专利名称：S1p受体激动剂的剂量方案的制作方法
SI P受体激动剂的剂量方案本申请是申请日为2005年11月28日、发明名称为“S1P受体激动剂的剂量方案” 的中国专利申请200580040968. 6的分案申请。本发明涉及SlP受体调节剂或激动剂的剂量方案，特别是在治疗移植患者或患有自身免疫性疾病或病症的患者的过程中的剂量方案。SlP受体调节剂或激动剂是作为激动剂于一种或多种磷酸鞘氨醇-I受体、例如 SlPl至S1P8发信号的化合物。与SlP受体结合的激动剂例如可以导致细胞内异源三聚体 G-蛋白解离成G a -GTP和G β Y -GTP,和/或被激动剂占据的受体的磷酸化增加和下游信号途径/激酶的活化。对于用于治疗哺乳动物、尤其是人的各种病症的药物的制备而言，SlP受体调节剂或激动剂是有价值的化合物。例如，已经在大鼠(皮肤、心、肝、小肠)、狗(肾)和猴子 (肾)模型中证明了其在移植中的功效。与环孢菌素A的联合试验显示在大鼠的皮肤和心脏移植模型以及猴子的肾移植模型中存在协同作用。SlP受体激动剂或调节剂与依维莫司 (everolimus)联合可延长心脏(大鼠)和肾(猴子)同种移植物的存活。由于其免疫调节功效，SlP受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎症和自身免疫疾病。在以下公开物中可以发现SlP受体激动剂的其它特性Brinkmann V, Chen S, Feng L等人(2001), “FTY720在不诱导全身免疫抑制的情况下改变淋巴细胞归巢并保护同种移植物”，Transplant Proc ；33 :530_531。Brinkmann V,Pinschewer D,Feng L 等人(2001), “FTY720 :通过改变淋巴细胞运输而导致同种移植物保护(综述)”，Transplantation ；72 :764_769。Pinschewer DD, Ochsenbein AF, Odermatt B 等人(2000) ,“FTY720 免疫抑制在不影响感应、膨胀和存储的情况下损害了效应器T-细胞外周归巢”，J Immunol ；164 :5761。Yanagawa Y, Sugahara K, Kataoka H等人(1998)一种新型免疫抑制剂 FTY720 通过加速大鼠体内淋巴细胞归巢而诱导循环的成熟淋巴细胞的隔离II. FTY720通过降低T细胞浸润至移植物但不产生细胞因子而延长皮肤同种移植物的存活”，J Immunol. ；160(11) 5493-9。现已令人惊讶地发现特定的剂量方案、例如负荷剂量(loading dose)将提供进一步预想不到的益处。可以在以下试验中测定SlP受体激动剂或调节剂对各个人SlP受体的结合亲合就化合物对人SlP受体SlPp SlP2, S1P3、SlP4和SlP5的SlP受体激动剂或调节剂活性进行了试验。通过对化合物诱导的GTP [Y-35S]与膜蛋白的结合进行定量来对功能受体活化进行评估，所述膜蛋白由稳定表达适合人SlP受体的被转染的CHO或RH7777细胞制得。所用的试验技术是SPA(闪烁亲近测定法)。简言之，将用DMSO溶解的化合物系列稀释，并在 50mM HepesUOOmM NaClUOmM MgCl2'10 μ M GDP、0. I %无脂肪 BSA 和 0. 2ηΜ GTP [ Y -35S] (1200Ci/mmol)存在下将其加入到 SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达SlP受体的膜蛋白中(10-20 μ g/孔)。在96孔微量滴定板中于RT培养120分钟后，通过离心步骤分离未结合的GTP[ Y -35S]。用TOPcount板式读数器(Packard)对由膜结合的 GTP[ Y-35S]触发的SPA小珠的荧光进行定量。用标准曲线拟合软件计算EC5tlt5在该试验中，SlP受体调节剂或激动剂对SlP受体优选具有< 50nM的结合亲合性。优选的SlP受体激动剂或调节剂是例如除其SlP结合性质外还具有加速淋巴细胞归巢性质的化合物，例如引起淋巴细胞减少一由淋巴细胞从循环向次级淋巴组织的再分配、优选可逆再分配而产生一但是不会引起广泛性免疫抑制的化合物。原初细胞被隔离； 血液的⑶4和⑶8 T-细胞以及B-细胞被刺激而迁移到淋巴结(LN)和集合淋巴小结(PP) 中。可以在以下血液淋巴细胞消耗试验中测量其淋巴细胞归巢性通过管饲法将SlP受体激动剂或调节剂或基质口服给药于大鼠。在第I天取尾血用于血液学监测，获得各基线值，并且在应用后第2、6、24、48和72 小时取尾血。在该试验中，当以例如< 20mg/kg的剂量给药时，SlP受体激动剂或调节剂将外周血淋巴细胞消耗了例如50%。SlP受体调节剂或激动剂通常是鞘氨醇类似物，如2-取代的2-氨基-丙烷-1，
