专利名称：无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方与制备方法
技术领域：
:本发明属于药学领域，主要涉及到一类无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统。
背景技术：
:目前，疼痛被认为是继呼吸、脉搏、体温、血压之后的人体第5大生命体征，它有急性和慢性之分，术后痛属于急性痛，它是人体在组织损伤以及修复过程的一种复杂的生理与心理反应，它是所有术后患者的必经历程，也是目前临床术后最需要处理的问题之一。近年来，随着对神经科学、疼痛基础理论研究的不断深入，人们对于术后疼痛的产生机制(分子水平)有了更加深刻的理解，各国学者普遍认为:术后疼痛不同于一般生理性疼痛，它除了外科伤口对神经末梢的机械性损伤而引起伤害性感受外，组织损伤后炎性介质释放引起外周系统敏感性改变也是引起术后疼痛的原因之一，其主要机制为术后损伤刺激引起外周神经细胞轴突中胞浆逆向流动，从而引起神经末梢释放P物质，使得局部血管通透性增高，产生组织水肿；与此同时受损组织释放的炎性致痛物质，如缓激肽、组织胺、白三烯、PG和其它一些花生四烯酸代谢产物，既可直接刺激伤害感受器又可造成周围神经活化和敏感化，使正常的阈下刺激也会产生疼痛(此作用机理与急性炎性痛极为相似)。新近研究结果发现，手术性损伤所引起的伤害性刺激也可促进中枢敏化，使得中枢神经对外周疼痛刺激反应阈降低，时限延长[1]。此外，术后疼痛对患者的各器官功能也会产生重大的影响，可引起一系列的病理生理性参数发生改变，比如疼痛导致自主神经活动异常，引起血中儿茶酚胺的升高、胰高血糖素分泌增加、胰岛素分泌减少性高血糖、促肾上腺皮质激素分泌增加、皮质醇、醛固酮和抗利尿激素分泌增加等等。反应在生理功能方面，主要可表现在以下几点:1、对精神与心理的影响:疼痛可以引起患者烦躁不安、情绪低落、恐惧、焦虑、抑郁、性格改变；2、心血管系统变化:血中儿茶酚胺的升高加快心率，心肌收缩力增强，心输出量增加，外周血管收缩，体循环阻力增加，血压升高，剧烈疼痛时甚至出现疼痛性休克；3、自主神经系统变化:可引起自主神经功能发生紊乱，诸如睡眠失常、食欲不振、恶心呕吐、便秘、出汗、血压变化等；4、免疫系统变化:疼痛主要引起免疫球蛋白下降、导致身体康复缓慢，吞噬细胞的功能产生不同程度的降低，体液免疫和细胞免疫功能均有一定程度的抑制现象，体内蛋白质合成缓慢、分解加速，影响伤口愈合；5、社会的危害性:疼痛发病率高，诊治困难、病程迁延、医疗耗资大、治疗费用高、甚至一人疼痛可影响全家和四方邻居，公民整体生活质量明显降低[2]。术后镇痛不仅可以减轻患者术后疼痛，而且可以稳定患者各项生理指标，即可降低患者围手术期并发症产生机率，又可改善预后并对缩短住院日有着显著性影响，目前，临床术后镇痛的药物以及给药方式主要如下所示:临床药物方面:1、阿片类镇痛药:吗啡、芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡、曲马多、阿芬太尼、瑞芬太尼
坐寸ο2、麻醉浸润药(无成瘾性):利多卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、布比卡因、左布比卡因、丁卡因、苯佐卡因、达克罗宁等。3、非甾体类抗炎止痛药:阿司匹林，吲哚美辛，氨基比林，保泰松等。给药方法:1、传统给药方法:口服、肌肉注射(全身用药，、中枢用药)，例如阿片类药物，镇痛作用强但是副作用大，反复使用易产生药物依赖性、眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制、精神错乱和神经系统毒性等。2、新型给药方法:病人自控止痛法(静脉输注、硬膜外输注、脑室)、经皮肤给药(如芬太尼贴)、体腔内给药、恒速静脉输液泵输入法、平衡镇痛、超前镇痛、硬膜外腔给药法、口腔黏膜给药法、鼻腔黏膜给药法等(靶部位给药)。在未来术后镇痛方面的研究中，麻醉药物、新型阿片类药物、非留体镇痛药物缓释制剂、多模式镇痛法、手术部位附近神经阻滞法将是该领域的热点，其目的主要为提高镇痛强度，降低不良反应，例如:连续外周神经阻滞、患者自控区域镇痛技术、局部神经阻滞技术等，又比如肱骨中段臂丛神经阻滞、腰丛阻滞、股神经-坐骨神经阻滞等等。