专利名称：烟酸模拟物及其使用的方法
烟酸模拟物及其使用的方法相关申请
本申请要求2010年6月24日提交的美国临时专利申请序列号61/358，264的优先权权益，其内容在此引入作为参考。背景
高脂血症和高胆固醇血症是与增加其它疾病状态(例如心脏病发作、动脉粥样硬化及其它有害疾病)的风险有非常确定关系的疾病状态。有许多药物可用于降低胆固醇和脂质水平，包括吉非罗齐(gemfibrizol)、普罗布考和最近的“他汀类”(例如洛伐他汀)。烟酸(Niacin)(烟酸(nicotinic acid))(水溶性复合维生素B)可口服用于治疗高脂血症。已经证明，烟酸可有效降低总血浆胆固醇(C)、低密度脂蛋白LDL-C和极低密度脂蛋白甘油三酯(VLDL -甘油三酯)，所有这些都与健康风险相关。同时，烟酸在患有I1、
II1、IV和V型高脂蛋白血症的患者中可提高血清中高密度脂蛋白(HDL-C)(其被认为是“健康的”脂蛋白)的水平。尽管烟酸改变脂质特征(lipid profiles)的机制还没有充分确定，但已经证明，其作用机理包括:抑制游离脂肪酸从脂肪组织中释放(参见Carlson，L.A.，Froberg,S.0.^PNye, E.R., Nicotinic acid in the rat.11.Acute effects of nicotinicacid on plasma, liver, heart, and muscle lipids, Acta Med Scand 180: 571—579，1966),和增加脂蛋白脂肪酶活性(参见Priego, J.G., Pina, Μ., Armijo, Μ., Sunkel,C.和Maroto, Μ.L., Action of etofibrate, clofibrate and nicotinic acid on themetabolism of lipids in normolipemic rats.Short term effects and method ofaction, Arch Farmacol Toxicol 5: 29-42，1979)。超过三千万的美国人具有升高的血液LDL-C水平。HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)是治疗具有升高的LDL-C水平的患者的最广泛使用的一类药物。然而，烟酸是美国心脏协会建议的唯一药物，其除了降低LDL-C之夕卜，在心血管疾病的初期预防中还用于改善HDL。烟酸治疗不仅仅作为单一治疗是有成本有效的，它作为联合治疗也是有利的，因为它可补充其它类的降脂药物的效果。然而，对于孤立的高胆固醇血症，烟酸是第二或第三选择，这是由于口服烟酸治疗相关的副作用的高发生率。然而，当期望降低LDL-C和甘油三酯两者时，例如患有严重的混合型高脂血症的患者，它作为单一治疗具有治疗优势。烟酸也可以与其它降低胆固醇剂例如“他汀类”联合使用，以使降脂活性最大化。一项研究表明，烟酸/洛伐他汀联合可高效地降低LDL-C、甘油三酯和脂蛋白a(Lp(a))，同时保持烟酸提高HDL-C 的效力(Kashyap, M.L., Evans R., Simmons, P.D., Kohler, R.M.^PMcGoven, Μ.Ε., New combination niacin/statin formulation shows pronouncedeffects on major lipoproteins and well tolerated, J Am Coll Card Supp1.A 35:326，2000)。烟酸已经广泛地用于降低血清胆固醇水平，因为它被认为是有成本有效的疗法。人类每天口服2-3g剂量的烟酸可平均降低总-C和LDL-C水平20 %至30 %，降低甘油三酯水平35%至55% JIWHDL-C 20 %至35 %，并且降低Lp (a)。烟酸也可降低冠状动脉疾病的总死亡率以及致死率(参见The Coronary Drug Project Research Group, JAMA231: 360-381, 1975 ;和 Canner, P.L., Berge, K.G., Wenger, N.K., Stamler,J., Friedman, L., Prineas, R.J.和 Friedewald, ff., Fifteen year mortalityin Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin, J Am CollCardiol 8: 1245-1255，1986.)，和它可帮助减缓或逆转动脉粥样硬化的进展(参见Blankenhorn, D.H., Nessim, S.A., Johnson, R.L., Samnarco, Μ.Ε., Azen, S.P.和 Cashin-Hemphill, L., Beneficial effects of combined colestipo1-niacintherapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts, JAMA257: 3233-3240，1987 ；和 Cashin-Hemphill L.；Mack, ff.J., Pogoda, J.M.,Samnarco, M.E., Azen, S.P.和 Blankenhorn, D.H., Beneficial effects ofcolestipo1-niacin on coronary atherosclerosis.A 4-year follow-up, JAMA 264:3013-3017, 1990)。不幸的是，口服烟酸治疗具有限制其应用的副作用。尽管烟酸是维生素，但它必须以降低胆固醇的治疗剂量使用。在这些剂量下，立即释放和持续释放的烟酸都可能有一些副作用。烟酸的最常见的副作用是潮红，其是通常与发红且有时与发痒相关的皮肤温热感觉。潮红没有危险，但大部分患者发觉它很不舒服，其严重地限制了患者用烟酸治疗的依从性。通过用环加氧酶抑制剂预处理，基本上可以减少烟酸诱导的潮红，这表明此血管舒张是由前列腺素介导的机理所引起的(参见Carlson, L.A., nicotinic acid and inhibitionof fat mobilizing lipolysis.Present status, of effects on lipid metabolism,Adv Exp Med Biol 109: 225-23 8， 1978)。肝功能试验总是在摄取烟酸的患者中进行监测，这是由于血清转氨酶水平的升高与烟酸治疗有关，并且持续释放的烟酸制剂与更严重的肝脏问题相关(参见McKenney，J.M., Proctor, J.D., Harris, S.,和 Chinchili, V.M., A comparison of theefficacy and toxic effects of sustained- vs immediate -release niacin inhypercholesteroIemic patients, JAMA 271: 672-777，1994 ；和 Stafford, R.S.,Blumenthal, D.和 Pasternak, R.C., Variations in cholesterol managementpractices of U.S.physicians, J Am Coll Cardiol 29: 139-146，1997)。口服烟酸治疗的其它已知的副作用包括激活胃溃疡、痛风和糖尿病控制的恶化。因此，口服烟酸治疗的安全性和有效性被需要仔细的临床监测和化合物的副作用特性所削弱。概述
