专利名称：无菌医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及无菌医药组合物，特别是含治疗或医药制剂和乙二胺四乙酸盐的药物组合物。
背景技术：
丙泊酚是一种可注射的麻醉剂，它有催眠的性质，能用于诱导和维持全身麻醉，也能在如监护病房中用于镇静。丙泊酚是高度成功的麻醉剂，并以“Diprivan”的商标在市场上销售。它可以用于人类也可以“Rapinovet”为商标供兽医用。
可注射的麻醉剂，例如丙泊酚可以直接地向血液中给药。这导致麻醉剂迅速起作用，其影响几乎完全取决于麻醉剂通过血-脑障壁的速度。因此麻醉剂必须有足够的类脂体溶解度才能够通过这个障壁去降低脑的有关机能。但是高度类脂体溶解的分子通常水溶性不良，因此难于制成静脉注射的配方。在某些情况下，可能得到一种在体内释放出类脂体可溶解的游离碱的麻醉剂的水溶性盐。在很多情况下这是做不到的，虽然做了很多研究工作，但对丙泊酚也是行不通的。因此有必要进行非常基本的研究工作，开发丙泊酚的配方，以便获得对热血动物包括人类给药的药剂组合物。
本专利申请人发现了丙泊酚的麻醉性质并提交了英国的专利申请号13739/74，并被批准为英国专利1472793。相应的专利也在美国以及很多其它领土得到了批准(美国专利4056635、4452817和4798846)。
该专利特别要求一种无菌的含丙泊酚以及一种无菌的药用稀释剂或载体的药剂组合物。该药剂组合物适于直接地或经一种液体稀释剂稀释后用于热血动物注射给药。
一方面，英国专利1472793描述了在无菌掺合物中，由丙泊酚与水和一种表面活性剂或其它加溶剂形成的组合物，优选含水。另一方面，该组合物被描述是一种含水的，在无菌掺合物中，由丙泊酚与水和一种附加的水溶性的非水溶剂形成。在进一步的一个方面，该组合物被描述是一种水包油型乳液。在此乳液中，丙泊酚或是单独或是溶解在一种与水不互溶的溶剂中，用一种表面活性剂与水乳化成乳液。在进一步的另一个方面，该组合物被描述是一种丙泊酚与固体稀释剂例如，乳糖、糖精钠或一种环葡聚糖的固体混合物，这种组合物适于用一种无菌含水稀释剂稀释。
该专利描述了很多可以含丙泊酚的注射的组合物，例如包括有各种表面活性剂，各种加溶剂，另外的溶剂，另外的组分(选自稳定剂、保存剂和抗氧剂)，缓冲剂和溶液张性改进剂。
本专利申请人为了确定那一种类型的配方最适于开发成市场销售的制剂而进行了范围广泛的研究。在大量的研究工作之后，选出了一种丙泊酚与表面活性剂Cremophor EL(Cremophor是一种聚氧乙烯蓖麻油的衍生物的商标的水制剂。Cremophor EL被用做现有的静脉注射麻醉剂alphaxalonel/Alphadolone(‘Althesin’)的加溶性载体，Cremphor的改进型被用做静脉注射麻醉剂propanidid(‘Epontol’)加溶性载体。
本专利申请人在动物身上进行了详尽系列性的研究，并最终把制剂向1000多人给药。但是，约五或六年之后，报告了在很少数病人中出现了过敏反应。过敏反应是一种变态性反应。不清楚在所有例子中是否全是Cremophor EL造成的过敏反应，但是专利申请人已做出必须寻找并开发另一种丙泊酚配方的结论。