局部麻醉药从发现到使用已有一个半世纪的历史，早在1860年，在哥廷根大学的实验室中，德国化学家弗里德里希 维勒的学生Albert Niemann从古柯叶中提取出了一种生物碱并命名为可卡因(Cocaine), 1884年Koller根据Freund的建议,将其用于眼部手术并取得良好效果，次年Halstead和Corning分别将可卡因用于下颌神经阻滞和狗的脊麻实验，被认为是该药进行局部神经阻滞和硬膜外神经阻滞的开端，1904年Einhron发现了普鲁卡因并于次年由Braum应用于临床，1928年Firsleb合成了丁卡因，1943年Lofgren和Lundguist合成了利多卡因，随后进而出现了一系列的局部麻醉药物，如苯佐卡因、地布卡因、布比卡因、丙胺卡因、甲哌卡因等等，直到目前为止，已形成了酯类、酰胺类两大类的局部麻醉药。罗哌卡因是近几年来新合成的一类长效酰胺类局麻药，它是布比卡因进一步优化的成果，其基本结构为1-丙基2、6_盐酸哌唳酰胺类的左旋异构体(Ι-propy 1_2，6-pipecoloxylidide),pH7.4,pKa8.1，脂溶性低，解离常数高，因而，它对C纤维的敏感性明显高于A纤维，呈现出明显的运动神经阻滞和感觉神经阻滞相分离的现象。罗哌卡因分子从硬膜外吸收呈双相性:其半衰期快相为14min，慢相为4h。罗哌卡因大部分和血浆蛋白结合(94%)，且结合呈浓度依赖性，稳态分布容积为47L。其作用机制与普鲁卡因、利多卡因、布比卡因等局麻药相同，都是通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导而发挥作用的
O随着人们对罗哌卡因作用机理研究的不断深入以及临床应用的不断探索，该药物单独使用或联合阿片类药物用于镇痛的疗效已得到临床广泛确认，具体可归纳为以下几点:1、局部浸润麻醉性止痛(Sakellaris等[5]在进行全身麻醉下行腹股沟疝修补术时术前、术后均使用了罗哌卡因，其镇痛效果明显持久，不良反应少，且优于芬太尼控释透皮贴组)；2、神经阻滞(赵其宏等[6]进行了不同浓度罗哌卡因用于腋路臂丛神经阻滞的对比研究，他认为0.375%罗哌卡因与0.25%布比卡因相比较，其用于腋路臂丛神经阻滞起效快、效果佳、副作用更少)；3、术后镇痛(Nii yama等m进行了 60例下腹部手术的患者的临床试验研究，将患者随机分为罗哌卡因组、吗啡组、罗哌卡因复合吗啡组，硬膜外给药方式镇痛，结果显示联合用药组效果更优，杨占民等的临床研究结果更显示了罗哌卡因与阿片类镇痛药联合应用可明显减少阿片类药物的使用量，药效持久，副反应更少)；4、妇科分娩镇痛(吴盛教、肖金辉等[8’9]临床研究已经明确证明，罗哌卡因联合阿片类药物行硬膜外或腰-硬联合阻滞用于分娩镇痛效果确切，对运动神经阻滞轻，不影响产程及新生儿，是目前分娩镇痛较为理想的药物)；5、妇科术后镇痛(陈顺富等[1°]学者临床研究结果显示，罗哌卡因比布比卡因更适合用于妇科手术后患者自控镇痛的局部麻醉)；6、儿科镇痛(熊波等[11]认为0.175%罗哌卡因术后局部浸润镇痛效果类似于吗啡，且恶心、呕吐发生率较低)；7、老年患者镇痛(杨宗林等[12]研究了 0.1%罗哌卡因与0.1%布比卡因持续硬膜外输注用于高龄患者下肢手术后的镇痛效果相当，相比之下，罗哌卡因心脏毒性更低，使用更加安全)。大量临床研究结果表明，罗哌卡因因其独特的理化特性，即低浓度时对感觉-运动神经阻滞分离明显，麻醉及疼痛治疗效果确切，心脏毒性小，作用时间长(临床一次注射可持续镇痛8小时左右)等，提不其在今后的临床应用中将更为广泛。然而，目前临床调查结果显示，该类局部麻醉药物目前临床制剂单一，只有普通的盐酸盐或甲磺酸盐水溶液，因此，以局部麻醉药物为主药，将其制备成非成瘾性缓释制剂不仅可丰富该类药物临床使用品种，还可拓展其临床应用范围，减少其临床给药次数，降低其临床不良反应，凸显出很好的临床开发前景，专利检索结果显示:目前无该类药物的缓释制剂的专利申请，对于这一现实，申请人Lipont Pharmaceuticals Inc开发了一类可用于临床术后镇痛的非成瘾性麻醉镇痛缓释制剂的配方与制备方法。参考文献:I汤王君尹光芬等术后疼痛与镇痛进展[J]大理医学院学报2000，2 (9):6870.