本发明的一方面涉及6-(吗啉代烷基)-取代的吡啶及其药学上可接受的盐，其对一定范围的哺乳动物的疾病有效。在一些实施方案中，所述吡啶或其盐包含在生理学PH值下基本上是阴离子的官能团。本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。本发明的又一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；烟酸；以及药学上可接受的赋形剂。本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；选自下列的他汀类:阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀；以及药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；烟酸；选自下列的他汀类:阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀；以及药学上可接受的赋形剂。可与本发明化合物共同给药的其它治疗剂在下面讨论。烟酸(niacin或nicotinic acid)已确定了治疗血脂异常的疗效,但烟酸的临床应用受到了皮肤潮红(公认有关的不良反应)的限制。潮红，估计其患病率高达25% 40%，已被列为烟酸治疗中止的主要原因。大量的研究已确定，中等剂量的前列腺素抑制剂会减少烟酸给药的皮肤潮红反应。减少潮红的其他策略包括有规则的一致给药、使用延长释放制剂、患者教育、进食或睡前给药、和避免酒精、热饮料、辛辣食物、和在接近给药或给药后热水浴或淋浴。在一些实施方案中，本发明的化合物在给动物特别是人类患者施用时可以降低潮红的发生或严重程度。如，本发明的化合物在雄性C57BL/6小鼠潮红模型中以剂量高达100 mg/kg施用，和甚至更优选以剂量高达200、300、或甚至500 mg/kg施用时，按照激光多普勒血流仪测定，均不会引起潮红。在一些实施方案中，本发明的化合物，其特征可在于，口服给药时与等摩尔量的NIASPAN (烟酸缓释片剂，Abbott Laboratories)相比，引起更少的潮红。在一些实施方案中，本发明的化合物在口服给平均患者人群施用时，与等摩尔量的NIASPAN 相比，显示减少了报告潮红视觉模拟评分大于或等于5的口服患者数量。 本发明还涉及治疗选自以下的疾病、病症或疾病状态的方法:高脂血症、高胆固醇血症、脂肪代谢障碍(lipodyStoophy)、血脂异常、动脉粥样硬化、和冠状动脉疾病，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。本发明的另一方面涉及治疗选自以下的疾病、病症或疾病状态的方法:代谢综合征、肥胖、脂肪肝疾病、和糖尿病，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。本发明的另一方面涉及提高血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。本发明的另一方面涉及降低血清低密度脂蛋白(LDL)水平或降低血清脂蛋白(a)水平的方法，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。本发明的另一方面涉及增加血清脂联素(adiponectin)总浓度的方法，包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。本发明的另一方面涉及治疗选自以下的疾病、病症或疾病状态的方法:充血性心力衰竭、心血管疾病、高血压、冠心病、心绞痛、糙皮病、哈特纳普综合征(Hartnup’ssyndrome)、类癌综合征、动脉阻塞性疾病、甲状腺功能减退、血管收缩、骨关节炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、外周和中枢神经系统的病症、血液疾病、癌症、炎症、呼吸系统疾病、和胃肠道疾病，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。本发明的其它方面、实施方案、和优点在下面详细讨论。附图简述


图1.AR1-001的液相色谱-质谱(LC-MS)描记线，其从Shanghai SpeedChem(Shanghai, China)得到。在215nm处的紫外吸收用于确定纯度。3.59分钟处的峰面积代表98.9%的描记线总峰面积。图2.AR1-001在本文所定义贮存条件下的相对稳定性。计算了代表AR1-001的峰的总面积，然后归一化到LC-MS描记线上所识别的所有峰的总面积。这表示为％总峰。上图，粉末制剂；(■)标准条件:50 °C，非特定湿度。下图，液体制剂；O室温(rt) ；(■)4 V ；( A ) 20。。。图3.汇集血浆的重叠FPLC描记线，所述汇集血浆来自正常食物饮食(实线)或高脂肪+高糖(HF/HS)饮食(点线)的仓鼠。图4.汇集血浆的FPLC描记线，所述汇集血浆来自接受溶媒(实线)、1200 mg/kg(mpk)烟酸(点线)、或2240 mg/kg AR1-001 (虚线)的仓鼠。图5.血脂参数以AR1-001剂量(以mmol/kg/d表示)函数的形式变化。AR1-001 (■和连接线)表示对HF/HS仓鼠中脂质值的剂量依赖效应。烟酸O显示只就总胆固醇(TC)、高密度脂蛋 白(HDL)、和低密度脂蛋白(LDL)变化而论的显著性。图6和图7.脂质参数和AR1-001的血浆浓度之间的相关性。除HDL之外的每个脂质参数与AR1-001的浓度达到了统计学显著的负相关，而HDL是统计学显著的正相关。绘制了线性相关线(实线)，以及相关线的95%置信区(虚线)。为每个数据集，给出了 Pearsonr相关系数，和括号中的95%的置信区间。P值是双尾非配对t检验的结果。图8.(左图)在给药18天的HF/HS仓鼠中，AR1-001在肝脏和血浆浓度之间的相关性。每个组织中的值都由对数进行了转换，因此，轴都是无单位的。(右图)在相同动物中的脂肪和血浆浓度之间的相关性。脂肪浓度已由函数“对数+1”转换，这使得-1和O之间的任何值成为正值。这样做是为清楚起见，且没有另外扭曲数据集的分布。图9-11.AR1-001在HF/HS仓鼠中的肝脏浓度和不同的脂质参数值之间的相关性；以及AR1-001在HF/HS仓鼠中的脂肪组织浓度和不同的脂质参数值之间的相关性。所有的值是脂质值的对数对组织浓度的对数。在相同的动物中存在组织浓度和脂质值之间的相关性。脂肪浓度已由函数“对数+1”转换，这使得-1和O之间的任何值成为正值。这样做是为清楚起见，且没有另外扭曲数据集的分布。图12A和B.口服施用溶媒、烟酸、或AR1-001 18天的高脂肪喂养仓鼠的肝功能试验参数。给出了相对于溶媒的变化百分数。根据与溶媒比较的双尾非配对t-检验，报告了P值。图12A，天门冬氨酸转氨酶(AST)。图12B丙氨酸转氨酶(ALT)。图13.每日施用溶媒、烟酸、或AR1-001的18天研究的HF/HS仓鼠的血浆中测得的葡萄糖值。与溶媒组值比较，报告了变化百分数。P值根据双尾t-检验确定。图14.通过口服(PO)或腹膜内(IP)单次施用AR1-001给药的小鼠中AR1-001的血浆浓度。图15A-15D.AR1-001的血浆浓度，其来自通过连续30天每天多次口服施用AR1-001给药的小鼠。使用了四种不同的剂量。每只小鼠每天接受相同指示剂量的AR1-001达30天。图16A和16B.AR1-001的Cniax和AUC参数总结，其来自野生型小鼠中30天的多次给药研究。数值以带标准误差的平均值标绘。在作为时间函数的任一参数中，没有显著的变化。O 996 mg/kg/d ； ( ) 1493 mg/kg/d ； ( ) 2240 mg/kg/d ； O 3360 mg/kg/d。
图17.在高脂肪/高糖饮食的Golden Syrian仓鼠中在以5.9 mmol/kg单次施用AR1-001后，AR1-001的血浆浓度。图 18.在禁食猴子中，在 (#) 96 mg/kg静脉内(IV)或 O 288 mg/kg (mpk) 口服(PO)单次施用 AR1-001 后，AR1-001的血浆浓度。为清楚起见，Y-轴为对数标度。(插图):相同的数据，其Y-轴为线性标度。图19.在给( )喂养猴子或O禁食猴子单次口服施用288 mg/kg后，AR1-001的血浆浓度。数值为平均值与标准误差。图20.在给禁食猴子重复每天口服施用288 mg/kg后，AR1-001的血浆浓度。数值为带标准误差的平均值。( )第I天抽取的样品。O第7天抽取的样品。图21.AR1-001不能使β -抑制蛋白对表达烟酸受体GPR109A的细胞的细胞膜进行恢复。配体是指所示的烟酸或AR1-001。RLU，在化学发光法读出的G蛋白偶联受体活性中测量的相对光单位。图22.甘油三酯降低对给予人类患者的AR1-001的单次口服剂量的剂量响应。该百分数变化是给药后4小时甘油三酯的平均变化百分数。图23.在给人类患者单次口服施用指定量的AR1-001后，AR1-001随时间的血清浓度。详细说明
本发明的一方面涉及用于提高哺乳动物血清HDL水平的烟酸类似物。在一些实施方案中，本发明的化合物与烟酸相比具有等于或大于提高HDL的能力，同时更少或没有倾向诱导潮红(其为以足够提高血清HDL水平的剂量使用时，烟酸本身的不需要的副作用)。一些无潮红的烟酸类似物描述在美国专利申请公开2009/0312355，在此将其全部内容引入作为参考。在一些实施方案中，本文所公开化合物的主要结构特征看来包括在烟酸中羧基的对位放置杂环基烷基或杂芳烷基。定义
为方便起见，将说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语收集在这里。本文所定义和所用的所有定义代替字典中的定义、引入作为参考的文件中的定义、和/或定义术语的普通含义。本文使用的冠词“一个(a或an)”是指该冠词的一个或多于一个(即至少一个)