已进行了大量选择配方的工作，最终选定完了开发水包油型乳液。1986年已开发成功并以商标‘Diprivan’投入市场。自那时以来，这个配方已进入世界很多市场，麻醉医师认为丙泊酚是有很大优点，质量极好和非常成功的药品。总之，丙泊酚是一种短暂作用的麻醉剂，适用于全身麻醉法的诱导和维持，镇静增补局部麻醉技术，使接受监护的用新鲜空气净化血液的病人镇静，在监护病房中外科和诊断过程中的神志镇静。丙泊酚可以一次或多次静脉大药量注射或连续输液。它可以很快地从血流中离开或新陈代谢掉。这样，可以容易地控制麻醉的深度，断药后病人复原很快，与施用其它麻醉剂相比，病人头脑更清楚。在施用丙泊酚后，出现的恶心和呕吐副反应比别的全身麻醉技术如吸入麻醉时要少得多。为了使麻醉医师在医疗物资中有更宽的选择合适的药的余地，申请人考虑了拓宽丙泊酚制剂的范围.例如，申请人开发了一种丙泊酚的水包油乳液制剂，其中丙泊酚的浓度是市场上销售药剂的两倍，考虑到进一步发展这类制剂，要保留如上面所述的‘Diprivan’的质量，并提供麻醉医师或监护病房(ICU)的专家可接受的化学和物理稳定性和容易使用的制剂。
在重病患者特别是在监护病房等处的镇静应用中，在加大‘Diprivan’的比例。为了使这类重病患者镇静，通常用输液法施用‘Diprivan’。这就要用‘给药装置’，它包括一个丙泊酚的储缶(有代表性的是一个小玻璃瓶或注射器)，通过合适的管道，接到一个连接器，然后连到插入病人静脉的针头上。
这种类型的‘给药装置’的注射液受到微生物的感染，已被认定是在监护病房病人疾病传染的原因之一。因而，如在美国，联邦食品和药物管理局(FDA)的总要求是在使用‘Diprivan’时这种‘给药装置’应经常更换，要求这种‘给药装置’根据所给的药物至少每6或12小时就要更换。
监护病房的环境是很忙碌的，而在公共医疗单位的其它部门存在控制成本的压力。至少每6或12小时更换‘给药装置’对监护病房的高技术水平的护士，监护的专家或麻醉医师来说是很费时间的。当监护病房的很多重病患者同时输液时，情况就更是这样了。
所以专利申请人已想到要研究丙泊酚的一种新配方，以便使‘给药装置’的更换不必那样经常(如每24小时一次)。这样对护士，监护的专家或麻醉医师就更方便了；减轻了医护人员的压力，少操作‘给药装置’并可能降低监护病房的费用。
我们进行了大量的研究工作，并发现向‘Diprivan’中加入少量选定的试剂，可以使所给的药剂比现在明显减少需要更换‘给药装置’的次数；换言之，给药时间和两次更换装置中间的时间都显著改善了。由于增加了给药时间也增加了给药的量，使用者更方便，减少‘Diprivan’的浪费并控制了费用。
此外，万一错误处置造成了意外的外部沾污，药剂会使微生物的生长的机会降到最低。
我们的英国专利1472793公开了丙泊酚的配方可以任选地含一种或更多的选自稳定剂、防腐剂和抗氧剂的添加组分，如对羟基苯甲酸丙酯，丁基化的羟基甲苯衍生物，抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠；金属离子螯合剂，如乙二胺四乙酸钠；和抗泡沫剂，如聚硅氧烷衍生物，如二甲基硅油或硅甲基硅油。
向水包油型乳液如‘Diprivan’中加入已知的防腐剂是有困难的。上面已谈到，Diprivan’是一种全身麻醉的诱导和维持以及镇静的麻醉剂。给药量可能很大，特别是用于镇静时。因此，大量的防腐剂可能施给接受处理的病人。因而为了满足药物管理机构的规章限制，必须非常仔细地选择添加剂；尤其是把防腐剂用于一次性药量，最终灭菌和肠胃外注射用已成为和/或各种指南，如美国，英国和欧洲药典中不建议或谨慎陈述的题目。
此外，把添加剂加入到注射用的水包油型乳液中还有一个特殊的难题。据信，为了有效，任何防腐剂的抗微生物性质必须在水相中才能发挥。掺入有代表性剂量的亲油性防腐剂是不会有效的，尽管两相界面处有一定的参与，但在水相中添加剂的量是不足的。增加这类防腐剂的总量，又会在油层中有不能接受的高剂量的防腐剂，至少会产生毒性问题。
