专利名称：2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其合成方法与在医疗方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明的涉及2-氨基嘧啶-4-甲酰胺的衍生物，其合成方法与在医疗方面的应用。
本发明的化合物对应于通式(Ⅰ)
式中m为2或3，n为2或3，R1代表氢原子或甲基，X代表氢、氟、氯和甲氧基、乙氧基，甲基和1-甲基乙基中的一个或数个原子或基团。
本发明化合物可以呈游离碱或者与医药上可以接受的酸的加成盐状态。
按照本发明下列图示1说明的方法，可合成通式(Ⅰ)的化合物。
图示1
使通式(Ⅱ)的胺(式中X、m和R1的定义如上)或其盐酸盐与通式(Ⅲ)的卤化试剂(式中Y为卤原子，R为氨基的保护基团如三苯甲基，n的定义如上)反应。反应在加有无机碱(如碳酸钾)非质子传递溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，温度为40～80℃。
得到的是通式(Ⅳ)的二胺。在0～60℃的脂肪醇(如甲醇)溶液中用氯化氢气体处理脱去末端烷基胺保护基。
这样得到了通式(Ⅴ)的二胺，再在加碱(如碳酸钾)的非质子传递溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中和20～40℃与通式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应，目的是合成通式(Ⅰ)的2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物。
用文献Bull.Soc.Chim.(1959)839-849中记述的相似方法可制取通式(Ⅱ)的苯氧基烷基胺。
欧洲专利申请书EP-0435749中记述了通式(Ⅲ)的3-溴-N-(三苯甲基)丙胺和2-氯嘧啶-4-甲酰胺。
根据下列图2可合成通式(Ⅲ)的卤化试剂图2
方法是在加有有机碱(如三乙胺)的惰性溶剂(如二氯甲烷)中和20～80℃，使通式(Ⅶ)的1-卤烷胺与通式RCl的化合物(此处为三苯基氯甲烷)反应。
式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可按下列图3的方法合成
图3
在甲酸中用氯化氢气处理式(Ⅷ)的2-氯嘧啶-4-碳腈。按文献J.Het.Chem.(1964)，1，130-133中记述的方法合成出2-氯嘧啶-4-碳腈。
下述实例说明了本发明中一些化合物的制取方法。
微量元素分析和IR及NMR谱图证实了所得产物的结构。
实例12-[[3-[(2-苯氧基乙基)氨基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸盐。
1.1.N-(2-苯氧基乙基)-N′-(三苯甲基)丙烷-1，3-二胺在氩气保护下，将12.90克(0.0743摩尔)2-苯氧基乙胺盐酸盐、31.1克(0.0817摩尔)N-三苯甲基-3-溴丙胺、25.7克(0.186摩尔)碳酸钾和150毫升N，N-二甲基甲酰胺加入500毫升三口瓶中。
在90℃搅拌反应混合物16小时，然后将其倾入冰水中，用醋酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥，再减压浓缩。得到的黄色油状物在硅胶柱上纯化(收率42%)，淋洗剂用的是二氯甲烷/甲醇(99/1)混合液。
1.2.N-(2-苯氧基乙基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐。
在1升圆底烧瓶中，加入12.7克(0.029摩尔)1.1.化合物和350毫升甲醇。在冰水浴冷却下向溶液通入氯化氢气鼓泡10分钟，溶液变得亮黄澄清。让此液回到室温，再在回流温度下加热6小时。然后减压部分浓缩至体积为100毫升。冷却后析出白色固体，经过滤分离并干燥。
M.P.＝274-277℃(收率96.8%)1.3.2-[[3-[(2-苯氧基乙基)氨基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸盐。
在氩气保护下，向500毫升烧瓶中加入4.0克(0.0150摩尔)1.2.化合物、2.4克(0.0153摩尔)2-氯嘧啶-4-甲酰胺、75毫升N，N-二甲基甲酰胺和少许碘化钠。最后再加7.25克(0.0525摩尔)碳酸钾，在40℃将此混合物搅拌10小时。
反应混合液用冰水处理后用醋酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥，再减压浓缩。
得到的油状物经二氯甲烷/甲醇(94/6)混合溶剂在硅胶色谱柱上分离纯化。产物是黄色固体，将其溶于醋酸乙酯。过滤并减压缩滤液。
由1.73克(0.00549摩尔)溶于100毫升乙醇的碱和0.64(0.00549摩尔)溶于70毫升乙醇的富马酸制取富马酸盐。低温浓缩所得亮黄澄清溶液至90%。在乙醇/甲醇(4/1)混合溶剂中重结晶(率31.8%)得到白色固体。