的语法对象。例如，“一种要素”指一种要素或多于一种要素。本文说明书和权利要求中所用的短语“和/或”，应理解为是指如此结合的“任一或全部”要素，即在一些情况下连接存在和在其它情况下不连接存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应以同样的方式解释，即如此结合的“一或多个”要素。除了通过“和/或”条款明确指定的要素外， 其他的要素可任选地存在，不论相关或不相关于那些明确指定的要素。因此，作为一个非限制性的实例，提及“A和/或B”，在与开放性语言如“包括”结合使用时，可在一个实施方案中仅仅指A(任选包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中仅仅指B (任选包括除A以外的要素)；在又一个实施方案中指A和B两者(任选包括其它要素)等。本说明书和权利要求中所用的“或”应理解为具有如上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，在列表中分离项目时，“或”或“和/或”应当解释为包含的，即，包含至少一个且还包括许多要素或要素列表中的多个，和任选地，另外未列出的项目。只有术语清楚地表明与此相反，如“只有一个”或“准确一个”，或者在权利要求中使用时，“由...组成”是指准确地包含众多的要素或要素列表中的一个要素。一般来说，本文所用的术语“或”当前面有排他性术语时应仅解释为表示排他的替代选择(即，“一个或另一个，但不是两者”)，例如“任一”、“一个”、“只有一个”、或“准确一个”。在权利要求中使用时，“基本由...组成”应具有专利法领域中所用的其普通含义。本说明书和权利要求中所用的短语“至少一个”，在提及一个或多个要素的列表时，应理解是指至少一个要素，所述要素选自要素列表中的任何一个或多个要素，但不一定包括在要素列表中具体列出的各个和每一个中的至少一个，和不排除在要素列表中的任何组合要素。除了短语“至少一个”提及的要素列表中明确指定的要素外，此定义也允许要素可任选地存在，不论相关或无关于那些明确指定的要素。因此，作为一个非限制性的实例，“至少一个A和B”(或等同地，“至少一个A或B”，或等同地，“至少一个A和/或B”)可在一个实施方案中指至少一个任选地包括多于一个A，而没有B存在(和任选包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中指至少一个任选地包括多于一个B，而没有A存在(和任选包括除A以外的要素)；在又一个实施方案中指至少一个任选地包括多于一个A，和指至少一个任选地包括多于一个B (和任选包括其它要素)等。还应当理解的是，除非清楚地表明与此相反，在本文中所要求保护的任何方法，包括一个以上的步骤或操作，该方法的步骤或操作的顺序不一定限于其中叙述该方法的步骤或操作的顺序。在权利要求中，以及在上面的说明书中，所有的过渡短语(transitionalphrases)，如“包含”、“包括”、“承载”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“含”等，应理解为是开放式的，即是指包括但不限于。只有过渡短语“由...组成”和“基本由...组成”应分别为封闭或半封闭的过渡短语，参见United States Patent Office Manual of PatentExamining Procedures (美国专利局的专利审查程序手册)，Section 2111.03。术语“共同施用”和“共同给药”是指同时施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和不同时间施用(在不同于施用另外一种或多种治疗剂的时间施用一种或多种治疗剂)，只要在某种程度上治疗剂在患者中同时存在即可。术语“溶剂化物”是指特定化合物的药学上可接受的形式，其具有一个或多个溶剂分子，并保留了这种化合物的生物学有效性。溶剂化物的实例包括与溶剂结合的本发明化合物，所述溶剂例如水(形成水合物)、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、或丙酮。还包括形成溶剂化物混合物，例如本发明化合物与两种或多种溶剂结合。每个表达例如烷基、m、η等的定义，当它在任何结构中出现多于一次时，其在相同结构的其他位置中意图独 立于其定义。应当理解，“取代”或“被…取代的”包括隐含意义(implicit)，条件是这样的取代是根据取代原子及取代基允许的化合价，且该取代形成稳定的化合物，例如不能自发进行转变(如重排、环化、消除、或其他反应)的化合物。术语“取代的”也可以考虑包括有机化合物的所有许可的取代基。在广泛的方面中，许可的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基包括，例如，下文描述的那些。对于适当的有机化合物，许可的取代基可以为一个或多个，且为相同或不同的。对于本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何许可的且满足杂原子化合价的取代基。术语“低级”在附于以下列出的任何基团时，表示该基团包含少于7个碳(S卩6个碳或更少)。例如“低级烷基”是指含有1-6个碳的烷基，“低级烯基”是指含2-6个碳的烯基(alkyenyl)。本文所用的术语“不饱和”涉及具有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键的化合物
和/或基团。本文所用的术语“脂肪族的”涉及化合物和/或基团，其为直链或支链的，但不是环状的(也称为“非环状的”或“开链”基团)。本文所用的术语“环状”涉及化合物和/或基团，其具有一个环、或两个或多个环(例如螺、稠合的，桥连的)。“单环”是指具有一个环的化合物和/或基团；和“双环”是指具有两个环的化合物和/或基团。术语“芳香族的”是指平面或多环的结构，其特征在于环状共轭分子部分包含4n+2个电子，其中η是整数的绝对值。含有稠合环、或结合环的芳香族分子也称为双环的芳香环。例如，在烃环结构中含有杂原子的双环的芳香环被称为双环的杂芳基环。本文所用的术语“烃”是指完全由氢和碳组成的有机化合物。对于本发明的目的，鉴定化学元素是根据元素周期表，CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics,第 67 版，1986-87，内封面。本文所用的术语“杂原子”是本领域公认的，是指碳或氢以外的任何元素的原子。说明性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。术语“烷基”是指脂肪族的或环状的烃基，其包含I 20个、I 15，或I 10个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基环戊基、1-(1-乙基环丙基)乙基和1-环己基乙基。术语“环烷基”是烷基的子集，其指含有3 15个、3 10个、或3 7个碳原子的环状烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基和环丁基。本文所用的术语“烯基”是指直链或支链的烃基，其含有2至10个碳，并含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2_甲基-2-丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5_己稀基、2_庚稀基、2_甲基-1-庚稀基、和3-癸烯基。

本文所用的术语“炔基”是指直链或支链的烃基，其含有2至10个碳原子，并含有至少一个碳-碳三键。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3- 丁炔基、2-戍炔基、和1-丁炔基。术语“亚烷基”，是本领域公认的，并且在本文所用时是指通过除去如上所定义的烷基的两个氢原子而得到的二基。本文所用的术语“碳环基”是指单环或多环(例如双环、三环等)的烃基，其含有3至12个碳原子，其是完全饱和的，或具有一个或多个不饱和键，并为免生疑问，不饱和度不会导致产生芳香环体系(例如苯基)。碳环基团的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基和2-环戊烯基甲基。本文所用的术语“杂环基”是指非芳香族环体系的基团，包括但不限于单环、双环和三环，其是完全饱和的，或可包含一个或多个不饱和单元，为免生疑问，不饱和度不会导致产生芳香环体系，并具有3至12个原子，包括至少一个杂原子如氮、氧、或硫。为了举例说明的目的，但不应当被解释为限制本发明的范围，下面为杂环的实例:氮丙啶基(aziridinyl)、卩丫丙因基(azirinyl)、环氧乙烧基、硫杂丙环基、硫杂丙烯环基、双环氧乙烧基、双卩丫丙因基(diazirinyl)、氮杂环丁烯基(azetyl)、氧杂环丁烧基、氧杂环丁烯基(oxetyl)、硫杂环丁烧基(thietanyl)、硫杂环丁烯基(thietyl)、二氮杂环丁烧基、二氧杂环丁烧基(dioxetanyl)、二氧杂环丁烯基(dioxetenyl)、二硫杂环丁烧基(dithietanyl)、二硫杂环丁烯基(dithietyl)、呋喃基、二氧杂环戍烧基(dioxalanyl)、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基(thiophenyl)、吡唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑、吲哚基、苯并三唑基、萘啶基、氮杂环庚三烯(azepines)、氮杂环丁烧基、吗啉基、氧代哌唳基(oxopiperidinyl)、氧代批咯烧基(oxopyrrolidinyl)、哌嗪基、哌唳基、卩比咯烧基、奎宁环基(quinicludinyl)、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。