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5Sakellaris G, Petrakis I, Makatounaki K, etal.Effects of ropivacaineinfiltration oncortisol and prolact inresponses topost operative pain afteringuinal hernioraphy in children.Pediatr Surg, 2004, 39(9):14006赵其宏，韦鹏，代文涛不同浓度罗哌卡因用于腋路臂丛神经阻滞的对比研究[J]实用全科医学，2007，5 (4): 29317Niiyama Y, Kawamata T, Shimizu H, etal.T he addition of epidural morphineto ropivacaineimproves epidural analgesia after lower abdominals urgery.Can JAnaesth, 2005, 52 (2):1818肖金辉不同浓度的罗哌卡因用于分娩镇痛的临床观察[J]中国现代医生，2007，45 (6):1119吴盛教，程文莉，郭锋，等低浓度盐酸罗哌卡因复合芬太尼硬膜外自控分娩镇痛的临床观察[J]江西医药，2008，43 (I): 361.
10陈顺富妇科术后用罗哌卡因与布比卡因镇痛效果比较[J]九江医学，2002，17(3):1331.
11熊波，史琪清，王炫罗哌卡因局部浸润对小儿阑尾手术后疼痛的影响[J]中国临床药理学与治疗学，2008，13(5):5731.
12杨宗林，郑荣芝，张玉勤0.1%罗哌卡因与0.1%布比卡因持续硬膜外输注用于高龄患者下肢手术后镇痛的价值[J]陕西医学杂志，2008，37(2):2461.

发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的无成瘾性局部麻醉缓释镇痛递药系统，该系统主药指麻醉性镇痛剂，包括单一使用局部麻醉药，也包括局部麻醉药与阿片类镇痛药(不引起成瘾性的中、低剂量)、非留体类抗炎止痛药之一、两种或者两种以上形成的混合物，溶媒以及相应的缓释剂。本发明所述的递药系统可以理解为药物组合物、药物组方、配方或药物制剂。该递药系统的特征为:油性或油溶液型递药系统，制剂稳定均一较好。递药系统中所述 镇痛剂的基本特征为无成瘾性，其包括有麻醉及无麻醉作用的镇痛药物。有麻醉作用的镇痛剂是指局部麻醉药，主要包括:普鲁卡因、利多卡因、布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、地布卡因、依替卡因的游离碱，游离碱较好，也包括其盐类，其盐类主要包括:甲磺酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、马来酸盐等，麻醉镇痛剂可以是其中一种、两种或两种以上的组合物。其中，可优选为罗哌卡因游离碱及其盐类，镇痛剂可以是它们中的一种、两种或两种以上的组合物。其中，罗哌卡因游离碱的效果最好。无麻醉作用的镇痛药物主要包括非留体抗炎药物和阿片类药物(不引起成瘾性的中、低剂量)。其中，非留体抗炎药物包括:阿司匹林、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、萘普酮、舒林酸、甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸、氟灭酸、卩比罗昔康、美洛昔康、氨基比林、安乃近、非那西丁、扑热息痛、帕瑞昔布、罗非昔布、瓦德昔布、尼美舒利。其中，阿片类镇痛药包括:二氢吗啡酮、地佐辛、纳洛酮、纳曲酮、吗啡、芬太尼、舒芬太尼、可待因、派替丁、喷他佐辛、美沙酮、埃托啡、布桂嗪、丁丙诺啡、曲马多、阿芬太尼、瑞芬太尼。