M.P.＝175-177.5℃。
实例22-[[3-[(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]甲胺基]丙基]氨基嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸盐。
2.1.N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N-甲基-N′-(三苯甲基)丙烷-1，3-二胺。
在氩气保护下，将8.05克(0.0370摩尔)N-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺盐酸盐、15.5克(0.0407摩尔)N-三苯甲基-3-溴丙胺，12.78克(0.0925摩尔)碳酸钾和75毫升N，N-二甲基甲酰胺加入500升三口瓶中。在90℃将混合物搅拌15.5小时。然后用冰水处理反应混合液，用醋酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥并减压浓缩，得18.2克桔黄色油状物。用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合溶剂在硅胶上淋洗提纯。得到13.7克油状产物(收率77%)。
2.2.N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N-甲基丙烷-1，3-二胺。
在1升烧瓶中加入12.9克(0.0268摩尔)2.1.化合物和250毫升甲醇。在冰水冷却下通入氯化氢气鼓泡15分钟。让混合物回到室温，再加热回流7.5小时。将混合物浓缩至干，残留物用乙醇回收，重新浓缩。经过酸碱萃取使化合物重新变为碱型将油状物分散于稀酸与水混合液中，用乙醚萃取。水相经氢氧化钠液处理，再用二氯烷萃取。有机相经水洗后，干燥并减压浓缩，得到5.6克黄色油状(产率87.5%)。
2.3. 2-[[3-[(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]甲胺基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸盐。
在氩气保护下，将5.55克(0.0233摩尔)2.2.化合物、3.75(0.0238摩尔)2-氯嘧啶-4-甲酰胺、120毫升N，N-二甲基甲酰胺和几粒碘化纳晶体加入500毫升烧瓶中。最后再加4.83克(0.0350摩尔)碳酸钾并在50℃搅拌8.5小时。用冰水处理反应混合物，用醋酸乙萃取。用水洗涤有机相，干燥，再减压浓缩。得到的6.0克(0.0167摩尔)黄色油状物用二氯甲烷/甲醇(92/8)混合溶剂在硅胶柱上淋洗分离。由6.0克(0.0167摩尔)在100毫升乙醇中的碱和1.94克(0.016摩尔)在200毫升乙醇中的富马酸出发制得富马酸盐。
浓缩亮黄澄清溶液得到黄色油状物。加入醋酸乙酯并热研。到白色固体，在乙醇中重结晶(产率49.6%)。
M.P.＝133-136℃。
实例32-[[3-[(3-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基]甲胺基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸盐。
3.1N-甲基-N-[3-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基-N′-(三苯甲基)丙烷-1.3-二胺在氩气保护下，将8.6克(0.0334摩尔)N-甲基-3-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙胺盐酸盐、14.0克(0.0367)摩尔N-三苯甲基/-3-溴苯胺、11.55克(0.0835摩尔)碳酸钾和70毫升N，N-二甲基甲酰胺加入500毫升三口瓶中。将反应混合物于90-100℃搅拌15.5小时，然后用冰水处理，用醋酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥并减压浓缩。得到的黄色油状物用二氯甲烷/甲醇(9/1)混合溶剂在硅胶柱上淋洗分离(产率54.6%)。
3.2.N-甲基-N-[3-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基]丙烷-1，3-二胺双盐酸盐。
在500毫升烧瓶中，加入9.3克(0.0179摩尔)3.1.化合物和180升甲醇。在冰水浴冷却下，通入氯化氢气鼓泡20分钟。让反应液回到室温，再回流加热7小时。将混合液浓缩至干，得到油性固体，用乙醇回收。重新浓缩至90%，得到黄色油状物，加入醋酸乙酯并研磨，得到白色无定形固体(收率90.5%)。
3.3. 2-[[3-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基]甲胺基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺的(E)-丁-2-烯二酸盐。
