专利名称：核苷连萘二酰亚胺衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化 合物及其合成方法和用途，具体地说是一种核苷连萘二酰亚胺衍生物及其合成方法和用途。
背景技术：
癌症，即恶性肿瘤，由于其早期症状隐匿、晚期病情发展迅速、易复发转移，已成为当今世界上死亡率最高的常见多发病之一。近20年期间，恶性肿瘤在死因中的构成比自
12.6%升至17.9%，对人民的健康和社会的发展已构成严重的危害。因此，抗肿瘤药物研究长期以来一直被人们密切关注。近些年，针对癌症发生、发展的不同病理过程，有多种抗肿瘤药物用于临床，包括靶向作用于DNA及其相关过程的烷化剂、嵌插剂、核苷类抗代谢药物，及其它新靶点作用药物，如新生血管增生抑制剂、蛋白激酶抑制剂等。其中，以DNA为靶点的抗肿瘤药物研究一直是人们关注的焦点，它们通过嵌入DNA链、与沟槽结合等作用方式与DNA作用，干扰其复制和转录，抑制癌细胞增殖，达到治疗的目的。但是，由于这类抗肿瘤药物在杀伤癌细胞的同时，也可以非选择性地与正常细胞的DNA作用，对正常细胞造成损害，使其毒副作用大，长期使用易产生抗药耐药性。因此，深入系统研究高效低毒新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫的目标和任务。恶性肿瘤的发生是多因素相互作用的结果，不能归结于单一因素的变化。大多数单个的配体(药物)和靶标如蛋白、DNA等的亲和力太弱，致使作用效率降低。因此，非常有必要针对目前抗肿瘤药物的亲和力弱、活性差的问题，以肿瘤细胞DNA为靶点，以增加药物分子与肿瘤细胞端粒DNA G-四链体多位点、多种方式的协同作用，提高与靶标的特异性识别及结合力，进一步开发高活性的抗肿瘤药物。

发明内容
本发明的目的就是提供一种新的抗肿瘤药物，即核苷连萘二酰亚胺衍生物，同时提供该类化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物制剂中的应用。一种核苷连萘二酰亚胺衍生物，其衍生物的化学通式如I或II所示
权利要求
1.一种核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述核苷连萘二酰亚胺衍生物的化学通式如I或II所示
2.根据权利要求I所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为N，N-二甲基氨基或吡咯烷-I-基中的任意一种；m为I 7 ;n为I 3 ;所述R1为5-甲基尿苷_5’ -基、.5-氟-2’ -脱氧尿苷-5’ -基或叠氮胸苷-5’ -基中的任意一种；所述R2为N, N- 二甲基氨基、N, N- 二乙基氨基、卩比咯烧-I-基、哌唳-I-基、苯基氨基、5-甲基尿苷-5’ -氨基、吗啉-4-基、哌嗪-I-基、N-甲基哌嗪-4-基、卤代苯基氨基、硝基苯基氨基或烷氧基苯基氨基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为N，N-二甲基氨基或吡咯烷-I-基中的任意一种；m为I 7 ;n为I 3 ;所述R1为5-甲基尿苷_5’ -基、5-氟-2’-脱氧尿苷-5’-基中的任意一种；所述R2为N，N- 二甲基氨基、N，N- 二乙基氨基、吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、苯基氨基、5-甲基尿苷_5’ -氨基中的任意一种。
4.根据权利要求1、2或3所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为N，N-二甲基氨基，m为I 7，R1为5-甲基尿苷-5’ -基。
5.根据权利要求1、2或3所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为N，N-二甲基氨基，m为I 7, R1为5-氟-2’ -脱氧尿苷-5’ -基。
6.根据权利要求1、2或3所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为吡咯烷-I-基，m为I 3，R1为5-甲基尿苷-5’ -基。
7.根据权利要求I、2或3所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为N，N-二甲基氨基，m为I 3，R1为5-甲基尿苷_5’ -基，η为I 3，R2为N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶-I-基、吡咯烷-I-基、苯基氨基或5-甲基尿苷_5’ -氨基中的任意一种。
8.根据权利要求7所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为N，N-二甲基氨基，m为I 3，Rl为5-甲基尿苷_5’ -基，η为1，R2为N，N-二甲基氨基。