本发明的杂环基被O、1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:烧基、稀基、块基、齒素、齒代烧基、氣烧基、轻基、烧氧基、稀基氧基(alkyenyloxy)、块基氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、齒代烧氧基、氣烧基氧基、疏基、烧基硫基、齒代烧基硫基、氣烧基硫基、稀基硫基(alkyenylthio)、块基硫基、横酸、烧基横酸基、齒代烧基横酸基、氟烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、齒代烷氧基磺酰基、氟烷氧基磺酰基、烯基氧基磺酰基、炔基氧基磺酰基(sulfony)、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、氟烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、齒代烷氧基亚磺酰基、氟烷氧基亚磺酰基、烯基氧基亚磺酰基、炔基氧基亚磺酰基(sulfiny)、氨基亚横酸基、甲酸基、烧基擬基、齒代烧基擬基、氣烧基擬基、稀基擬基、块基擬基、竣基、烧氧基擬基、齒代烧氧基擬基、氣烧氧基擬基、稀基氧基擬基、块基氧基擬基、烧基擬基氧基、齒代烷基羰基氧基、氟烷基羰基氧基 、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、齒代烷基磺酰基氧基、氟烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、齒代烷氧基磺酰基氧基、氟烷氧基磺酰基氧基、烯基氧基磺酰基氧基、炔基氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、卤代烷基亚磺酰基氧基、氟烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、齒代烷氧基亚磺酰基氧基、氟烷氧基亚磺酰基氧基、烯基氧基亚磺酰基氧基、炔基氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、氰1基、硝基、置氣基、氧勝基、憐酸基、甲娃烧基、甲娃烧基氧基，且所述任一取代基通过亚烷基部分(例如亚甲基)结合到杂环基上。如本文所用的术语“芳基”是指苯基、萘基、菲基或蒽基。本发明的芳基可以任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:烧基、稀基、块基、齒素、齒代烧基、氣烧基、轻基、烧氧基、稀基氧基、块基氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、齒代烧氧基、氣烧基氧基、疏基、烧基硫基、齒代烧基硫基、氣烧基硫基、稀基硫基、块基硫基、横酸、烧基横酸基、齒代烷基磺酰基、氟烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、齒代烷氧基磺酰基、氟烷氧基磺酰基、烯基氧基磺酰基、炔基氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、氟烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、卤代烷氧基亚磺酰基、氟烷氧基亚磺酰基、烯基氧基亚磺酰基、炔基氧基亚磺酰基(sulfiny)、氨基亚横酸基、甲酸基、烧基擬基、齒代烧基擬基、氣烧基擬基、稀基擬基、块基擬基、竣基、烧氧基擬基、齒代烧氧基擬基、氣烧氧基擬基、稀基氧基擬基、块基氧基擬基、烧基擬基氧基、齒代烧基擬基氧基、氣烧基擬基氧基、稀基擬基氧基、块基擬基氧基、烧基横酸基氧基、齒代烷基磺酰基氧基、氟烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、齒代烷氧基磺酰基氧基、氟烷氧基磺酰基氧基、烯基氧基磺酰基氧基、炔基氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、齒代烷基亚磺酰基氧基、氟烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、齒代烷氧基亚磺酰基氧基、氟烷氧基亚磺酰基氧基、烯基氧基亚磺酰基氧基、炔基氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、甲硅烷基氧基，且所述任一取代基通过亚烷基部分(例如亚甲基)结合到杂环基上。术语“亚芳基”，是本领域公认的，并且在本文所用时是指通过除去如上所定义的芳基环的两个氢原子而得到的二基。本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指如本文所定义的芳基，其通过如本文所定义的烷基连接到母体分子部分。芳烷基代表性的实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和2-萘-2-基乙基。

本文所用的术语“联芳基”是指芳基取代的芳基、芳基取代的杂芳基、杂芳基-取代的芳基或杂芳基取代的杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。代表性的实例包括4_(苯基)苯基和4-(4-甲氧基苯基)吡啶基。本文所用的术语“杂芳基”包括芳香族环体系的基团，包括但不限于单环、双环和三环，其具有3至12个原子，包括至少一个杂原子如氮、氧、或硫。为了举例说明的目的，这不应当被解释为限制本发明的范围:氨基苯并咪唑、苯并咪唑、氮杂吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异二氢吲哚基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或托烷基(tropanyl)。本发明的杂芳基被O、1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:烧基、烯基、块基、齒素、齒代烧基、氣烧基、轻基、烧氧基、稀基氧基、块基氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、齒代烧氧基、氣烧基氧基、疏基、烧基硫基、齒代烧基硫基、氣烧基硫基、稀基硫基、块基硫基、磺酸、烷基磺酰基、齒代烷基磺酰基、氟烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、齒代烷氧基磺酰基、氟烷氧基磺酰基、烯基氧基磺酰基、炔基氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、齒代烷基亚磺酰基、氟烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、齒代烷氧基亚磺酰基、氟烷氧基亚磺酰基、烯基氧基亚磺酰基、炔基氧基亚横酸基(sulfiny)、氣基亚横酸基、甲酸基、烧基擬基、齒代烧基擬基、氣烧基擬基、稀基擬基、块基擬基、竣基、烧氧基擬基、齒代烧氧基擬基、氣烧氧基擬基、稀基氧基擬基、块基氧基擬基、烧基擬基氧基、齒代烧基擬基氧基、氣烧基擬基氧基、稀基擬基氧基、块基擬基氧基、烷基磺酰基氧基、南代烷基磺酰基氧基、氟烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、齒代烷氧基磺酰基氧基、氟烷氧基磺酰基氧基、烯基氧基磺酰基氧基、炔基氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、齒代烷基亚磺酰基氧基、氟烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、南代烷氧基亚磺酰基氧基、氟烷氧基亚磺酰基氧基、烯基氧基亚磺酰基氧基、炔基氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、甲硅烷基氧基，且所述任一取代基通过亚烷基部分(例如亚甲基)结合到杂芳基上。术语“亚杂芳基”，是本领域公认的，并且在本文所用时是指通过除去如上所定义的杂芳基环的两个氢原子而得到的ニ基。本文所用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指如本文所定义的杂芳基，通过如本文所定义的烷基连接到母体分子部分。