专利名称：环化的小檗碱衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的可作为抗肿瘤剂的化合物，特别涉及一类具有抗肿瘤活性的环化小檗碱衍生物及其制备方法，以及此类化合物在作为药物特别是作为抗肿瘤药物例如抗肝脏肿瘤的药物方面的应用。
背景技术：
肿瘤和癌症是危害人类健康的最重大疾病之一。肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症。医学家指出癌症病因是机体在环境污染、化学污染(化学毒素)、电离辐射、自由基毒素、 微生物(细菌、真菌、病毒等)及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果，常表现为局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。已经知道，小檗碱(Berberine，BBR)，又称为黄连素，是一种常见的异喹啉生物碱，其分子式为[C2tlH18NO4]+。它存在于小檗科等四个科十个属的许多植物中，1826年M.-E.夏瓦利埃和G.佩尔坦首次从Xanthoxylonclava树皮中首次获得。小檗碱是一种季铵生物碱，从乙醚中可析出黄色针状晶体；熔点145°C ;溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。其盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为I : 500，硫酸盐为I : 30。小檗碱对痢疾杆菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、金葡菌、链球菌、伤寒杆菌及阿米巴原虫有抑制作用。临床常用的盐酸小檗碱为其2水合物，主要用于肠道感染及菌痢等。近来还发现小檗碱具有抗心律失常作用以及可以用于治疗糖尿病。小檗碱的抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌。脑膜炎球菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定抑制作用。体外实验证实黄连素能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力。痢疾杆菌、溶血性链球菌、金葡菌等极易对本品产生耐药性。小檗碱与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。目前小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，对于眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效。人们仍然期待有新颖而有效的抗肿瘤药物例如抗肝脏肿瘤的药物用于临床。

发明内容
本发明的目的是寻找具有有效的抗肿瘤例如抗肝脏肿瘤的新化合物。本发明人令人惊奇的发现，具有式I结构的环化小檗碱衍生物具有令人惊奇的效果。本发明基于此发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了以下式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中X选自氟、氯、溴、碘。
3.权利要求1至2任一项的化合物，其中R选自氢、Cy烷基、苯基取代的Cy烷基、Ch6烷基酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、3，4-(V2亚烷基二氧基苯甲酰基，其中所述的苯基任选被I至4个选自下列的取代基取代1 素、C^4烧基、Cu烧氧基、硝基、氛基、氣基、轻基、Cu烧基酰基氨基。
4.权利要求I至3任一项的化合物，其中R2和R3各自独立地选自氢、C1^4烷基、卤代苯甲酰基；或者R2和R3 —起为-CH2-。
5.权利要求1至4任一项的化合物，其为下式化合物，
6.权利要求1至5任一项的化合物，其为下式化合物，
7.制备权利要求I至6任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤 a)在溶剂中，在碱存在下，使硼氢化钠与小檗碱反应，得到二氢小檗碱； b)在溶剂中，在酸存在下，使二氢小檗碱与乙二醛反应，得到式Ia所示的环化小檗碱
8.—种药物组合物，其包含权利要求I至6任一项所述化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求I至6任一项所述化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物肿瘤或癌症性疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述肿瘤或癌症性疾病是肝癌。
全文摘要
本发明涉及环化的小檗碱衍生物及其制备方法和用途。本发明具体涉及式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中X为卤素；R选自氢、C1-6烷基、苯基取代的C1-6烷基、C1-18烷基酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、3，4-C1-3亚烷基二氧基苯甲酰基，其中所述的苯基任选被1至4个选自下列的取代基取代卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基酰基氨基。本发明化合物具有有益的生理学活性。
文档编号A61K31/4375GK102746292SQ20121010160
公开日2012年10月24日 申请日期2012年4月9日 优先权日2011年4月18日
发明者宋丹青, 李阳彪, 毕重文, 汪燕翔, 蒋建东, 赵午莉, 邵荣光 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所