另一方面，加入亲水性的防腐剂，如离子性物质也会产生问题。向水包油型乳液中加入离子性的物质会使乳液不稳定。离子负荷变大(由于离子物质浓度的原因)，细油滴上的稳定电荷(Zeta电位)会变化。这种电荷变化增加了细油滴之间碰撞的可能性，因而增加了乳液的物理不稳定性。

发明内容
我们研究了将一系列抗微生物剂中的一种加至水包油的乳液中。该试剂必须对乳液的物理和化学稳定性没有大的不良影响。此外，该试剂应具备所寻求的抗微生物活性。
发现一些潜在的试剂使乳液不稳定。其它潜在的试剂则不能提供所寻求的抗微生物活性。此外，我们过去寻求的试剂是能提供这类活性水平的，但为了使物理不稳定性降到最小，并使完全问题降到最低，又要使这类试剂的浓度尽可能的低。
在一系列努力工作后，包括考虑已知的防腐剂苯基乙酸汞、苯基硝酸汞、苄醇、氯代丁醇、氯代甲酚和苯酚，研究已知的防腐剂偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、甲基羟基苯甲酸钠、丙基羟基苯甲酸钠，我们找不到一种能满足我们要求的防腐剂。我们研究了可能具有我们想寻找的作用的其它试剂是否可用。我们意外地发现曾认为不是一种广谱的抗微生物的试剂-乙二胺四乙酸盐是唯一能满足我们要求的试剂。前面已谈到，乙二胺四乙酸的钠盐在英国专利1472793中谈到是一种可能的金属离子螯合剂。该专利的含Chremophor的两个实例包括了乙二胺四乙酸钠。
因此本发明提供了一种用于肠胃外给药的药剂组合物，该组合物包括一种水包油的乳液，其中丙泊酚溶于一种和水不混溶的溶剂中，该溶液用水乳化并用一种表面活性剂稳定，该组合物还含有足够阻止微生物至少在24小时内(当发生偶然的外来的污染时)不显著生长的乙二胺四乙酸盐。
对于一种水包油型乳液，我们指的是一种明显的两相平衡的系统，但做为整体，动力学稳定，热力学不稳定。这是一种完全和胶束制剂相反的情况，如Cremophor EL制剂是热力学稳定的。
对名词“edetate”我们指的是乙二胺四乙酸盐(EDTA)及其衍生物，如二钠衍生物就称为乙二胺四乙酸二钠盐。通常本发明适用的盐类是EDTA中亲合力低于钙的盐类。本发明所用的特别衍生物包括乙二胺四乙酸三钠盐、乙二胺四乙酸的四钠盐，和乙二胺四乙酸二钠钙盐。乙二胺四乙酸盐的性质并不严格，只要它能在偶然的外来污染的情况下，在至少24小时内能阻止微生物的显著生长(如在低度外部污染后，如10-103菌落生成单位，在温度范围20-25℃下，优选地增加不超过10倍)。可以由下面的实验部分看出乙二胺四乙酸钠钙盐比其它添加剂有一些优点，但乙二胺四乙酸二钠盐是例外。当然，最优选的是乙二胺四乙酸二钠盐。
乙二胺四乙酸盐在本发明的组合物中的摩尔浓度(相对于EDTA游离酸)通常为3×10-5至9×10-4。优选地，乙二胺四乙酸盐的量在3×1015至7.5×10-4，如在5×10-5至5×10-4范围内，更优选地在1.5×10-4至3.0×10-4范围内，最优选地为约1.5×10-4。
本发明的组合物典型地含由0.1至5％(重量)的丙泊酚。优选地组合物含由1至2％(重量)的丙泊酚，尤其是，约1％或约2％。
本发明的另一方面，丙泊酚单独地用一种表面活性剂和水乳化。丙泊酚在乳化以前优选先溶解在一种与水不互混溶的溶剂中。
与水不互混溶的溶剂的适宜的量占组合物重量最高达30％，更合适的是5-25％，优选地10-20％，特别地约10％.