杂芳基烷基的代表性的实例包括但不限于吡啶-3-基甲基和2-(噻吩-2-基)こ基。本文中所用的术语“稠合的双环基”是指双环环体系的基团，其中两个环是邻位稠合的，且各个环包含包括两个稠合原子的一共四个、五个、六个或七个原子(即，碳和杂原子)，且各个环可以为完全饱和的，可以包含一个或多个不饱和単元，或者可以是完全不饱和的(例如，在一些情况下，芳香族)。为免生疑问，稠合双环的不饱和度不会形成芳基或杂芳基部分。术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-1或-F。术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中至少ー个氢被如本文所定义的卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2_氟こ基、三氟甲基、五氟こ基、和2-氯-3-氟戍基。术语“氟烷基”是指如本文所定义的烷基，其中ー些或所有的氢被氟替。本文所用的术语“卤代亚烷基”是指通过除去如上所定义的卤代烷基的两个氢原子而得到的ニ基 。本文所用的术语“羟基”是指-OH基团。本文所用的术语“烷氧基”是指如本文所定义的烷基，其通过氧原子连接到母体分子部分。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、こ氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戍氧基、和己氧基。术语“稀基氧基”、“块基氧基”、“碳环基氧基”、和“杂环基氧基”也有类似的定义。本文所用的术语“卤代烷氧基”是指如本文中定义的烷氧基，其中至少ー个氢被如本文所定义的卤素代替。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟こ氧基、三氟甲氧基、和五氟こ氧基。术语“氟烷基氧基”也有类似的定义。本文所用的术语“芳基氧基”是指如本文所定义的芳基，其通过氧连接到母体分子部分。本文所用的术语“杂芳基氧基”是指如本文中定义的杂芳基，其通过氧连接到母体分子部分。术语“杂芳基氧基”也有类似的定义。本文所用的术语“芳基烷氧基”或“芳基烷基氧基”是指如本文中定义的芳基烷基，其通过氧连接到母体分子部分。术语“杂芳基烷氧基”也有类似的定义。芳基氧基和杂芳基烧氧基的代表性实例包括但不限于2-氯苯基甲氧基、3-ニ氟甲基-苯基こ氧基、和2，3-ニ甲基批唳基甲氧基。本文所用的术语“巯基”或“硫基(thio) ”是指-SH基团。本文所用的术语“烷基硫基(alkylthio) ”是指如本文所定义的烷基，其通过硫连接到母体分子部分。烧基硫基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、こ基硫基、叔丁基硫基、己基硫基。术语“齒代烧基硫基”、“氣烧基硫基”、“稀基硫基”、“块基硫基”、“碳环基硫基”、和“杂环基硫基”也有类似的定义。本文所用的术语“芳基硫基”是指如本文所定义的芳基，其通过硫连接到母体分子部分。术语“杂芳基硫基”也有类似的定义。本文所用的术语“芳基烷基硫基”或“芳烷基硫基”是指如本文中定义的芳基烷基，其通过硫连接到母体分子部分。术语“杂芳基烷基硫基”也有类似的定义。 本文所用的术语“磺酰基”是指-S (=0) 2_基团。本文所用的术语“磺酸”是指-S (=0) 20H。本文所用的术语“烷基磺酰基”是指如本文所定义的烷基，其通过如本文所定义的磺酰基连接到母体分子部分。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基和こ基磺酰基。术语“齒代烷基磺酰基”、“氟烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“碳环基磺酰基”、“杂环基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂芳烷基磺酰基”也有类似的定义。本文所用的术语“烷氧基磺酰基”是指如本文中定义的烷氧基，其通过如本文所定义的磺酰基连接到母体分子部分。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、こ氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。术语“齒代烷氧基磺酰基”、“氟烷氧基磺酰基”、“烯基氧基磺酰基”、“炔基氧基磺酰基”、“碳环基氧基磺酰基”、“杂环基氧基磺酰基”、“芳基氧基磺酰基”、“芳烷基氧基磺酰基”、“杂芳基氧基磺酰基”和“杂芳烷基氧基磺酰基”也有类似的定义。术语“三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基、甲磺酰基(mesyl)和九氟丁磺酰基(nonaflyl)”是本领域公认的，分别是指三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、和九氟丁磺酰基。术语“三氟甲磺酸酯(triflate)、甲苯磺酸酷、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯(nonaflate)”是本领域公认的，分别是指三氟甲磺酸酷、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯的官能团以及包含所述基团的分子。本文所用的术语“氨基磺酰基”是指如本文中定义的氨基，其通过磺酰基连接到母体分子部分。本文所用的术语“亚磺酰基”是指-S (=0)-基团。亚磺酰基如上对磺酰基的定义。本文所用的术语“亚磺酸”是指-S (=0) 0H。术语“氧基”是指_0-基团。本文所用的术语“羰基”是指-C (=0)-基团。本文所用的术语“硫代羰基”是指-C (=S)-基团。 本文所用的术语“甲酰基”是指-C (=0) H基团。本文所用的术语“酰基”是指形式_C(=0)R的任何基团(group或radical),其中R是有机基团。酰基的实例是こ酰基(_C(=0)CH3)。本文所用的术语“烷基羰基” 是指如本文所定义的烷基基团，其通过如本文中定义的羰基连接到母体分子部分。烷基羰基的代表性实例包括但不限于こ酰基、1-氧代丙基、2，2-ニ甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、和1-氧代戍基。术语“齒代烧基擬基”、“氟烧基羰基”、“烯基羰基”、“炔基羰基”、“碳环基羰基”、“杂环基羰基”、“芳基羰基”、“芳烷基羰基”、“杂芳基羰基”、和“杂芳烷基羰基”也有类似的定义。本文所用的术语“羧基”是指-CO2H基团。如本文所用的“羧基基团的等排体”是指其为羧基的电子等排的基团。羧基基团的等排体的实例包括四唑基、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、3_异噁唑基、羟基异噁唑基、磺酸、亚磺酸、酰基磺酰胺、膦酸、次膦酸、こ内酰脲、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、硼酸、异轻月亏酸、酰基氰胺和11 惡ニ唑酮基(oxadiazolonyl)。本文所用的术语“烷氧基羰基”是指如本文所定义的烷氧基基团，其通过如本文中定义的羰基连接到母体分子部分。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、こ氧基擬基、和叔_ 丁氧基擬基。术语“齒代烧氧基擬基”、“氣烧氧基擬基”、“稀基氧基擬基”、“块基氧基擬基”、“碳环基氧基擬基”、“杂环基氧基擬基”、“芳基氧基擬基”、“芳烧基氧基擬基”、“杂芳基氧基羰基”、和“杂芳烷基氧基羰基”也有类似的定义。本文所用的术语“烷基羰基氧基”是指如本文所定义的烷基羰基，其通过氧原子连接到母体分子部分。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于こ酰基氧基、こ基羰基氧基、和叔丁基擬基氧基。术语“齒代烧基擬基氧基”、“氣烧基擬基氧基”、“稀基擬基氧基”、“块基擬基氧基”、“碳环基擬基氧基”、“杂环基擬基氧基”、“芳基擬基氧基”、“芳烧基擬基氧基”、“杂芳基羰基氧基”和“杂芳烷 基羰基氧基”也有类似的定义。本文所用的术语“烷基磺酰基氧基”是指如本文中定义的烷基磺酰基，其通过氧原子连接到母体分子部分。术语“卤代烷基磺酰基氧基”、“氟烷基磺酰基氧基”、“烯基磺酰基氧基”、“炔基磺酰基氧基”、“碳环基磺酰基氧基”、“杂环基磺酰基氧基”、“芳基磺酰基氧基”、“芳烷基磺酰基氧基”、“杂芳基磺酰基氧基”、“杂芳烷基磺酰基氧基”、“齒代烷氧基磺酰基氧基”、“氟烷氧基磺酰基氧基”、“烯基氧基磺酰基氧基”、“炔基氧基磺酰基氧基”、“碳环基氧基磺酰基氧基”、“杂环基氧基磺酰基氧基”、“芳基氧基磺酰基氧基”、“芳烷基氧基磺酰基氧基”、“杂芳基氧基磺酰基氧基”、和“杂芳烷基氧基磺酰基氧基”也有类似的定义。