专利名称：一种治疗肥胖症脂肪肝的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肥胖性脂肪肝的药物，具体涉及一种以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
关于本病的发病情况，70年代曾报道肝活检检出率约5％，80年代末日美等学者利用B超普查发现，脂肪肝发病率约占平均人口的10％，肥胖和糖尿病患者的50％另一项来自日本OKiuawa某一小区2574位居民实时B超测定脂肪肝患病率的报道显示总人群患病率为14％，小于19岁者仅为1.2％，随着年龄增加，脂肪肝患病率增加，最高峰在40～49岁，以后又逐步渐下降。
我国也陆续有多篇用B超作为诊断手段报道脂肪肝患病率的文章，由于样本对象、年龄组和性别不同，报道结果也不一致。例如上海对某一高等学校教师(1600人)用B超普查，根据报告脂肪肝患病率为8.8％，而上海市机关职员脂肪肝发病率为12.9％；北京地区对4个单位1051位职工的B超普查结果为11％；江苏省南京市1119名机关干部的B超普查结果为10.2％，男性为11.4％，女性为6.8％；近年来由于生活水平提高、饮食结构变化及预防保健措施相对滞后，脂肪肝发病率仍在上升，且发病年龄越来越小。Tominaga等发现日本儿童脂肪肝患病率为2.6％，男性多于女性(3.4％对1.8％)，最年轻者仅6岁。
目前西医对本病的治疗是在强调饮食治疗和运动治疗的基础上，加用药物辅助治疗。这些药物包括(1)胆碱和L-肉碱仅适用于相关的营养不良性脂肪肝。胆碱参与甲基转换，肉碱促进脂肪酸氧化及膜修复；肝细胞受损伤时，由于内源性合成不足或机体需求增加，可能会导致机体L-肉碱营养缺乏，适当补充对防止脂肪肝的发生可能有益。(2)多价不饱和卵磷脂为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂，可降低脂质过氧化，减少肝细胞脂变及其伴同的炎症和纤维化，但因富含亚油酸，对不能戒酒者应慎用。(3)S-腺苷甲硫氨酸通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性，通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽(GSH)、硫酸根及牛磺酸水平，对恶性营养不良、肝毒素及酒精性脂肪肝有效。(4)抗氧化剂还原型GSH、牛磺酸、β胡萝卜素、维生素E、Matodoxin、硒有机化合物(Ebselen)、Silymarin及氨基类固醇衍化物Lazaroid等，有可能减少氧应激损害及脂质过氧化诱致的肝纤维化，但有待证明其确切疗效。(5)熊去氧胆酸有类似胆固醇树脂消胆胺的作用，可降低血脂，并可稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子，有报告称对NASH患者具降低ALT、AKP、GGT水平以及使脂肪肝程度减轻之功效。(6)降脂药有异议许多降血脂药可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促使脂质贮积并损害肝功能。烟酸类、弹性酶及苯氧乙酸类的安妥明、苯扎贝特等降脂药具有潜在的肝毒性、降低糖耐量及升高血尿酸等不良反应，而肝内脂肪沉积无改善甚或加重。最近研究发现，HMGCoA还原酶抑制剂辛伐他丁可抑制肝Ito细胞的增殖，且可显著改善持续饮酒的脂肪肝患者的肝功能及血脂代谢紊乱，其降脂疗效与患者是否合并HCV感染无关。普伐他丁可显著降低高脂饮食性高脂血症和脂肪肝家兔的血脂水平，肝内脂肪沉积亦有所改善。
由于脂肪肝病因多样，病机复杂，脂蛋白代谢紊乱涉及多因素多环节，不仅反映在血循环水平，也反映在组织、细胞及分子水平，特别是注意到脂质过氧化与炎症及纤维化的关系后，人们力图寻找药物干预，遗憾的是迄今临床上尚无满意的药物。
本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法。