很多与水不互混溶的溶剂能用于本发明的组合物中。典型地，与水不互混溶的溶剂是一种植物油，如大豆油、红花油、棉子油、玉米油、向日葵油、花生油。蓖麻油或橄榄油。优选的植物油是大豆油。可选择地，与水不混溶的溶剂是一种中等或长链脂肪酸的酯，如单-，双-，或三酚甘油酯；或是一种化学改性或生产的特料如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、甘油酯或聚烃氧基加氢蓖麻油。另外可选择的与水不混溶的溶剂可以是海生的油如鳕鱼鱼肝油或来自鱼的其它油。适用的溶剂还包括馏分油，如椰子馏分油或改性的大豆油。另外本发明的组合物可以含两种或更多上述的与水不混溶的溶剂。
丙泊酚，单独地或溶解在一与水不混溶的溶剂中，用一种表面活性剂乳化。适用的表面活性剂包括合成非离子表面活性剂，如乙氧基化的醚和酯和聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，和磷脂类如天然存在的磷脂如卵和豆磷脂或改性人工处理的磷脂(如由物理分馏和/或色谱分离所制备的)，或其混合物。优选的表面活性剂是卵磷脂和大豆磷脂。
本发明的组合物宜于调配成生理中性的pH，典型的范围是6.0-8.5，如果必要可以用碱如氯氧化钠调节。
本发明的组合物可以用掺入合适渗透压的改进剂，如甘油使组合物与血有等渗压。
本发明的组合物典型的是无菌水的制剂，可以按照常用的制备技术如消毒或最终用压热器灭菌。
本发明的组合物可用做麻醉剂，包括用于镇静和全身麻醉的诱导和维持。因此在另一方面本发明提供对热血动物，包括人进行麻醉(包括镇静和全身麻醉的诱导和维持)的方法，包括把含水包油型乳液的一种无菌水剂组合物，肠胃外给药。在乳液中的丙泊酚单独地或在与水不混溶的溶剂中和水进行乳化，并用一种表面活性剂使之稳定。该组合物还含一种有效剂量的乙二胺四乙酸盐。
实施全身麻醉，包括诱导(如成人的用量为2.0-2.5mg/kg)和维持(如约4-12mg/kg/hr)，以及为了产生镇静效果(如0.3-4.5mg/kg/hr)的丙泊酚的剂量水平，这些都可从丙泊酚的重要文献中找到。此外，按照本领域正常的技能，麻醉医师和/或医师可以改变剂量，使特定的病人达到满意的效果。
上面谈到的在丙泊酚组合物中含乙二胺四乙酸盐的优点对注射用脂肪乳液也适用。这种乳液一般向需要的病人给药的时间为一天或更长。注射用脂肪乳液(也称做注射用营养物乳液)通常用输液法向需要额外的卡路里和适合的营养、又不愿意或不可能口服或其它办法的病人输液。注射用脂肪乳液维持正氮平衡并提供适宜来源的能量(如脂肪)，维生素和微量元素。这类乳液一般用于监护的场合，但也用于其它医院和家庭装置上。这种注射用脂肪乳液的实例有Intralipid(Pharmacia销售)，Lipofundin(Braun)和Travamulsion(Baxter)。Intralipid，lipofundin和Travamulsion都是商标。
因此，在另一个方面，本发明提供一种注射用脂肪乳液，其含足够数量的乙二胺四乙酸盐，可以至少在24小时内阻止微生物的显著生长。特别是本发明提供一种含水包油型乳液、用于肠胃外给药的无菌水剂组合物。在乳液中一种与水不混溶的溶剂用水乳化，并用一种表面活性剂加以稳定，该组合物还含有足够数量至少能在24小时之内阻止微生物显著增长的乙二胺四乙酸盐。
此外，已建议将各种药物在水包油型乳液中给药，例如见美国专利4168308。因而在另外一方面，本发明提供了一种用于肠胃外给药的无菌水剂组合物。该组合物包括含一种治疗或医药制剂的水包油型乳液。在乳液中的制剂或是单独地或是溶解在一种与水不混溶的溶剂中用水乳化，并用一种表面活性剂稳定，该组合物还含有足够数量至少能在24小时之内阻止微生物显著增长的乙二胺四乙酸盐。
合适的治疗或医药制剂是能在水包油型乳液中肠胃外给药的那些制剂。有代表性的制剂是亲油化合物如抗真菌剂、麻醉剂、抗菌剂、抗癌剂，止吐剂，作用于中央神经系统的制剂如苯甲二氮製，甾类化合物，巴比妥酸盐和维生素制剂。特别是本发明涉及一种通常在一天或更长的时间内向需要的病人给药的那种水包油型乳液。


图1是本发明制备工艺的流程示意图。
具体实施方案本发明典型的和优选的丙泊酚组合物及其制备的说明，经过适当修改后被用于含治疗或医药制剂的注射用脂肪乳液和水包油型乳液中。