本文所用的术语“氨基”或“胺”是指-NH2和其取代的衍生物，其中ー个或两个氢独立地被选自上述定义的以下取代基代替:烧基、齒代烧基、氣烧基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烧基、杂芳基、杂芳烧基、烧基擬基、齒代烧基擬基、氣烧基擬基、稀基擬基、块基擬基、碳环基擬基、杂环基擬基、芳基擬基、芳烧基擬基、杂芳基擬基、杂芳烧基擬基和横酰基和亚磺酰基；或当两个氢一起被亚烷基基团代替(形成包含氮的环)吋。代表性的实例包括但不限于甲基氨基、こ酰基氨基、和ニ甲基氨基。本文所用的术语“酰胺基”是指如本文所定义的氨基，其通过羰基连接到母体分子部分。本文所用的术语“氰基”指-C = N基团。本文所用的术语“硝基”是指-NO2基团。本文所用的术语“叠氮基”指-N3基团。本文所用的术语“氧膦基(phosphinyl) ”或“膦基(phosphino) ”包括-PH3和其取代的衍生物，其中ー个、两个或三个氢独立地被选自以下的取代基代替:烷基、卤代烷基、氟烧基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烧基、杂芳基、杂芳烧基、烧氧基、齒代烧氧基、氣烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烷基氧基、和氨基。本文所用的术语“磷酰基”是指-P(=0)0H2和其取代的衍生物，其中ー个或两个羟基独立地被选自以下的取代基代替:烧基、齒代烧基、氣烧基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、南代烷氧基、氟烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烷基氧基、和氨基。本文所用的术语“甲硅烷基”包括H3S1-和其取代的衍生物，其中ー个、两个或三个氧独立地被选自以下的取代基代替:烧基、齒代烧基、氣烧基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、和杂芳烷基。代表性的实例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基ニ苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基ニ甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、和[2-(三甲基甲硅烷基)こ氧基]甲基(SEM)。本文所用的术语“甲硅烷基氧基”是指如本文所定义的甲硅烷基基团，其通过氧原子连接到母体分子。缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别表示甲基、こ基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域的有机化学普通技术人员使用的更广泛的縮写表出现在ゾOtfraaJr of Organicァ姆卷的第一期中；该列表一般以标题为
List of Abbreviations 白勺表提イ共。本文所用的术语“治疗”，为了提供预防或处理、和/或治疗疾病状态的目的，包括给受试者施用和/或应用本文所述的ー种或多种化合物。本公开内容中为此目的的“治疗”可能但不必须提供治愈；更正确地，“治疗”可为处理疾病状态的形式。当本文中所述的化合物用于治疗不需要 的増殖细胞包括癌症吋，“治疗”包括部分或全部破坏不需要的增殖细胞，而对正常细胞只有最小的破坏性效应。治疗不需要的迅速増殖的细胞包括癌细胞的期望机制在细胞水平上是细胞凋亡。本文所用的术语“治疗”因此不仅包括治愈，也包括减慢疾病(disease)、病症(disorder)或疾病状态(condition)的进展和/或降低其严重性。在一个实施方案中，“治疗”可包括“预防”。本文所用的术语“预防”包括防止或减慢全体的临床上明显疾病进展的发生，或者防止或减慢处于风险个体的疾病临床前明显阶段的发生。这包括那些处于疾病发展风险中的那些的预防性治疗。术语供治疗目的的“受试者”包括任何人或动物受试者，其已经诊断患有病症发展、有病症发展的症状、或处于病症发展的风险。供预防方法的受试者是任何人或动物受试者。本文所用的术语“任选氘化的”是指如上所述的任何基团，其中一个或多个氢已被氘替换。氘化的烷基实例包括-OT2H和-ra3。本文所用的术语“多元醇”是指具有多于ー个羟基的小分子和聚合物。本文所用的“碳水化合物”(或者，等同地，“糖”)是糖类(包括单糖、低聚糖和多糖)和/或从ー个或多个单糖衍生的分子(包括低聚物或聚合物)，例如，通过羰基的还原，通过ー个或多个末端基团氧化为羧酸，通过ー个或多个羟基被氢原子、氨基、硫醇基或类似的杂原子基团等替换。术语“碳水化合物”也包括这些化合物的衍生物。在一些情况下，碳水化合物可为戊糖(即具有5个碳)或己糖(即具有6个碳)；并在一些情况下，碳水化合物可为包含戊糖和/或己糖単位的低聚糖，例如，包括上述的那些。本文所用的“碳水化合物”和“糖”还包括糖模拟物和类糖部分(sugarlikemoieties)。糖模拟物是本领域中普通技术人员众所周知的，并包括在“ Essentials ofGlycobiology”(Varki, A.等人编辑，Cold Spring Harbor Laboratory Press.ColdSpring Harbor, N.Y.2002)中详细描述的那些。例如，本发明考虑的糖模拟基团包括环多醇，例如在三个或更多个环原子的每ー个上含有一个羟基基团的环烷烃，如同IUPAC约定定义。在其它实施方案中，这样的环多醇部分包括如鲨肌醇的肌醇。合适的类糖部分包括非环状的糖基。这样的基团包括线性烷基醇(alkytols)和赤藓糖醇，仅举几例。应当理解，糖基可以环状或非环状形式存在。因此，糖基团的非环状形式是本发明考虑的合适类糖部分。本文所用的术语“多元硫醇(polythiol) ”是指具有多于ー个硫醇的小分子和聚合物。化合物
烟酸，也称为烟碱酸，具有如下结构:
权利要求
1.结构I表示的化合物，或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1的化合物，其中η是O。
3.权利要求1的化合物，其中η是I。
4.权利要求1的化合物，其中η是2。
5.权利要求1的化合物，其中η是3。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中η是1、2、或3;和R4独立地选自:低级烷基、卤素、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷基硫基、甲酰基、酰基、甲酰基氧基、酰基氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、胺、烷基胺、甲酰基胺、酰基胺和羧基。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中η是I;和R4选自低级烷基、齒素、硝基、氰基、磺酸、羟基、烷氧基、硫醇、烷基硫基、甲酰基、酰基、甲酰基氧基、酰基氧基、甲酰基硫基、酰基硫基、胺、烷基胺、甲酰基胺、酰基胺和羧基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中m为I。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中m为2。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中m为3。
11.权利要求1-7中任一项的化合物,其中m为4。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R是烷基。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R是
14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R表示在生理条件下水解成羧基的脂肪族基团。
15.自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
16.II的化合物，或其药学上可接受的盐: 其中，对于每次出现独立地， W是多元醇或多元硫醇； P是2-500，首尾数也包括在内；
17.权利要求16的化合物，其中W是多元硫醇。
18.权利要求16的化合物，其中W是多元醇。
19.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是碳水化合物。
20.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇和异麦芽酮糖醇。
21.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是山梨糖醇。
