专利名称：一种具有生物响应性涂层的生物医用材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有高生物响应性表面的医用生物涂层材料，尤其是一种表面具有刺激成骨细胞分化、增殖，促进骨生长的，用于硬组织替代的掺金属离子的含氟羟基磷灰石纳米涂层的医用材料及其制备方法。
背景技术：
生物活性陶瓷因具有优良的骨传导性和生物相容性而获得广泛的关注，但是作为硬组织承载材料，单相的陶瓷或金属很难满足兼顾力学性能和生物活性性能的要求。目前多采用在医用金属基体表面涂覆能够与人体硬组织形成骨性结合的活性涂层的方式。如中国专利CN1064610采用等离子喷涂工艺在齿科金属表面制备羟基磷灰石涂层，中国专利CN1634609采用双工艺等离子喷涂法制备纳米羟基磷灰石生物涂层等等。但是采用等离子喷涂方法制备的羟基磷灰石涂层，会出现杂质相以及涂层自身溶解度相对过大，在应用中可能发生涂层溶解脱落以及颗粒的形成等，在局部引起炎症，激活破骨细胞。诱发一系列引起骨溶解的级联反应，最终导致植入物失效的问题。而且，无论是羟基磷灰石或者磷酸三钙等生物活性陶瓷，都不能促进骨生长或抑制骨吸收，从而限制其进一步的应用。通过改进制备方法和涂层成份来提高生物活性涂层的性能，是目前多数研究者采用的途径。

发明内容
本发明的目的是提供一种表面具有刺激成骨细胞分化、增殖，促进骨生长的生物响应性涂层的生物医用材料及其制备方法。
本发明提供的具有生物响应性涂层的生物医用材料是由医用基体和涂覆在基体表面的掺金属离子的含氟羟基磷灰石纳米涂层组成，涂层厚度在200nm～50μm之间，涂层中F/Ca的摩尔比为0.001～0.2，Ca/P的摩尔比为1.67，金属离子与钙的摩尔比为0.0001～0.05。
上述的医用基体可以是钛合金，金属钛，钴铬钼合金，氧化铝陶瓷或医用不锈钢。所说的金属离子可以选自锌，锶，镁，镧，铕，铒，锰，硅，锆，钠和钾中的一种或几种。掺金属离子的含氟羟基磷灰石纳米涂层中晶体颗粒尺寸在10～20nm之间。
本发明的具有生物响应性涂层的生物医用材料的制备方法，包括以下步骤
1)将可溶于液态醇的钙化合物溶解于醇中形成浓度为1～4mol/L的钙先驱体；2)将可溶于液态醇的金属离子化合物溶解于醇中形成浓度为0.005mol/L～0.1mol/L的金属离子先驱体；3)将磷酸酯或部分酯化的磷酸溶解于液态醇中配成浓度为1.0～4.0mol/L的磷先驱体；4)将钙先驱体、金属离子先驱体、磷先驱体以及含氟化合物按预先设定的金属离子与钙的比例和Ca∶P∶F比例混合，并搅拌此混合液；5)将上述混合液回流12～24小时后形成涂膜溶胶液；6)用溶胶-凝胶浸渍提拉法、旋涂法、浸渍提拉结合离心法或溶液热喷涂法在医用基体表面涂层，即可。
本发明中，所说的液态醇包括甲醇、乙醇或丙醇。钙化合物可以是硝酸钙或醋酸钙。金属离子化合物可以是锌，锶，镁，镧，铕，铒，锰，硅，锆，钠或钾金属离子的硝酸盐或醋酸盐。磷酸酯可以采用磷酸三丁酯或磷酸三乙酯等。所说的部分酯化的磷酸可以采用先将五氧化二磷溶解于液态醇，如甲醇、乙醇或丙醇中，形成磷浓度为1.0～4.0mol/L溶液，再将此溶液回流24小时制备而成，其中部分OH基团被醇基取代、分子式为PO(OH)X(OR)3-X，式中R为醇基，X等于1或2。所说的含氟化合物是六氟磷酸(HPF6)、单氟磷酸或氟化铵。根据加入含氟化合物含量的不同，所得的磷灰石相可为羟基磷灰石、含氟羟基磷灰石、氟磷灰石。