9.根据权利要求7所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为N，N-二甲基氨基，m为I或3，R1为5-甲基尿苷_5’ -基，η为1，R2为N，N- 二乙基氨基、吡咯烷_1_基、哌啶-I-基、苯基氨基中的任意一种。
10.根据权利要求7所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为N，N-二甲基氨基，m为I 3，R1为5-甲基尿苷-5’ -基，η为I 3，R2为5-甲基尿苷_5’ -氨基。
11.根据权利要求1、2或3所述核苷连萘二酰亚胺衍生物，其特征是，所述R为吡咯烷-I-基，m为I 3，R1为5-甲基尿苷_5’ -基，η为1，R2为吡咯烷_1_基。
12.—种权利要求I所述核苷连萘二酰亚胺衍生物的合成制备方法，其特征是，它包括以下步骤 Α、2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亚胺与2，6- 二溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亚胺的制备 a、制备2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亚胺将1，4，5，8-萘四甲酸酐溶于发烟硫酸中，室温搅拌3 h，加入I2，搅拌I h，分三批加入NaBr，每批间隔2 h，其中1，4，5，8-萘四甲酸酐、I2和NaBr的用量按摩尔比为I: O. 04:1. 2计，在80°C的条件下，反应36 h，冷却至室温后，加水过滤，得滤饼，将滤饼水洗，甲醇洗，干燥，得2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酐；将2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酐溶于冰醋酸中，在18 25°C下滴加N，N- 二甲基乙二胺或I-(2-氨乙基)吡咯烷，其中2-溴-1,4，5，8-萘四甲酸二酐与N，N-二甲基乙二胺或.1-(2-氨乙基)吡咯烷的摩尔比为1:10 ;氮气保护下，120°C油浴回流20 min，冷却至室温，中和至弱碱性，萃取，洗涤，干燥，浓缩，硅胶色谱分离纯化，得2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亚胺； b、制备2，6-二溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亚胺将1，4，5，8-萘四甲酸酐溶于发烟硫酸中，室温搅拌3 h，加入I2，搅拌I h，分五批加入NaBr，每批间隔I h，其中1，4，5，8-萘四甲酸酐、I2和NaBr的添加量按摩尔比为1:0. 04:3. O计，在80°C的条件下，反应24 h，加热至回流继续反应24 h，冷却至室温，加水过滤，得滤饼，将滤饼水洗，甲醇洗，干燥，得固体产物；将固体产物溶于冰醋酸中，在18 25°C下滴加N，N-二甲基乙二胺或1-(2-氨乙基)吡咯烷，其中2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酐与N，N-二甲基乙二胺或1-(2-氨乙基)吡咯烷的摩尔比为1:10 ;氮气保护下，120°C油浴回流20 min，冷却至室温，中和至弱碱性，萃取，洗涤，干燥，浓缩后经硅胶色谱分离纯化，得2，6- 二溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亚胺； B、化学通式(I)所示的化合物的制备 将2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亚胺与氨基取代核苷化合物按摩尔比为I: I. O .1.2混合，得混合液，其中氨基取代核苷化合物为
13.权利要求I所述的核苷连萘二酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种核苷连萘二酰亚胺衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。该衍生物的制备方法为(A)制备2-溴-1,4,5,8-萘四甲酸二酰亚胺和2,6-二溴-1,4,5,8-萘四甲酸二酰亚胺；(B)将2-溴-1,4,5,8-萘四甲酸二酰亚胺与氨基取代核苷化合物混合，溶解于三乙胺，在微波辐射下反应，反应液经柱层析分离，得化学通式如(I)；(C)将2,6-二溴-1,4,5,8-萘四甲酸二酰亚胺与氨基取代核苷化合物混合，溶解于三乙胺，在微波辐射下反应，再加入脂肪胺、芳香胺或氨基取代核苷的一种，反应液经柱层析分离，得化学通式如(II)。
文档编号A61K31/7072GK102775457SQ20121027991
公开日2012年11月14日 申请日期2012年8月8日 优先权日2012年8月8日
发明者张平竹, 张晓媛, 张金超, 李小六, 李帅, 杨海龙, 王克让, 陈华, 魏超 申请人:河北大学