此外，镇痛剂除了单一的局部麻醉药物之外，也可以是局部麻醉性镇痛药与非甾体类抗炎止痛药和阿片类(不引起成瘾性的中、低剂量)之一、两种或者两种以上形成的混合物；或者局部麻醉性镇痛药和非留体镇痛类抗炎止痛药之一、两种或者两种以上形成的混合物；还可以是局部麻醉性镇痛药和阿片类(不引起成瘾性的中、低剂量)镇痛药之一、两种或者两种以上形成的混合物。制剂中所采用的阿片类镇痛药给药剂量强调为不引起成瘾性的中、低或微剂量。制剂中所应用的非留体抗炎药物与阿片类镇痛药，其存在形式可以是游离状态、或与酸、碱结合成相应的盐，镇痛剂可选其中之一、两者或者两者以上的混合物。本发明所述的镇痛缓释递药系统由药物活性成分麻醉镇痛剂和液体辅料，其中，麻醉镇痛剂浓度为l-160mg/ml(W/v)，液体辅料由药物溶媒和药物缓释剂组成，药物溶媒比例为1%-75% (v/v)，药物缓释剂比例为25%-99% (v/v)。在上述组合物中主药与辅料比例的基础上，优选的递药系统组成为:镇痛剂浓度为l-90mg/ml (w/v)，辅料构成比优选为:药物溶媒比例为1%_50% (v/v)，药物缓释剂比例为 50%-99% (v/v)。最优选的本发明递药系统组成为:镇痛剂浓度为12_50mg/ml (w/v),辅料构成比例为:药物溶媒10%-40% (v/v)，药物缓释剂为60%-90% (v/v)。药物溶媒与缓释剂的选取主要参照了目前市场上现行产品，选取的范例主要是油性长效肌注注射剂，主要如下表所示:表一:目前市场流通的部分常用油性长效肌注注射剂统计
权利要求
1.一类无成瘾性麻醉镇痛缓释递药系统，主要由镇痛剂、药物溶媒、药物缓释剂组成，其特征为，缓释递药系统为油性组合物并具有良好的均一性。
2.根据权利要求1所述的递药系统，所述麻醉镇痛剂指局部麻醉药，也包括非留体类抗炎止痛药、阿片类镇痛药(不引起成瘾性的中、低剂量)，局部麻醉药包括:普鲁卡因、利多卡因、布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、地布卡因、依替卡因的游离碱，也包含其盐类，有:甲磺酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、马来酸盐；非留体抗炎药物包括:阿司匹林、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、萘普酮、舒林酸、甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸、氟灭酸、吡罗昔康、美洛昔康、氨基比林、安乃近、非那西丁、扑热息痛、帕瑞昔布、罗非昔布、瓦德昔布、尼美舒利；阿片类镇痛药包括:二氢吗啡酮、地佐辛、纳洛酮、纳曲酮、吗啡、芬太尼、舒芬太尼、可待因、派替丁、喷他佐辛、美沙酮、埃托啡、布桂嗪、丁丙诺啡、曲马多、阿芬太尼、瑞芬太尼。
3.根据权利要求2所述的麻醉镇痛剂，可以是局部麻醉药中的一种、两种或两种以上的组合物；或者局部麻醉药与非留体类抗炎止痛药、阿片类镇痛药(不引起成瘾性的中、低剂量)中的一种、两种或两种以上的组合物。
4.根据权利要求2所述的麻醉镇痛剂，优选为局部麻醉药中的罗哌卡因游离碱及其盐类，镇痛剂可以是它们中的一种、两种或两种以上的组合物；最优选罗哌卡因游离碱。
5.根据权利要求1所述的递药系统，所述药物溶媒指可溶解麻醉镇痛药、或麻醉镇痛药与阿片类镇痛药(不引起成瘾性的低、中剂量)、非留体类抗炎止痛药的混合物的天然或者人工合成的有机溶剂，药物溶媒包括:苯甲醇、乙醇、单乙酸甘油酯、乳酸乙酯，四氢呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸苄酯之一、二者及两者以上的混合物；药物溶媒优选为:乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚之一、二者及两者以上的混合物。