实验的数量％(重量)丙泊酚 1.0豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25乙二胺四乙酸二钠二水合物 0.0055(等于乙二胺四乙酸二钠0.005)氢氧化钠 适量注射用水 至100制备所有的加工步骤都在氮气保护下进行，重量是指最终体积的重量。
一种用于肠胃外给药的无菌含水的水包油型乳液的制法如下1.用甘油(2.25％，重量)，乙二胺四乙酸二钠水合物(0.0055％，重量)，氢氧化钠(一般60mgL-1)和水制成用于注射的水相。搅拌此混合物并加热至约65℃。
2.水相用过滤器过滤除去颗粒物并将其移入一个混合器中。
3.和以上同时进行，由豆油(10.0％，重量)，丙泊酚(1.0％，重量)和卵磷脂(1.2％，重量)在一容器中制备一种油相。混合物在温度约75℃下搅拌直至所有的组分都溶解。
4.混合物经过一个过滤器除去颗粒物并经过一个静态混合器加至水相中。
5.搅拌混合器中的物料，温度保持在约65℃。混合物经过一个高压均化器和冷却器(热交换系统)循环，直至达到所需要的油珠大小〔平均油珠大小约250毫微米〕。
6.冷却得到的水包油型乳液，并将其转移至一个填充容器中。
7.过滤此乳液并将其在氮气保护下装入容器中，然后用高压锅消毒。
最终过滤后的乳液可加入到各种体积的容器中如安瓿瓶(20ml)，管形瓶(50ml和100ml)和预装的注射管中。一种含2％(以重量计)丙泊酚的水包油型乳液，可以用同样的方法用以下数量的组分制成数量％(重量)丙泊酚 2.0豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25乙二胺四乙酸二钠二水合物 0.0055氢氧化钠 适量注射用水 至100另外的含1％(以重量计)丙泊酚的水包油型乳液可以用同样的方法用以下数量的组分制成数量％(重量)％(重量)丙泊酚 1.0 1.0豆油 5.0 -蒸馏的椰子油(Miglyol 812N) 5.0 10.0卵磷脂 1.2 1.2甘油 2.252.25乙二胺四乙酸二钠二水合物 0.0055 0.0055氢氧化钠 适量适量注射用水 至100 至100*Miglyol是一种商标生物活性将制剂向每组10只的雄鼠(18-22g)肠胃外给药，剂量为5-40mg/kg。随剂量观察到镇静和麻醉。
微生物活性(比较的)向市场上买到的水包油型乳液丙泊酚(1％)(DiprivanZeneca公司的商标)制剂加入浓的添加剂水溶液，可以制得含各种添加剂的制剂。这些制剂的pH约为7.5。
四种标准的美国药典的肉汁培养液防腐剂效力试验，将微生物加至这些试验本配方中，每ml约200菌落生成单位。试验的配方在30℃下培养，24和48小时后检验活菌计数。
结果用焦亚硫酸钠(0.1％)的配方试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 2.4 4.14.7大肠杆菌2.2 8.98.7白色假丝酵母2.8 4.47.9铜绿假单胞菌2.8 4.88.9配方出现脱色表明化学不稳定。
用亚硫酸钠(0.1％)的配方试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 2.8 5.7 6.2大肠杆菌1.6 7.8 8.9白色假丝酵母2.9 4.1 5.8铜绿假单胞菌2.2 6.7 6.9用羟基苯甲酸酯(0.2甲酯/0.02丙酯)的配方试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 2.9 6.6 6.7大肠杆菌1.9 4.7 7.4白色假丝酵母2.8 3.0 3.2铜绿假单胞菌2.4 2.2 5.8用乙二胺四乙酸钠钙(0.1％)的配方试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 2.2 3.3 6.9大肠杆菌2.6 ＜1.3 ＜1.3白色假丝酵母2.9 3.1 3.8铜绿假单胞菌2.8 6.8 8.2