3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物，
Z
-CH2R1z(X)
^3z^2z^其中Z是H、CV6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被I至3个选自卤素、c3_8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的Cu烷基，或CH2-R4z,其中 R4z是0H、酰氧基或式(a)的残基，
权利要求
1.SlP受体调节剂或激动剂在制备药物中的用途，其中所述药物以在不到I周内达到 SlP受体调节剂或激动剂血液水平稳态的方式被给药于个体。
2.SlP受体调节剂或激动剂在制备药物中的用途，其中所述药物以如下方式被给药于个体在不到I周内达到SlP受体调节剂或激动剂血液水平稳态，并且其后以低于标准日剂量的剂量继续治疗。
3.根据权利要求I或2的用途，其中在治疗的最初3至6天期间所述SlP受体调节剂或激动剂的剂量被逐步增加至3-至21-倍所述SlP受体激动剂的标准日剂量。
4.根据权利要求1、2或3的用途，其中最初的时期为4或5天。
5.提供SlP受体激动剂治疗的方法，其中所述SlP受体激动剂以如下方式被给药在治疗的最初3至6天期间，剂量增加从而使得共计R-倍标准日剂量被给药，并且其后以标准日剂量或以低于标准日剂量的日剂量继续治疗。
6.在有需要的个体中抑制移植物排斥或治疗自身免疫疾病或病症的方法，其包括以在不到I周内于个体中达到SlP受体激动剂血液水平稳态的药学有效量向所述个体给予SlP 受体调节剂或激动剂。
7.在使用SlP受体调节剂或激动剂的治疗方法中，所述改善为SlP受体调节剂或激动剂以如下方式被给药在治疗的最初3至6天期间，剂量增加从而使得共计R-倍标准日剂量被给药。
8.在有需要的个体中抑制移植物排斥或治疗自身免疫疾病的方法，其包括在负载方案后，以低于标准日剂量的日剂量向所述个体给予SlP受体调节剂或激动剂。
9.一种药盒，含有变化日剂量的SlP受体激动剂的每日单位药物，其中治疗的最初3至 6天期间所述SlP受体激动剂的日剂量增量增加，从而使得对于该最初的时间段，日单位中存在的总量相当于R-倍所述SlP受体激动剂的标准日剂量。
10.一种药盒，含有变化日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的每日单位药物，其中SlP 受体调节剂或激动剂的日剂量分别为SlP受体调节剂或激动剂最高分剂量的1/4 ；1/2 ;和 3/4 ;和4x SlP受体调节剂或激动剂的维持剂量，还包含用于SlP受体调节剂或激动剂的标准日剂量的单位，或用于随后以低于标准日剂量的日剂量治疗的单位。
11.根据权利要求I至11中任意一项的用途、方法或药盒，其中SlP受体调节剂或激动剂包含式X的基团，
12.根据权利要求13的用途、方法或药盒，其中SlP受体调节剂或激动剂是2-氨基_2-[2-(4-羊基苯基)乙基]丙烧_1，3- _■醇、2-氣基-2-[4-(3-节氧基苯氧基)-2-氣苯基]乙基_1，3-丙烧-_■醇、2-氣基-2-[4-(节氧基苯硫基)-2-氣苯基]乙基-1，3-丙烷-二醇或I- {4- [I- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸，其为游离形式或可药用盐的形式。
全文摘要
S1P受体调节剂或激动剂按照一种剂量方案被给药，其中在治疗的最初3至6天期间，日剂量增加从而使得共计R-倍(R是累积因子)标准日剂量被给药，并且其后以标准日剂量或低于标准日剂量的日剂量继续治疗。
文档编号A61P17/06GK102600472SQ20121008464
公开日2012年7月25日 申请日期2005年11月28日 优先权日2004年11月29日
发明者J·M·科瓦里克, S·阿佩尔-丁厄曼斯 申请人:诺瓦提斯公司