、低级烷基磺酰基氨基苯基、低级烷基脲基苯基、氨基甲酰基苯基、单或二(低级)烷基氨基甲酰基苯基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基苯基、低级烷氧基羰基苯基、低级烷基氨基磺酰基苯基、羟基苯基、羟基(低级)烷基苯基和噁唑基苯基。
5.权利要求4的化合物，其中R1为低级烷基苯基、氨基苯基、低级烷基脲基苯基、羟基苯基、低级烷氧基苯基、低级环烷基苯基、苯基(低级)烷氧基苯基、噁唑基(低级)烷氧基苯基、低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基苯基、噁唑基(低级)烯基苯基、噁唑基羰基氨基苯基、任选被低级烷基取代的噁唑基苯基、被噁唑基和低级烷基取代的苯基、异噁唑基苯基、任选被低级烷基取代的噁二唑基苯基、任选被低级烷基取代的噻唑基苯基、吡啶基苯基、任选被低级烷基取代的吡唑基苯基、吡嗪基苯基、嘧啶基苯基、任选被苯基取代的四唑基苯基、噻吩基苯基、苯基苯基、低级烷氧基苯基苯基、低级烷基苯基苯基、低级烷硫基苯基苯基、氰基苯基苯基、低级烷酰基苯基苯基、卤代苯基苯基、三卤代(低级)烷基苯基苯基、三卤代(低级)烷酰基苯基苯基、氨基苯基苯基、单或二(低级)烷基氨基苯基苯基、低级烷氧基羰基氨基苯基苯基、低级烷酰基氨基苯基苯基、低级烷基磺酰基氨基苯基苯基、低级烷基脲基苯基苯基、氨基甲酰基苯基苯基、单或二(低级)烷基氨基甲酰基苯基苯基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基苯基苯基、低级烷氧基羰基苯基苯基、低级烷基氨基磺酰基苯基苯基、羟基苯基苯基、羟基(低级)烷基苯基苯基和噁唑基苯基苯基。
6.权利要求5的化合物，其中R1为4-(正丙基)苯基、4-(正丁基)苯基、4-(正戊基)苯基、4-氨基苯基、4-(正丙基脲基)苯基、4-羟基苯基、4-乙氧基苯基、4-(正丙氧基)苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(丁氧基)苯基、4-(正戊氧基)苯基、4-环己基苯基、4-苄氧基苯基、4-(5-噁唑基甲氧基)苯基、4-(2-甲基氨基甲酰基乙烯基)苯基、4-(2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基、4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基、4-(2-或4-或5-噁唑基)苯基、4-(2-或4-甲基-5-噁唑基)苯基、3-甲基-4-(5-噁唑基)苯基、4-(5-异噁唑基)苯基、4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基、4-(2-或4-噻唑基)苯基、2-甲基-4-噻唑基苯基、4-(2-或3-或4-吡啶基)苯基、4-(1-甲基-5-吡唑基)苯基、4-(2-吡嗪基)苯基、2-(5-嘧啶基)苯基、4-(2-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基、4-(2-或3-噻吩基)苯基、4-苯基苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、4-(4-乙氧基苯基)苯基、4-(2-或3-或4-甲基苯基)苯基、4-(4-乙基苯基)苯基、4-(4-丁基苯基)苯基、4-(4-甲硫基苯基)苯基、4-(3-或4-氰基苯基)苯基、4-(4-乙酰基苯基)苯基、4-(4-氯苯基)苯基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(4-三氟甲基苯基)苯基、4-(4-三氟乙酰基苯基)苯基、4-(4-氨基苯基)苯基、4-(4-二甲基氨基苯基)苯基、4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)苯基、4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基、4-(4-乙酰基氨基苯基)苯基、4-(4-甲基磺酰基氨基苯基)苯基、4-(4-乙基脲基苯基)苯基、4-(4-氨基甲酰基苯基)苯基、4-(4-甲基氨基甲酰基苯基)苯基、4-(4-二甲基氨基甲酰基苯基)苯基、4-(4-甲基磺酰基氨基甲酰基苯基)苯基、4-(4-甲氧基羰基苯基)苯基、4-(4-甲基氨基磺酰基苯基)苯基、4-(4-羟基苯基)苯基、4-(4-羟基甲基苯基)苯基和4-(4-(5-噁唑基)苯基)苯基。
7.权利要求3的化合物，其中R1为任选被下面基团取代的苯基苯基、低级烷氧基苯基、低级烷基苯基、低级烷硫基苯基、氰基苯基、低级烷酰基苯基、卤代苯基、三卤代(低级)烷基苯基、三卤代(低级)烷酰基苯基、氨基苯基、单或二(低级)烷基氨基苯基、低级烷氧基羰基氨基苯基、低级烷酰基氨基苯基、低级烷基磺酰基氨基苯基、低级烷基脲基苯基、氨基甲酰基苯基、单或二(低级)烷基氨基甲酰基苯基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基苯基、低级烷氧基羰基苯基、低级烷基氨基磺酰基苯基、羟基苯基、羟基(低级)烷基苯基、和噁唑基苯基。
