专利名称：左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐与阿托伐他汀或其可药用盐的药物组合物，以及这种药物组合物在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。
背景技术：
他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，HMG-CoA向甲羟戊酸的转化是胆固醇生物合成途径的早期和限速步骤。该步骤由还原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA还原酶催化该转化反应。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂是有效的降脂药。
阿托伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。临床上常用于治疗高脂血症、冠心病。
氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990年首次在英国上市，它有效地克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定，不良反应大的缺点。临床上用于治疗高血压和稳定性心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24小时长效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人的耐受性好，被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，而成为治疗高血压的首选药物。J.E.Arrowsmith等人的研究进一步证明，氨氯地平外消旋体具有药理活性的主要化学物质是两个对映体中的左旋体一左旋氨氯地平，其钙离子拮抗性大约是右旋体的1000倍，是外消旋的2倍。美国Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压，不仅疗效上优于氨氯地平外消旋体，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。
权威健康机构统计数据显示，我国心脑肾血管疾病的发病率、病死率正在逐年上升，它不仅成为我国中老年人死亡的首位原因，而且有逐渐年轻化的趋势。高血压、高血脂是导致动脉粥样硬化、心绞痛、心肌埂死、脑梗塞、肾损害等疾病的两个重要危险因素。所以，关注高血压、高血脂，积极控制心脑血管病的发生具有非常重要的意义，能同时治疗这些病症的单一疗法对患者是更有利的。
美国的辉瑞大药厂在中国申请的专利CN1268052A“含有氨氯地平和阿托伐他汀的治疗组合物”以及美国辉瑞产品公司申请的CN1117566C“包含氨氯地平和抑制素化合物的联合药物形式”，从一定程度上阐述了含有消旋体氨氯地平的复方制剂在多种心血管疾病方面的应用，但是并没有明确显示这种联合用药方式带来的优越性。

发明内容
为使混合型高血压和高脂血症患者的治疗更方便，本发明目的在于提供一种药物组合物，以达到联合使用效果优于单独使用效果的目的，后面的药效学实验证实了这一点。
本发明所述的药物组合物中，含有左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐与阿托伐他汀或其可药用盐；以及这种药物组合物在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。
其中左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐优选马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平。左旋氨氯地平可以通过许多方式得到，比如辉瑞公司的CN1067055C“由阿罗地平的非对映体的酒石酸盐分离其对映体”，或者本申请人申请“一种光学活性氨氯地平的拆分方法”，在此基础上运用常规的酸碱中和反应制成稳定的左旋氨氯地平盐。
本发明的组合物中，阿托伐他汀或其可药用盐优选阿托伐他汀半钙盐。阿托伐他汀半钙盐可以很容易的用1993年申请的US5,273,995所述的方法或者其他方法制备。
本发明组合物中，马来酸左旋氨氯地平一般是以2～10mg的剂量给药，优选以约2.5～5mg的剂量给药。
根据本发明，阿托伐他汀半钙盐一般是以2.5～120mg的剂量给药，优选以约10～80mg的剂量给药。
本发明组合物可以任何形式给药，当然口服给药容易接受。用于口服给药的药物组合物可以是溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、散剂等剂型。这些剂型可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
本发明的组合物还可以是控释剂型如缓释或者速释制剂的形式给药，这种控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
用于胃肠外给药可以制成溶液，或者无菌水溶液，所用的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内注射。就此而言，所用的无菌水溶液可以按照本领域技术人员公知的方法获得。
具体实施例方式
下面将通过动物药效学实验说明本发明药物组合物对高血压、高脂血的治疗作用。
实验动物SD大鼠实验方法以两肾一夹型法手术造模，饲喂以高糖饲料(标准饲料+25％蔗糖)三周后测大鼠平均动脉压，血压上升20mmHg，大于115mmHg认为高血压造模成功。
实验分组采用随机法分成8组，包括A组模型组(每天灌服生理盐水)；B组马来酸左旋氨氯地平2.5mg/kg体重与阿托伐他汀半钙盐20mg/kg体重；C组马来酸左旋氨氯地平2.5mg/kg体重与阿托伐他汀半钙盐80mg/kg体重；D组马来酸左旋氨氯地平5mg/kg体重与阿托伐他汀半钙盐20mg/kg体重；E组马来酸左旋氨氯地平5mg/kg体重与阿托伐他汀半钙盐80mg/kg体重；F组马来酸左旋氨氯地平5mg/kg体重；G组阿托伐他汀半钙盐80mg/kg体重；H组假手术组(手术时不对肾动脉进行结扎)。对前7组继续饲以高糖饲料(标准饲料+25％蔗糖)，H组饲以标准饲料。
按上述剂量每日灌胃1次，连续服3天后，开始测定血压，各组连续灌胃4周。每日9:00AM用HX-II型大鼠血压计测定血压，计算平均值。最后一次给药后取血测定甘油三脂和胆固醇的含量。
实验结果(1)对血压的影响结果显示(见表1)，除了A组、G组、H组之外，每组均有不同程度的降压，且效果明显，B组、C组、D组、E组、F组降压率依次为32.6％、34.0％、36.4％、37.9％、26.0％。
表1对血压的影响(mmHg，X±s，n＝10)

与降压前效果比较，△P＜0.05△△P＜0.01(2)对大鼠胆固醇、甘油三酯的影响实验结果(见表2)，与H组比较，A组与F组有明显差异，说明造模成功。与模型组比较，除了F组外，其他各组均有明显差异。
表2对对大鼠胆固醇、甘油三酯的影响(mmol/l，X±s，n＝10)

与模型组比较，△P＜0.05△△P＜0.01；与假手术组比较※P＜0.05※※P＜0.01综上实验可知，马来酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀半钙盐合用比单独使用马来酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀半钙盐的效果明显。
权利要求
1.一种左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物，其特征是含有左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐与阿托伐他汀或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物，其特征是优选马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平。
3.根据权利要求1所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物，其特征是优选阿托伐他汀半钙盐。
4.根据权利要求1、2或3所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物，其特征是加入可药用载体，制得相应剂型。
5.一种左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物，其特征是它在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐与阿托伐他汀或其可药用盐的药物组合物，以及这种药物组合物在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。
文档编号A61P3/06GK1843357SQ200510065440
公开日2006年10月11日 申请日期2005年4月8日 优先权日2005年4月8日
发明者刘振涛, 张宏武, 申东民, 冯小龙, 杨丽英, 梁敏, 刘海丽 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司