本发明提供的一种治疗肥胖性脂肪肝的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂虎杖2～6法半夏1～5 泽泻1～5莪术1～5桃仁1～3水红花子1～3甘草0.5～1.5。
上述用于治疗肥胖性脂肪肝的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如颗粒、胶囊或片剂。
将上述重量配比的原料制成本发明药物的方法，包括以下步骤(1)取虎杖、法半夏、泽泻、桃仁、水红花子、甘草六味，加5～12倍量50～85％乙醇，浸泡1～12小时，加热回流提取2～4次，每次0.5～4小时，合并醇提液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.02～1.08，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20～1.25，真空干燥，粉碎成细粉，得虎杖等浸膏粉；(2)取莪术，加6～14倍量的水，提取挥发油4～16小时，收集挥发油备用；滤取提油后的药液，离心，浓缩至相对密度为1.20-1.25，真空干燥，粉碎成细粉，得莪术浸膏粉；取挥发油6～10倍量β-环糊精，置20～40℃水中制成饱和水溶液，将挥发油滴加至β-环糊精饱和的水溶液中，搅拌，冷藏，过滤，干燥，即得挥发油包结物；(3)取虎杖等浸膏粉、莪术浸膏粉和挥发油包结物，加入可溶性淀粉，混匀，制粒，干燥，制得本发明颗粒剂。
本发明药方合理，严谨科学，为行之有效的中药配方。本方所治为肥胖性脂肪肝中医辨证属湿痰瘀阻型，故此治当利湿化痰活血以消徵，虎杖性寒味苦，功能清热利湿，化痰活血方中用为君药。泽泻甘、淡、寒，归肾、膀胱经，淡渗水湿，性寒泄热，直达膀胱以利水渗湿清热，使湿热之邪从小便而解。《本草纲目·卷十九》“泽泻气平味甘而淡，淡能渗泄，气味俱薄所以利水而泄下，脾胃有湿热，则头重而目昏耳鸣，泽泻渗去其湿则热亦随去，而士气得令，清气上行，天气明爽，故泽泻有养五脏，益气力，治头旋，聪明耳目之功。”法半夏性温味辛，归脾、胃、肺经，功能燥湿化痰，《本草逢源》“半夏、苍术、茯苓治湿痰；同瓜萎、黄芩治热痰；同南星，前胡治风痰；同芥子、姜叶治寒痰……”二者合用即可利湿清热，又可燥湿化痰共逐湿浊之邪，同为臣药。莪术性温味苦，归肝，脾经。能行气破血，消积止痛。桃仁性平味苦，归心，肝，肺，大肠经。功能活血化瘀。《药品化义》“桃仁味苦能泄血热，体润能滋肠燥……”，水红花子性寒味咸能散血消 。三者合用共助君药活血祛瘀浊以消之力，亦为臣药。甘草性平味甘可调和诸药用为使药，诸药合用处方得当，切中病机可共奏利湿化痰，活血消徵之功效。
本发明药物具利湿化痰，活血消徵之功效。主治肥胖性脂肪肝，症见形体肥胖，胸胁胀闷，恶心欲吐，眩晕头重，肢体沉重，腹胀纳呆，舌苔滑腻，脉弦滑。中医辨证属湿痰瘀阻者。临床试用后，作用迅速，效果显著，无不良反应。
下面通过实施例及毒理药理实验结果对本发明作进一步说明。
一、动物急性毒性试验小鼠急性毒性试验研究表明，本发明颗粒灌胃(ig)给药，无法测出LD50。改用口服最大给药量试验。结果表明每次按最大浓度、最大体积、一日二次灌胃(ig)给药，小鼠给药的最大给药量为376.0g生药/kg(相当于拟临床用药的418倍)，无明显的毒性反应，观察一周内无动物死亡。
二、动物长期毒性试验试验设本发明颗粒54、27和9g/kg(以生药量计，相当于拟临床人用量的60、30和10倍)三个剂量组和空白对照组，采用灌胃给药途径分别给予大鼠，连续给药6个月。观察各组大鼠的食量、体重、外观体征等一般状况特征，在给药3个月、6个月与恢复期，分别进行血液学、血液生化指标检查与病理学检查。结果表明本发明颗粒对动物一般体征没有明显影响，给药3个月时，高剂量本发明颗粒组显著升高大鼠的血清AST、ALP、CREA，与对照组比较(P＜0.05)；高剂量还升高血清白蛋白和总蛋白，低剂量对AST、ALT、ALP、BUN、CREA有所降低，但与空白对照组比较差异不显著(P＞0.05)，其他血液学和血液生化指标检查与空白对照组比较均无明显差异(P＞0.05)。