8.权利要求7的化合物，其中R1为苯基苯基、低级烷氧基苯基苯基、低级烷基苯基苯基、低级烷硫基苯基苯基、氰基苯基苯基、低级烷酰基苯基苯基、卤代苯基苯基、三卤代(低级)烷基苯基苯基、三卤代(低级)烷酰基苯基苯基、氨基苯基苯基、单或二(低级)烷基氨基苯基苯基、低级烷氧基羰基氨基苯基苯基、低级烷酰基氨基苯基苯基、低级烷基磺酰基氨基苯基苯基、低级烷基脲基苯基苯基、氨基甲酰基苯基苯基、单或二(低级)烷基氨基甲酰基苯基苯基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基苯基苯基、低级烷氧基羰基苯基苯基、低级烷基氨基磺酰基苯基苯基、羟基苯基苯基、羟基(低级)烷基苯基苯基或噁唑基苯基苯基。
9.权利要求3的化合物，其中R1为任选被下面基团取代的苯基低级烷基、氨基、低级烷基脲基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基、苯基(低级)烷氧基、噁唑基(低级)烷氧基、低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基、噁唑基(低级)烯基、噁唑基羰基氨基、任选被低级烷基取代的噁唑基、异噁唑基、任选被低级烷基取代的噁二唑基、任选被低级烷基取代的噻唑基、吡啶基、任选被低级烷基取代的吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、任选被苯基取代的四唑基和噻吩基。
10.权利要求9的化合物，其中R1为低级烷基苯基、氨基苯基、低级烷基脲基苯基、羟基苯基、低级烷氧基苯基、低级环烷基苯基、苯基(低级)烷氧基苯基、噁唑基(低级)烷氧基苯基、低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基苯基、噁唑基(低级)烯基苯基、噁唑基羰基氨基苯基、任选被低级烷基取代的噁唑基苯基、任选被噁唑基和低级烷基取代的苯基、异噁唑基苯基、任选被低级烷基取代的二唑基苯基、任选被低级烷基取代的噻唑基苯基、吡啶基苯基、任选被低级烷基取代的吡唑基苯基、吡嗪基苯基、嘧啶基苯基、任选被苯基取代的四唑基苯基或噻吩基苯基。
11.权利要求10的化合物，其中R1为4-(2-或4-或5-噁唑基)苯基、4-(2-或4-甲基-5-噁唑基)苯基、4-(噁唑-5-基)-3-甲基苯基、4-(5-异噁唑基)苯基、4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基、4-(2-或4-噻唑基)苯基、2-甲基4噻唑基苯基、4-(2-或3-或4-吡啶基)苯基、4-(1-甲基-5-吡唑基)苯基、4-(2-吡嗪基)苯基、2-(5-嘧啶基)苯基、4-(2-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基或4-(2-或3-噻吩基)苯基)。
12.权利要求3的化合物，其中R1为任选被下面基团取代的萘基羟基、低级烷氧基、低级烷氧基(低级)烷氧基、氰基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基甲酰基和噁唑基萘基。
13.权利要求12的化合物，其中R1为萘基、羟基萘基、低级烷氧基萘基、低级烷氧基(低级)烷氧基萘基、氰基萘基、低级烷酰基萘基、低级烷氧基羰基萘基、低级烷基氨基甲酰基萘基或噁唑基萘基。
14.权利要求13的化合物，其中R1为2-萘基、6-羟基-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、6-乙氧基-2-萘基、6-甲氧基甲氧基-2-萘基、6-氰基-2-萘基、6-甲酰基-2-萘基、6-甲氧基羰基-2-萘基、6-甲基氨基甲酰基-2-萘基或6-(5-噁唑基)-2-萘基。
15.权利要求3的化合物，其中R1为苯并呋喃基；二氢苯并呋喃基；二氧代二氢化茚基；任选被低级烷基、低级烷氧基和卤素取代的苯并噻吩基；喹啉基；任选被低级烷基和氧代基取代的二氢吲哚基；苯并噁唑基；二氢苯并噻唑基。
16.权利要求15的化合物，其中R1为苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氧代二氢化茚基、苯并噻吩基、低级烷基苯并噻吩基、低级烷氧基苯并噻吩基、卤代苯并噻吩基、喹啉基、任选被低级烷基和氧代基取代的二氢吲哚基、苯并噁唑基或二氢苯并噻唑基。
17.权利要求16的化合物，其中R1为2-或5-苯并呋喃基、2，3-二氢-5-苯并呋喃基、1，3-二氧代二氢化茚-5-基、2-或3-或5-苯并噻吩基、5-甲基-2-苯并噻吩基、5-或6-甲氧基-2-苯并噻吩基、5-或6-氟-2-苯并噻吩基、3-或6-喹啉基、1-甲基-2-氧代-2，3-二氢吲哚-5-基、苯并噁唑-2-基或3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-5-基。