以公知常规的溶胶-凝胶浸渍提拉法、旋涂法或浸渍提拉结合离心法制备涂层，可通过多次重复使基体上的涂层达到所需的厚度。一般提拉基体速度控制在1cm/min～10cm/min之间，旋涂法控制转速在1500rpm～4000rpm之间。
本发明在羟基磷灰石中引入金属离子包括锌，锶，镁，镧，铕，铒，锰，硅，锆，钠，钾。研究表明，这些金属离子与人体内的多种蛋白和酶有关，具有刺激成骨细胞分化，增殖，促进骨生长和抑制破骨细胞形成的作用。金属离子的引入可刺激成骨细胞活性，促进植入物周围新骨生长，从而达到缩短愈合时间，提高植入效率的作用。而且，金属离子的引入可抑制破骨细胞的形成，进而抑制骨溶解，从而对防止硬组织替代中常见的颗粒病的产生起到积极的作用。
本发明在羟基磷灰石中引入氟，形成的含氟磷灰石较羟基磷灰石具有更好的抗溶解性以及相近或更好生物活性，这种成份上的变化将十分有利于兼顾涂层的长效性和生物活性。
本发明所得的涂层中晶相含量高，晶体颗粒尺寸为10～20nm，相纯度高，结构致密。采用含氟化合物引入氟，不仅氟的利用率高、且对环境污染小。本发明制备方法简单易行，设备要求低，操作简单，涂层厚度可以较精确地从涂膜次数来控制，厚度在几百纳米到几十微米之间可调。
具体实施例方式
以下结合实例进一步说明本发明。
实施例1将硝酸钙溶解于乙醇中形成浓度为1mol/L的醇溶液。将硝酸锌溶解于乙醇形成浓度为0.005mol/L的醇溶液。将五氧化二磷溶解于乙醇形成的部分OH基团被醇基取代的、分子式如PO(OH)X(OR)3-X的浓度为1.0mol/L的磷酸，并回流24小时，以六氟磷酸作为含氟化合物，以Zn/Ca的摩尔比为0.0001，Ca∶P∶F＝1000∶600∶1混合，混合液回流12小时所得溶胶采用浸渍提拉法在医用基体表面涂膜。
实施例2将醋酸钙溶解于乙醇中形成浓度为4mol/L的醇溶液。将硝酸锶溶解于乙醇形成浓度为0.1mol/L的醇溶液。将五氧化二磷溶解于乙醇形成的部分OH基团被醇基取代的、分子式如PO(OH)X(OR)3-X的浓度为4.0mol/L的磷酸，并回流24小时，以单氟磷酸作为含氟化合物，以Sr/Ca的摩尔比为0.05，Ca∶P∶F摩尔比为5∶3∶1混合，混合液回流12小时所得溶胶采用旋涂法在医用基体表面涂膜。
实施例3将硝酸钙溶解于乙醇中形成浓度为2mol/L的醇溶液。将硝酸锰溶解于乙醇形成浓度为0.1mol/L的醇溶液。将五氧化二磷溶解于乙醇形成的部分OH基团被醇基取代的、分子式如PO(OH)X(OR)3-X的浓度为2.0mol/L的磷酸，并回流24小时，以氟化铵作为含氟化合物，以Mn/Ca的摩尔比为0.006，Ca∶P∶F的摩尔比为15∶9∶1混合，混合液回流24小时所得溶胶采用溶液喷涂法在医用基体表面涂膜。
实施例4将硝酸钙溶解于乙醇中形成浓度为2mol/L的醇溶液。将硝酸锌和硝酸锰溶解于乙醇形成浓度为0.1mol/L的醇溶液。采用磷酸三乙酯作为磷先驱体，以六氟磷酸作为含氟化合物，以(Zn+Mn)/Ca的摩尔比为0.009，Ca∶P∶F的摩尔比为5∶3∶1混合，混合液回流24小时所得溶胶采用浸渍提拉结合离心法在医用基体表面涂膜。
实施例5将硝酸钙溶解于乙醇中形成浓度为2mol/L的醇溶液。将硝酸镧和溶解于乙醇形成浓度为0.01mol/L的醇溶液。采用磷酸三乙酯作为磷先驱体，以六氟磷酸作为含氟化合物，以La/Ca的摩尔比为0.0002，Ca∶P∶F的摩尔比为5∶3∶1混合，混合液回流24小时所得溶胶浸渍提拉法在医用基体表面涂膜。
权利要求