用乙二胺四乙酸二钠二水合物(0.1％)的配方〔pH约为5.5〕试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 0.70.3 ＜1.0大肠杆菌1.20.3 ＜1.0白色假丝酵母1.00.8 ＜1.0铜绿假单胞菌1.3＜1.0 ＜1.0微生物活性(进一步的比较结果)四种标准的美国药典的冲洗悬浮液防腐剂效力试验，将微生物加至这些试验配方中，每毫升约100菌落生成单位。试验的配方在25℃下培养，24和48小时重复检验活菌计数；记录了两次的结果。
‘Diprivan’(1％丙泊酚)试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 2.04.3 5.72.04.6 5.7大肠杆菌1.78.1 7.91.67.8 8.1白色假丝酵母1.52.8 2.61.52.8 3.6铜绿假单胞菌1.54.9 8.41.53.9 8.0用乙二胺四乙酸二钠水二合物(0.0055％)的配方试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 2.01.3 0.52.01.1 1.0大肠杆菌1.61.1 未发现1.41.1 未发现白色假丝酵母1.61.6 2.01.51.3 2.1
铜绿假单胞菌1.61.00.81.5未发现 0.7上述配方曾进一步用其它有关微生物进行了评价。
用同样的方式得到了含2％丙泊酚的相应配方的微生物数据。
注射用脂肪乳液〔含豆油(10％)，卵磷脂(1.2％)，甘油(2.25％)，氢氧化钠(适量)和注射用水〕试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 2.06.5 6.62.06.6 6.7大肠杆菌1.58.0 8.31.67.9 8.1白色假丝酵母1.51.2 6.01.43.5 5.6铜绿假单胞菌1.36.6 8.11.56.9 8.1用乙二胺四乙酸二钠二水合物(0.0055％)的注射用脂肪乳液(如上)试验微生物每毫升LOG10生存者024小时48小时金黄色葡萄球菌 2.0 1.4ND2.0 1.4ND大肠杆菌1.6 ND ND1.5 ND ND白色假丝酵母1.5 1.82.41.5 2.12.2铜绿假单胞菌1.6 ND ND1.5 ND NDND在1ml倾板上未测出微生物已用有关的微生物对以上的配方进一步进行了评价。
以上试验确定的微生物有金黄色葡萄球菌ATCC 6538，大肠杆菌ATCC 8739，铜绿假单胞菌ATCC 9027和白色假丝酵母ATCC 10231。
本发明的一个优选实施方案提供了一种含水包油型乳液的一种无菌医药组合物。在乳液中，丙泊酚溶解在一种与水不混溶的溶剂中并用水乳化，再用一种表面活性剂稳定。该组合物还含一种足够阻止每一种金黄色葡萄球菌ATCC 6538，大肠杆菌ATCC 8739，铜绿假单胞菌ATCC 9027和白色假丝酵母ATCC 10231在24小时内不增长10倍的一定数量的乙二胺四乙酸盐。测定试验是把每种微生物冲洗悬浮液加入到该组合物中，其量为每ml约50个菌落生成单位，温度为20-25℃，该试样在20-25℃下培养，并在24小时后，检验活菌计数。
权利要求
1.一种无菌医药组合物，其中包括一种含治疗或医药制剂的水包油型乳液，其中单独或溶于一种与水不混溶的溶剂中的制剂用水乳化，并用一种表面活性剂稳定，该组合物还含有一定数量的乙二胺四乙酸盐，该量足以在偶然的外部沾污后至少在24小时内能够阻止微生物的显著生长。
2.一种无菌医药组合物，其中包括一种含治疗或医药制剂的水包油型乳液，其中单独或溶于一种与水不混溶的溶剂中的制剂用水乳化，并用一种表面活性剂稳定，该组合物还含有一定数量的乙二胺四乙酸盐，其中乙二胺四乙酸盐的摩尔浓度的范围为3×10-5～9×10-4。
3.权利要求1的组合物，其中包含一种杀真菌剂、麻醉剂、抗菌剂、抗癌剂、止吐剂，作用于中央神经系统的制剂，甾类化合物，巴比妥酸盐和维生素制剂。
4.权利要求2的组合物，其中包含一种杀真菌剂、麻醉剂、抗菌剂、抗癌剂、止吐剂，作用于中央神经系统的制剂，甾类化合物，巴比妥酸盐和维生素制剂。
全文摘要
本发明涉及无菌医药组合物，特别是含治疗或医药制剂和乙二胺四乙酸盐的药物组合物。
文档编号A61P3/02GK1748672SQ0310385
公开日2006年3月22日 申请日期1995年3月17日 优先权日1995年3月17日
发明者C·B·乔尼斯, J·H·普兰特 申请人:曾尼卡有限公司