22.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是肌醇。
23.权利要求16的化合物，其中所述多元醇是顺-1，2，3，5-反-4，6-环己六醇。
24.权利要求16-23中任一项的化合物，其中P是2、3、4、5、或6。
25.合物或其药学上可接受的盐，其选自
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中所述化合物具有降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人类患者群中是不超过化合物的半数最大浓度的20%，所述化合物半数最大浓度将在平均患者群中引起皮肤血管舒张(潮红)。
27.权利要求26的化合物，其中降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超过化合物的半数最大浓度的1%，所述化合物半数最大浓度将在平均患者群中引起皮肤血管舒张(潮红)。
28.权利要求1-27中任一项的化合物，其中所述化合物具有降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人类患者群中是不超过化合物的浓度的20%，所述化合物的浓度将引起增加AST和ALT的肝酶功能，从而需要中止给药。
29.权利要求28的化合物，其中降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超过化合物的浓度的I%，所述化合物的浓度将引起增加AST和ALT的肝酶功能，从而需要中止给药。
30.物组合物，其包括权利要求1-29中任一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述药物制剂具有降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人类患者群中是不超过药物制剂的半数最大浓度的20%，所述药物制剂的半数最大浓度将在平均患者群中引起皮肤血管舒张(潮红)。
32.权利要求31的组合物，其中降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl不超过药物制剂的半数最大浓度的1%，所述药物制剂的半数最大浓度将在平均患者群中引起皮肤血管舒张(潮红)。
33.权利要求30-32中任一项的药物组合物，其中所述药物制剂具有降低血清胆固醇、LDL和/或甘油三酯的EC5tl，其在平均人类患者群中是不超过药物制剂的浓度的20%，所述药物制剂的浓度会引起增加AST和ALT的肝酶功能，从而需要中止药物组合物的给药。
34.权利要求30-33中任一项的药物组合物，其中所述组合物给所述患者施用后有效地降低血清脂质，而不会引起限制治疗的(i)肝毒性和(ii)尿酸水平或葡萄糖水平或两者的升高，当所述组合物被所述患者每天一次摄入时，所述(i)肝毒性和(ii)尿酸水平或葡萄糖水平或两者的升高将需要患者中止这样的治疗。
35.权利要求30-34中任一项的药物组合物，其中所述组合物配制为用于口服给药；在口服给人施用时减少至少一种脂质的血清或血浆水平，所述脂质选自总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、甘油三酯、和脂蛋白(a);和组合物口服给药的特征在于，与烟酸等摩尔口服剂量给药相比，具有减少的潮红和减少的肝细胞损害。
36.权利要求35的药物组合物，其中所述化合物的峰浓度(Cniax)为烟酸等摩尔口服剂量的Cniax的40%或更少。
37.权利要求30-36中任一项的药物组合物，其中所述化合物的峰浓度与24小时曲线下面积的比(Cmax/AUCQ_24)为0.35 IT1或更少。
38.权利要求30-37中任一项的药物组合物，其中到达所述化合物峰浓度的时间(t_)是30分钟至5小时。
39.权利要求30-38中任一项的药物组合物，其中所述化合物具有用于β-抑制蛋白-介导GPR109A功能的EC5tl，其至少大于烟酸的β -抑制蛋白-介导GPR109A功能的EC5tlIO倍。
40.权利要求30-39中任一项的药物组合物，其中所述组合物在口服给人施用时，还增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血清或血浆水平。
41.权利要求30-40中任一项的药物组合物，其中所述`组合物在口服给人施用时，导致天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)或两者的血清水平基本上没有增加。
42.权利要求30-41中任一项的药物组合物，其中所述组合物在口服给人施用时，导致尿酸、葡萄糖、或两者的血清水平基本上没有增加。
43.权利要求30-42中任一项的药物组合物，其与他汀类组合配制。
44.权利要求43的药物组合物，其中所述他汀类选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
45.权利要求30-42中任一项的药物组合物，其与至少一种选自以下的其它治疗剂组合配制:11 β HSD-1抑制剂、5ΗΤ转运体抑制剂、5HT2c激动剂、5-LO或FLAP抑制剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、ABCAl增强剂、ACC抑制剂、酰基辅酶A:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、酰基-雌激素、抗糖尿病剂、抗血脂异常剂、抗高血压剂、抗氧化剂、Apo Al模拟物、Apo Al调节剂、Apo E模拟物、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、食欲抑制剂、阿司匹林、β 3激动剂、胆汁酸重吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、铃蟾肽激动剂、BRS3激动剂、CB1拮抗剂/反向激动剂、CCK-A激动剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇转运抑制齐U、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、CNTF, CNTF激动剂/调节剂、依泽替米贝与辛伐他汀和/或阿托伐他汀的组合、CSL-111、脱氢表雄酮、去脂的HDL、DGAT反义寡核苷酸、DGATl抑制剂、DGAT2抑制剂、二羧酸转运体抑制剂、多巴胺激动剂、DP受体拮抗剂、依泽替米贝、FAS抑制剂、脂肪酸结合蛋白(FABP)抑制剂、脂肪酸转运体抑制剂、脂肪酸转运蛋白(FATP)抑制剂、潮红抑制剂、FXR受体调节剂、甘丙肽受体拮抗剂、吉卡宾、胃促生长素拮抗剂、胃促生长素抗体、GLP-1激动剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、糖皮质激素激动剂/拮抗齐U、葡萄糖转运体抑制剂、HDL模拟物、HMG CoA还原酶抑制剂化合物、HMG-CoA合成酶抑制齐U、激素敏感脂肪酶拮抗剂、人刺鼠相关蛋白质(AGRP)、H3拮抗剂/反向激动剂、无机胆固醇螯合剂、L-4f、拉帕司他、瘦素激动剂/调节剂、瘦素、脂肪酶抑制剂、脂蛋白合成抑制剂、lorapoprant、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、Lp (a)降低剂、LXR受体激动剂、Iyn激酶抑制剂、Mc3r激动剂、Mc4r激动剂、MCHlR拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、黑色素浓集激素拮抗剂、mGluR5拮抗剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、单胺再摄取抑制剂、天然水溶性纤维、NE转运体抑制剂、神经介素U受体激动剂、神经肽-Y拮抗剂、烟酸或烟酸受体激动剂、烟酸、去甲肾上腺素能厌食剂、NPYl拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、NPY5拮抗剂、非甾体类抗炎药(NSAID)剂、ω-3脂肪酸、阿片类拮抗剂、食欲素受体拮抗剂、PDE抑制剂、芬特明、磷酸盐转运体抑制剂、phytopharm化合物57、植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯、血小板聚集抑制剂、PPAR- α激动剂、PPAR- δ激动剂、PPAR- δ部分激动剂、PPAR- Y激动剂、普罗布考、肾素血管紧张素抑制剂、逆-4F、SCD-1抑制剂、血清素再摄取抑制剂、SGLT2抑制齐U、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、留醇生物合成抑制剂、拟交感神经激动剂、甲状腺激素β激动剂、拟甲状腺素剂、托吡酯、甘油三酯合成抑制剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、和尿皮素结合蛋白拮抗剂。