1.一种具有生物响应性涂层的生物医用材料，其特征是由医用基体和涂覆在基体表面的掺金属离子的含氟羟基磷灰石纳米涂层组成，涂层厚度在200nm～50μm之间，涂层中F/Ca的摩尔比为0.001～0.2，Ca/P的摩尔比为1.67，金属离子与钙的摩尔比为0.0001～0.05。
2.根据权利要求1所述的具有生物响应性涂层的生物医用材料，其特征是所说的医用基体为钛合金，金属钛，钴铬钼合金，氧化铝陶瓷或医用不锈钢。
3.根据权利要求1所述的具有生物响应性表面的生物医用材料，其特征是所说的金属离子选自锌，锶，镁，镧，铕，铒，锰，硅，锆，钠和钾中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的具有生物响应性涂层的生物医用材料，其特征是掺金属离子的含氟羟基磷灰石纳米涂层中晶体颗粒尺寸在10～20nm之间。
5.根据权利要求1所述的具有生物响应性涂层的生物医用材料的制备方法，其特征是包括以下步骤1)将可溶于液态醇的钙化合物溶解于醇中形成浓度为1～4mol/L的钙先驱体；2)将可溶于液态醇的金属离子化合物溶解于醇中形成浓度为0.005mol/L～0.1mol/L的金属离子先驱体；3)将磷酸酯或部分酯化的磷酸溶解于液态醇中配成浓度为1.0～4.0mol/L的磷先驱体；4)将钙先驱体、金属离子先驱体、磷先驱体以及含氟化合物按预先设定的金属离子与钙的比例和Ca∶P∶F比例混合，并搅拌此混合液；5)将上述混合液回流12～24小时后形成涂膜溶胶液；6)用溶胶-凝胶浸渍提拉法、旋涂法、浸渍提拉结合离心法或溶液热喷涂法在医用基体表面涂层，即可。
6.根据权利要求5所述的具有生物响应性涂层的生物医用材料的制备方法，其特征是所说的液态醇为甲醇，乙醇或丙醇。
7.根据权利要求5所述的具有生物响应性涂层的生物医用材料的制备方法，其特征在于所说的钙化合物是硝酸钙或醋酸钙；所说的金属离子化合物是锌，锶，镁，镧，铕，铒，锰，硅，锆，钠或钾金属离子的硝酸盐或醋酸盐。
8.根据权利要求5所述的具有生物响应性涂层的生物医用材料的制备方法，其特征是所说的含氟化合物为六氟磷酸、单氟磷酸或氟化铵。
9.根据权利要求5所述的具有生物响应性涂层的生物医用材料的制备方法，其特征是所说的磷酸酯是磷酸三丁酯或磷酸三乙酯。
10.根据权利要求5所述的具有生物响应性涂层的生物医用材料的制备方法，其特征是所说的部分酯化的磷酸是将五氧化二磷溶解于液态醇中形成磷浓度为1.0～4.0mol/L溶液，再将此溶液回流24小时制成，其分子式为PO(OH)X(OR)3-X，式中R为醇基，X等于1或2。
全文摘要
本发明公开了一种具有生物响应性涂层的生物医用材料及其制备方法，它由医用基体和涂覆在基体表面的掺金属离子的含氟羟基磷灰石纳米涂层组成，采用将钙先驱体、金属离子先驱体、磷先驱体以及含氟化合物按预先设定的金属离子与钙的比例和Ca∶P∶F比例混合，将混合液回流形成涂膜溶胶液，再用溶胶－凝胶浸渍提拉法、旋涂法、浸渍提拉结合离心法或溶液热喷涂法在医用基体表面涂层。本发明解决了医用植入体表面涂层在促进骨生长，抑制骨吸收，以及长效性等难题。获得的掺金属离子的含氟羟基磷灰石纳米涂层能够在植入早期刺激成骨细胞分化增殖，促进骨生长，加快治愈过程，并且具有良好的抗溶解性和长效性。
文档编号A61L27/32GK1743014SQ200510060928
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月28日 优先权日2005年9月28日
发明者翁文剑, 苗顺东, 程逵, 宋晨路, 杜丕一, 沈鸽, 赵高凌, 张溪文, 徐刚, 汪建勋, 韩高荣 申请人:浙江大学