6.根据权利要求 1所述的递药系统，所述药物缓释剂包括:大豆油、芝麻油、葵花籽油、花生油、玉米油、菜子油、橄榄油、棉籽油、蓖麻油等其它天然植物油或者天然植物油经人工改进的半天然油脂、油脂纯化物及相应衍生物；药物缓释剂也可选自人工合成油脂，包括:中链(碳链长度为C6-C12)甘油三酸酯、长链(碳链长度为C14-C24)甘油三酸酯、油酸乙酯、三乙酸甘油酯及其相应衍生物、白油、二甲基硅油，也可以是低熔点动物脂肪油脂；药物缓释制剂还可以是:天然植物油、人工改进的半天然植物脂、油脂纯化物、人工合成油脂以及低熔点动物脂肪油脂之一、两种或者两种以上的混合物。
7.根据权利要求6所述的药物缓释剂，可优选为:大豆油、油酸乙酯、蓖麻油、芝麻油、花生油之一、二者及两者以上的混合物，最优选大豆油、油酸乙酯、蓖麻油之一、二者及两者以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于:麻醉镇痛剂浓度l-160mg/ml(w/v),药物溶媒比例为1%_75% (v/v)，药物缓释剂比例为25%-99% (v/v);递药系统优选为麻醉镇痛剂浓度l_90mg/ml (w/v)，药物溶媒比例为1%-50%(ν/ν)，药物缓释剂比例为50%_99%(v/V);最优选的递药系统为:麻醉镇痛剂浓度为12-50mg/ml (w/v)，药物溶媒比例为10%_40%(v/v),药物缓释剂比例为60%-90% (v/v)0
9.权利要求1所述的递药系统，其给药形式包括:注射剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、霜齐IJ、涂膜剂、膏剂；优选注射剂、喷雾剂、涂膜剂、气雾剂；最优选为注射剂。
10.权利要求1所述的递药系统的制备方法，包括以下步骤:A原液制备:将精密称取一定量的麻醉镇痛剂中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的药物溶媒中，超声或涡旋至药物完全溶解，然后添加处方量的一种、两种及两种以上缓释剂，超声或涡旋混匀制备出所需缓释递药系统原液； B无菌分装:在无菌条件下，将制备好的药液过膜除去杂质、除菌，然后分装在西林瓶或安瓿、可填充式注射器、喷雾瓶、气雾瓶(若是气雾瓶，则需要先添加药物溶液，然后充入抛射剂，最后封盖)等容器中，压塞，压盖，可得用于镇痛的缓释递药系统。
11.权利要求1所述的递药系统在制备具有麻醉镇痛作用药物中的应用。
12.权利要求1所述的递药系统在治疗术后伤口疼痛方面的用途、包括割伤、擦伤、刺伤等机械损伤造成的伤口疼痛方面的应用；烫伤、烧伤、枪弹、爆炸、火药、化学引起的战争创伤造成的伤口疼痛方 面的应用；带状泡症、神经痛、关节痛、肌肉痛、内外痔疾病引起的身体局部炎症性损伤部位疼痛方面的应用；还可以是癌症引发的身体局部疼痛方面的应用。
全文摘要
本发明主要涉及到一类无成瘾性麻醉镇痛缓释递药系统，包括配方、制备工艺、剂型、用途。本发明所述的递药系统，配方为(1)活性化合物麻醉镇痛药物，药物浓度为1mg/ml-160mg/ml，所述药物主要包含局部麻醉药(如罗哌卡因游离碱、布比卡因游离碱等及其相应的盐等)，局部麻醉药物与非甾体镇痛药和/或阿片类镇痛药形成的组合物；(2)药物溶媒比例为1%-75%(v/v)，所述溶媒包括苯甲醇、乙醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚等；(3)药物缓释剂比例为25%-99%(v/v)，所述缓释剂包括天然植物油(如大豆油、蓖麻油、芝麻油等)、人工合成油脂(如油酸乙酯、中链油等)以及人工改进的半天然油脂与其相应衍生物。
文档编号A61K9/00GK103142458SQ20131002265
公开日2013年6月12日 申请日期2013年1月22日 优先权日2013年1月22日
发明者卢伍党, 余惟平, 陈涛, 高剑利, 孔丹凤, 赵青川, 王惟娇, 武琴园 申请人:莱普德制药有限公司