46.疗选自 以下的疾病、病症或疾病状态的方法:高脂血症、高胆固醇血症、脂肪代谢障碍、或血脂异常、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或权利要求30-45中任一项的药物组合物的步骤。
47.疗选自以下的疾病、病症或疾病状态的方法:代谢综合征、肥胖、脂肪肝疾病、和糖尿病，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或权利要求30-45中任一项的药物组合物的步骤。
48.高血清高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或权利要求30-45中任一项的药物组合物的步骤。
49.低血清低密度脂蛋白(LDL)水平或降低血清脂蛋白(a)水平的方法，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或权利要求30-45中任一项的药物组合物的步骤。
50.疗选自以下的疾病、病症或疾病状态的方法:充血性心力衰竭、心血管疾病、高血压、冠心病、心绞痛、糙皮病、哈特纳普综合征、类癌综合征、动脉阻塞性疾病、甲状腺功能减退、血管收缩、骨关节炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、外周和中枢神经系统的病症、血液疾病、癌症、炎症、呼吸系统疾病、胃肠道疾病，其包括给需要它的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或权利要求30-45中任一项的药物组合物的步骤。
51.权利要求38-50中任一项的方法，其进一步包括共同施用治疗有效量的他汀类。
52.权利要求51的方法，其中所述他汀类选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
53.权利要求38-50中任一项的方法，其进一步包括共同施用治疗有效量的至少一种选自以下的其它治疗剂:11 β HSD-1抑制剂、5ΗΤ转运体抑制剂、5HT2c激动剂、5-L0或FLAP抑制剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、ABCAl增强剂、ACC抑制剂、酰基辅酶A:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、酰基-雌激素、抗糖尿病剂、抗血脂异常剂、抗高血压剂、抗氧化剂、Apo Al模拟物、Apo Al调节剂、Apo E模拟物、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、食欲抑制剂、阿司匹林、β 3激动剂、胆汁酸重吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、铃蟾肽激动剂、BRS3激动剂、CB1拮抗剂/反向激动剂、CCK-A激动剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇转运抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、CNTF、CNTF激动剂/调节剂、依泽替米贝与辛伐他汀和/或阿托伐他汀的组合、CSL-111、脱氢表雄酮、去脂的HDL、DGAT反义寡核苷酸、DGATl抑制剂、DGAT2抑制剂、二羧酸转运体抑制剂、多巴胺激动剂、DP受体拮抗剂、依泽替米贝、FAS抑制剂、脂肪酸结合蛋白(FABP)抑制剂、脂肪酸转运体抑制剂、脂肪酸转运蛋白(FATP)抑制剂、潮红抑制剂、FXR受体调节剂、甘丙肽受体拮抗剂、吉卡宾、胃促生长素拮抗齐IJ、胃促生长素抗体、GLP-1激动剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、葡萄糖转运体抑制剂、HDL模拟物、HMG CoA还原酶抑制剂化合物、HMG-CoA合成酶抑制剂、激素敏感脂肪酶拮抗剂、人刺鼠相关蛋白质(AGRP)、H3拮抗剂/反向激动剂、无机胆固醇螯合剂、L-4f、拉帕司他、瘦素激动剂/调节剂、瘦素、脂肪酶抑制剂、脂蛋白合成抑制齐U、lorapoprant、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、Lp (a)降低剂、LXR受体激动剂、Iyn激酶抑制剂、Mc3r激动剂、Mc4r激动剂、MCHlR拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、黑色素浓集激素拮抗剂、mGluR5拮抗剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、单胺再摄取抑制剂、天然水溶性纤维、NE转运体抑制剂、神经介素U受体激动剂、神经肽-Y拮抗剂、烟酸或烟酸受体激动剂、烟碱酸、去甲肾上腺素能厌食剂、NPYl拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、NPY5拮抗剂、非留体类抗炎药(NSAID)剂、ω-3脂肪酸、阿片类拮抗剂、食欲素受体拮抗剂、PDE抑制剂、芬特明、磷酸盐转运体抑制剂、phytopharm化合物57、植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯、血小板聚集抑制剂、PPAR- α激动剂、PPAR- δ激动剂、PPAR- δ部分激动剂、PPAR- Y激动剂、普罗布考、肾素血管紧张素抑制剂、逆-4F、SCD-1抑制剂、血清素再摄取抑制剂、SGLT2抑制齐U、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、留醇生物合成抑制剂、拟交感神经激动剂、甲状腺激素β激动剂、拟甲状腺素剂、托吡酯、甘油三酯合成抑制剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、和尿皮素结合蛋白拮抗剂。
54.权利要求53的方法，其中至少一种其它治疗剂选自:HMGCoA还原酶抑制剂、阿司匹林、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、NSAID、贝特类、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)、无机胆固醇螯合剂、酰基辅酶A:胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、CETP抑制剂、PPAR α激动剂、PPAR Y激动剂、胆汁酸重吸收抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、脂蛋白受体活化剂、DGATl抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、DP受体拮抗剂、Apo Al调节剂、胆固醇转运抑制剂、二甲双胍、烟酸受体调节剂和DPP-1V抑制剂。
55.权利要求53的方法，其中至少一种其它治疗剂选自:HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、阿司匹林、NSAID、贝特类、DP受体拮抗剂、依泽替米贝或依泽替米贝与辛伐他汀和/或阿托伐他汀的组合。
56.权利要求53的方法，其中至少一种其它治疗剂是选自以下的HMGCoA还原酶抑制剂:洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、西立伐他汀钠、罗苏伐他汀钙和匹伐他汀。
57.权利要求56的方法，其中所述HMGCoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或阿托伐他汀。
58.权利要求53的方法，其中至少一种其它治疗剂是胆固醇酯转运蛋白抑制剂。
59.权利要求53的方法，其中至少一种其它治疗剂是依泽替米贝、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、 或依泽替米贝与辛伐他汀和/或阿托伐他汀的组合。
全文摘要
本发明公开了6-(吗啉代烷基)-取代的吡啶、及其药学上可接受的盐和药物前体，它们对一定范围的哺乳动物的治疗适应症有效。
文档编号A61K31/535GK103096895SQ201180040873
公开日2013年5月8日 申请日期2011年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者W·W·巴乔夫金, H·赖, D·奥康奈尔, W·吴, C·P·基里特赛 申请人:塔夫茨大学信托人, 阿里沙夫制药公司