给药6个月时，高剂量本发明颗粒组显著升高大鼠的血清AST、ALT、ALP、BUN、CREA(P＜0.05或P＜0.01)；其他血液学和血液生化指标检查与空白对照组比较均无明显差异(P＞0.05)。在停药后21天时，本发明颗粒给药组有差异的生化指标AST、ALT、ALP、BUN、CREA已恢复正常，与空白对照组比较差异不显著(P＞0.05)，其他指标与空白对照组比较差异不显著(P＞0.05)。给药3个月、6个月，除高剂量少数大鼠肝见轻-中度坏死、炎症病理变化，雌、雄动物之间无差异。停药后21天，高剂量组各受检脏器肝脏病理改变减轻，与空白对照组比较无明显差异。表明在小于27.0g/kg为大鼠无毒反应剂量。
三、与功能主治有关的主要药效学试验本发明颗粒由虎杖、泽泻、甘草等组成用于治疗肥胖型脂肪肝，根据其功能主治与新药研究技术要求进行了主要药效学研究，结果表明，给大鼠喂饲高脂饲料制作高血脂性脂肪肝模型、灌服乙醇与注射四氯化碳制作肝损伤性脂肪肝模型、灌服乙硫氨酸制作肝损伤性脂肪肝模型，分别观察本发明颗粒剂对几种模型脂肪肝的预防与治疗作用。本发明颗粒以蒸馏水配成混悬液后灌胃给予大鼠，分小剂量5.25g生药/kg、中剂量组5.25g生药/kg、大剂量10.50g生药/kg等三个剂量组，东宝肝泰的剂量为1.00g/kg，给药方法同本发明。结果表明，本发明无论是预防给药、还是治疗给药均能有效降低脂肪肝大鼠的肝脏重量、肝脏指数、肝及血清中TC、TG、LDL-C水平，同时有效提高肝及血清中HDL-C含量，病理学检查也可见本发明组的肝脏组织与正常对照组的相似，提示本发明具有良好的防治实验性脂肪肝的作用。
权利要求
1.一种治疗肥胖性脂肪肝的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂虎杖2～6法半夏1～5 泽泻1～5 莪术1～5桃仁1～3水红花子1～3甘草0.5～1.5。
2.根据权利要求1所述的治疗肥胖性脂肪肝的药物，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
3.根据权利要求2所述的治疗肥胖性脂肪肝的药物，其特征在于所述的药剂是颗粒剂。
4.权利要求3所述的治疗肥胖性脂肪肝的药物的制备方法，包括以下步骤(1)取虎杖、法半夏、泽泻、桃仁、水红花子、甘草六味，加5～12倍量50～85％乙醇，浸泡1～12小时，加热回流提取2～4次，每次0.5～4小时，合并醇提液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.02～1.08，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20～1.25，真空干燥，粉碎成细粉，得虎杖等浸膏粉；(2)取莪术，加6～14倍量的水，提取挥发油4～16小时，收集挥发油备用；滤取提油后的药液，离心，浓缩至相对密度为1.20-1.25，真空干燥，粉碎成细粉，得莪术浸膏粉；取挥发油6～10倍量β-环糊精，置20～40℃水中制成饱和水溶液，将挥发油滴加至β-环糊精饱和的水溶液中，搅拌，冷藏，过滤，干燥，即得挥发油包结物；(3)取虎杖等浸膏粉、莪术浸膏粉和挥发油包结物，加入可溶性淀粉，混匀，制粒，干燥，制得本发明颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肥胖性脂肪肝的药物，它以虎杖、法半夏、泽泻、莪术、桃仁、水红花子、甘草七味中药材为原料制备而成。本发明还公开了该药物的制备方法。本发明药物具利湿化痰，活血消徵之功效。主治肥胖性脂肪肝，症见形体肥胖，胸胁胀闷，恶心欲吐，眩晕头重，肢体沉重，腹胀纳呆，舌苔滑腻，脉弦滑。中医辨证属湿痰瘀阻者。临床试用后，作用迅速，效果显著，无不良反应。
文档编号A61P1/00GK1425420SQ0215178
公开日2003年6月25日 申请日期2002年12月31日 优先权日2002年12月31日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