18.权利要求3的化合物，其中R1为任选被C6-C10芳基取代的低级烯基，而C6-C10芳基又任选被下面基团取代低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基羰氧基和低级烷氧基。
19.权利要求18的化合物，其中R1为苯基(低级)烯基、低级烷基苯基(低级)烯基、卤代苯基(低级)烯基、羟基苯基(低级)烯基、低级烷氧基羰氧基苯基(低级)烯基、低级烷氧基苯基(低级)烯基或低级烷氧基羰氧基苯基(低级)烯基。
20.权利要求19的化合物，其中R1为2-苯基乙烯基、2-(2-萘基)乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-氯苯基)乙烯基、2-(4-氟苯基)乙烯基、2-(4-羟基苯基)乙烯基、2-(4-甲氧基苯基)乙烯基或2-(4-叔丁氧基羰氧基苯基)乙烯基。
21.权利要求3的化合物，其中R1为任选被C6-C10芳基取代的低级炔基，而C6-C10芳基又任选被下面基团取代低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基和噁唑基。
22.权利要求21的化合物，其中R1为低级炔基、苯基(低级)炔基、低级烷基苯基(低级)炔基、低级烷氧基苯基(低级)炔基、卤代苯基(低级)炔基、氰基苯基(低级)炔基或噁唑基苯基(低级)炔基。
23.权利要求22的化合物，其中R1为1-戊炔基、苯基乙炔基、4-甲基苯基乙炔基、4-甲氧基苯基乙炔基、4-乙氧基苯基乙炔基、4-氯苯基乙炔基、4-氰基苯基乙炔基或4-(噁唑-5-基)苯基乙炔基。
24.一种制备下式化合物的方法， 该方法包括(1)将下式的化合物 或其盐进行羧基保护基的除去反应，得到下式的化合物 或其盐；或(2)使下式的化合物或其盐 与下式的化合物 反应而形成上面式(I)的化合物或其盐；或(3)使下式的化合物或其盐 与式(IV)R5-NCO的化合物反应而得到下式的化合物或其盐 或(4)使下式的化合物或其盐 与式(V)R5-X的化合物反应而得到下式的化合物或其盐 或(5)使下式的化合物或其盐 进行氨基保护基的除去反应而得到下式的化合物或其盐 或(6)使下式的化合物或其盐 与式(VII)R6-X的化合物反应而得到下式的化合物或其盐 或(7)将下式的化合物或其盐 进行羟基保护基的除去反应而得到下式的化合物或其盐 或(8)使下式的化合物或其盐 与任选取代的低级炔烃反应而形成下式的化合物或其盐 或(9)使下式的化合物或其盐 与任选取代的低级烯烃反应而形成下式的化合物或其盐 或(10)使下式的化合物或其盐 与下式的化合物 反应形成下式的化合物或其盐 或(11)使下式的化合物或其盐 与低级链烷酸酐反应形成下式的化合物或其盐 或(12)将下式的化合物或其盐 烷基化形成下式的化合物或其盐 或(13)将下式的化合物或其盐 氧化形成下式的化合物或其盐 其中R1和R2各如权利要求1的定义，Ra1为具有被护氨基部分如低级烷氧基羰基氨基或低级烷酰基氨基部分的上述R1，Rb1为具有氨基部分的上述R1，Rc1为具有被护羟基部分如低级烷氧基羰氧基部分的上述R1，Rd1为具有羟基部分的上述R1，Re1为任选取代的低级炔基，Rf1为任选取代的低级烯基，Rg1为具有低级烷酰基氨基部分的上述R1，Rh1为具有单-或双(低级)烷基氨基部分的上述R1，Ra2为被护羧基，R3和R4分别为羟基、低级烷基或者组合在一起形成低级亚烷基，R5为低级烷基，R6为适合的取代基，和X为离去基团。
25.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
26.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
27.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
28.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂或肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂的用途。
29.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防MMP-或TNFα-介导疾病的药物中的用途。
30.一种治疗和/或预防MMP-或TNFα-介导疾病的方法，该方法包括给予人或动物权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
31.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防MMP-或TNFα-介导疾病的用途。
全文摘要
一种可用于治疗和/或预防MMP－或TNF α－介导疾病的下式的化合物或其盐，其中R
文档编号A61K31/422GK1582287SQ02822158
公开日2005年2月16日 申请日期2002年9月2日 优先权日2001年9月7日
发明者闺正博, 泽田昭彦, 大根和彦, 阿部义人, 水谷刚, 石桥直树, 井上诚 申请人:藤泽药品工业株式会社