专利名称：抗癌药耐性克服剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的抗癌药耐性克服剂。
背景技术：
癌症的化学疗法是癌症治疗中必不可少的手段，出现耐性的情况并不少见。获得耐性的癌细胞通常对治疗中没有使用的抗癌药、或作用机制、结构不同的多种药剂也显示耐性，显示所谓多药耐性。耐性是治疗中的严重问题，其中多药耐性尤为严重，迫切需要开发出多药耐性的克服剂。多药耐性的机制之一是细胞膜上局部存在的P-糖蛋白(ABCBl) 及MRPl (ABCCl)等ABC转运体的过度表达。上述ABC转运体由于ATP依赖性地将各种结构的基质(药物、生理活性物质等)从细胞内排出到细胞外，所以其过度表达使细胞内药物浓度降低，引发对抗癌药等各种药物的耐性。Breast Cancer Resistance Protein(BCRP/ABCG2)是最近鉴定的ABC转运体。(非专利文献 l:Doyle LA et al. =Proc Natl Acad Sci USA.，95 15665-15670 (1998)、非专利文献 2 =Allikmets R et al. =Cancer Res. ,58 :5337-5339(1998)及非专利文献 3 =Miyake K et al. =Cancer Res. ,59 :8-13(1999))BCRP将作为伊立替康活性代谢物的SN-38、米托蒽醌及拓扑替康等抗癌药排出到细胞外，所以作为克服上述抗癌药的耐性的分子靶受到关注。(专利文献1 特开 2003-63989)另一方面，已知下述通式(I)或(II)表示的具有二环性杂合稠环的化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)的作用。(专利文献2 :W02005/121153，专利文献3 :W0 03/042185、 专利文献 4 :W02007/4688)另外，非布索坦(TMX-67)、4-[5-吡啶-4-基-H1-H4]三唑-3-基]吡啶_2_甲腈(FYX-051)具有黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制作用，作为高尿酸血症治疗剂是有用的。但是，未知下述通式(I)或(II)表示的化合物以及TMX-67等对BCRP显示抑制作用。

发明内容
本发明的目的在于提供药剂耐性克服剂及抗癌药耐性克服剂。本发明人等发现下述通式⑴及(II)所示化合物或TMX-67等具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的化合物对BCRP显示抑制作用，完成了本发明。即，本发明涉及含有下述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的药剂耐性克服剂。
权利要求
1.含有非布索坦或4-[5-吡啶-4-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶_2_甲腈作为有效成分的药剂耐性克服剂。
2.含有非布索坦或4-[5-吡啶-4-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶_2_甲腈作为有效成分的抗癌药耐性克服剂。
3.如权利要求2所述的抗癌药耐性克服剂，其特征在于，癌细胞中的BCRP的过度表达与获得对抗癌药的耐性有关。
4.对显示多药耐性的癌细胞的治疗用药剂，其中，该组合物含有抗癌药以及非布索坦或4-[5-吡啶-4-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]批啶_2_甲腈。
全文摘要
含有2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐、2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶、2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶、2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐、2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶、TMX-67及FYX-051等黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的药剂作为抗癌药耐性克服剂的应用。
文档编号A61P35/00GK102429907SQ20111030941
公开日2012年5月2日 申请日期2007年6月22日 优先权日2006年6月22日
发明者山川富雄, 平野益治, 石川智久, 齐藤光 申请人:日本化学医药株式会社