在氩气保护下，将5.6克(0.0159摩尔)3.2.化合物、2.6克(0.0164摩尔)2-氯嘧啶-4-甲酰胺、80毫升N，N-二甲基甲酰胺和几粒碘化钠晶体加入500毫升三口瓶中。最后加入7.7克(0.0557摩尔)碳酸钾，在50℃搅拌混合物8.5小时，再用冰水处理。用醋酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩。得到黄色油状物，未再处理。
由6.3克(0.0158摩尔)在100毫升乙醇中的碱和1.83克(0.0158摩尔)在180毫升乙醇中的富马酸出发制得富马酸盐。得到的澄清液浓缩至快干，加入醋酸乙酯并研磨，形成白色固体，在乙醇中重结晶(收率68.3%)。
M.P.＝152.5-154.5℃。
下表列出了本发明中一些化合物的物理性质。
在“盐”列中，“fum.”表示酸性富马酸盐，“1-2fum.”表示中性富马酸盐，2HCl表示双盐酸盐。
表
本发明的化合物接受了对下部泌尿器官中α1-肾上腺素能受体的拮抗活性的测试。
体外活性试验是在兔输尿管分离样体上进行的。
按照Ueda等[Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249-254]的方法制备成年兔的输尿管环形样体，然后用去甲肾上腺素敏化。在加有与不加待测化合物的情况下，画出去羟肾上腺素的浓度/响应曲线。
计算pA2来估计每个化合物对α1-肾上腺素能的拮抗强度，pA2表示拮抗剂摩尔浓度的逆对数，在该浓度下催动剂的浓度加倍才能达到无拮抗剂时的相同效应。
这些化合物的pA2范围在5.5到9。
对本发明化合物的活体活性用麻醉后的猫进行了研究，测试了它们对刺激下腹交感神经纤维后引起的输尿管张力过强现象的影响。
用戊基巴比特鲁酸钠麻醉成年雄猫，按照Theobald[J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235-239]的方法处理以便产生刺激下腹交感神经后的张力过强现象。记录以累加剂量1-1000微克/公斤静脉注入待测化合物前后电刺激下腹神经引起的收缩响应次数。
计算抑制50%的输尿管张力过强的剂量DI50来估计每个化合物对α1-肾上腺素能的拮抗强度。
本发明化合物的DI50约为0.01-3毫克/公斤。
试验结果表明本发明化合物在体外测试中，对受α1-肾上腺素能催动剂(去羟肾上腺素)刺激的下部泌尿器官(输尿管)平滑肌的α1-肾上腺素能受体具有拮抗活性;在活体试验中，能抑制刺激交感神经引起的输尿管张力过强症状。
因此，本发明的化合物可用来对症治疗由于下部泌尿器官α1-肾上腺素能组织活性过强而引起的疾病和炎症，特别是前列腺良性肥大、排尿困难、尿频。
因而它们可以与医药赋形剂配合，制成适于经肠道或肠外用药的剂型，如片剂、糖衣丸、胶丸、胶囊、口服或注射用溶液或悬浮液、栓剂，允许剂量为每日0.5-100毫克活性物。
权利要求
1.对应于通式(Ⅰ)的2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，
式中m为2或3，n为2或3，R1表示氢原子或甲基，X表示氢、氟、氯原子、甲氧基、乙氧基、甲基和1-甲基乙基中的一个或数个原子或基团，以及它们与医药可以接受的酸的加成盐。
2.按照权利要求1的化合物，此处是2-[[3-[(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]甲胺基]丙基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺。
3.按照权利要求1的化合物的方法，其特征是用通式(Ⅱ)
(式中X、m和R1的定义如前)的胺，或是其盐酸盐，与通式(Ⅲ)的化合物
(式中Y代表卤原子，R代表胺的保护基，n的定义如前)在非质子传递溶剂中，于40-80℃和无机碱存在下反应，以制取通式(Ⅳ)的二胺，
然后用氯化氢气在一种脂肪醇中和0-60℃处理脱去末端烷基胺的保护基，以得到通式(Ⅴ)的二胺，
让其在非质子传递溶剂中，于20-40℃和碱存在下与2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应。
4.医药产品，其特征为它由权利要求1和2之一所述的一种化合物组成。
5.药用组合物，其特征为它含有权利要求1和2之一所述的化合物以及所有适当赋形剂。
全文摘要
对应于通式(I)的a-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物n为2或3，RX表示氢、氟、氯原子、甲氧基、乙氧基、甲基和1-甲基乙基中的一个或数个原子或基团。在医疗中应用。
文档编号A61K31/505GK1066066SQ9210289
公开日1992年11月11日 申请日期1992年4月23日 优先权日1991年4月24日
发明者P·乔治, P·曼努里, M·曼加尼, J·-P·梅利 申请人:合成实验室公司