专利名称：具有镇痛作用的新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的7-元氮环、其制备方法、用途及含有这些新化合物的药物组合物。该新化合物可用于治疗，特别是用于治疗疼痛。
背景及已知技术δ受体已被证实在循环和疼痛系统等多种机体功能中起作用。因而δ受体的配体具有潜在的镇痛用途，和/或用作抗高血压剂。δ受体的配体也显示出具有免疫调节剂活性。
至少三种不同的阿片受体(μ，δ和κ)的鉴别已被确立，这三种受体显然在包括人在内的许多物种的中枢和外周神经系统中均存在。当一种或多种这些受体被激活时，可在各种动物模型中观察到痛觉的消失。
几乎无例外，目前可得到的选择性的δ阿片配体为天然肽，不适于全身途径给药。一些非肽类δ拮抗剂也已得到(见Takemori andPortoghese，1992，Ann.Rev.Pharmacol.Tox.，32239-269.)。这些化合物，如naltrindole，对δ受体的选择性结合比μ受体要差得多(即＜10倍)，显示出无镇痛活性，故需开发具有高度选择性的非肽类δ配体。
最近，Chang等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，267852-857，1993中描述了一种非肽类δ激动剂BW373U86，作为第一个具镇痛活性的非肽类δ选择性激动剂，但它表现出对μ受体的很好的亲和性。
因此，本发明的问题是发现具有非常好的镇痛作用、比μ激动剂的副作用小、有可能口服的新的镇痛药。
已知技术中已确定的镇痛药有许多缺点，它们的药代动力学差，在全身给药时无镇痛作用。文献也记载，已知技术中所描述的优选化合物在全身给药时显示出较强的惊厥作用。
WO 93/15062和WO 95/045051公开了一些二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌啶化合物，包括BW373U86，但这些已知化合物的结构不同于本发明的化合物。
上述问题通过开发下述的本发明的新的7元氮环化合物而得以解决。
发明概要本发明的新化合物可用通式(I)定义
其中A为取代或未取代的芳烃；任选取代的C5-C10氢化芳烃；具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂环芳烃或氢化杂环芳烃，各自任选地和独立地被1或2个分别选自下列的取代基取代氢，CH3，(CH2)oCF3，卤素，CONR5R6，CO2R5，COR5，(CH2)oNR5R6，(CH2)oCH3(CH2)oSOR5R6，(CH2)oSO2R5，(CH2)oSO2NR5，(CH2)oNR5COR6和-NR5(CH2)oCOR1；其中o为0、1或2，且R1、R5和R6分别定义如下R1选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C4-C8(烷基-环烷基)，其中烷基为C1-C2烷基且环烷基为C3-C6环烷基；C6-C10芳基和具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂环芳基；R5和R6各自独立地定义同上R1；R2选自氢、CH3、OR1、CO2R1和CH2CO2R1，其中R1的定义同上；B是取代或未取代的芳烃；任选取代的C5-C10芳烃；具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂环芳烃或氢化杂环芳烃，各自独立地被1-2个选自以下的取代基任选地取代H、CH3，、CF3、卤素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5、OR5、(CH2)pSOR5、(CH2)PSO2R5和(CH2)pSO2NR5R6；其中p为0、1、2或3，R5和R6的定义同上；R3和R4分别独立地选自R5、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)P(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5或(CH2)pOR5；其中p为0、1、2、3或4，R5和R6的定义同上。
式(I)化合物的可药用的盐、异构体、水合物、异构重整产物和前药也在本发明的范围内。
本发明优选化合物是下列式(I)化合物其中A选自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、tetrahydroquinyl、四氢异喹啉基、四氢呋喃基和吡咯烷基；其中各A基团任选地被1或2个分别独立地选自下列的取代基取代H、CH3、(CH2)oCF3、F、Cl、CONR5R6、CO2R5、COR5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5、(CH2)oNR5COR6和NR5(CH2)oCOR6；其中R5和R6的定义如下，o为0或1；R1、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基、C4-C8(烷基-环烷基)和苯基，其中的烷基为C1-C2烷基，环烷基为C3-C6环烷基；R2为氢、甲基、或OR1，其中R1的定义同上；B选自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基、吲唑啉基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、tetrahydroquinyl、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吲唑啉基，和
各B基团任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代氢、CH3、CF3、卤素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5和OR5；其中p为0或1，R5和R6的定义同上；
R3和R4各自独立地选自氢、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5和(CH2)pOR5，其中p为0、1、2或3，R5和R6的定义同上。
特别优选的本发明的式(I)化合物是其中A选自
其中各取代基A中的苯环任选地和独立地被1或2个选自下列的取代基取代H、CH3、(CH2)oCF3、F、Cl、CONR5R6、CO2R5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5R6、(CH2)oNR5COR6和NR5(CH2)oCOR6；其中R5和R6的定义如下，o为0、1或2；R1选自氢、甲基、乙基、CH2CH＝CH2或CH2-环丙基；R5和R6各自和独立地选自苯基、甲基和乙基；或R5和R6一起为-(CH2)r-，其中r为4或5；R2为H、甲基或OR1；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自和独立地定义同上R1；B选自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、tetrahydroquinyl、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、吲唑啉基和
各B基团可任选地被1-2个分别选自下列的取代基取代氢、甲基、CF3、卤素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5和OR5，其中p为0、1或2，R5和R6的定义同上；R3和R4各自和独立地选自H、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5和(CH2)pOR5；其中p为0、1、2或3，R5和R6的定义同上。
所用的更为优选的化合物是取代基A为
其中R9、R10、R11和R12的定义同上。
取代基A和B分别地在环的任何位置上均可被任选地取代。
“卤素”是指氯、氟、溴和碘。
“芳基”是指6-10个碳原子的芳环，如苯基和萘基。
“杂环芳基”是指5-10个原子的芳环，其中环中有一个或多个元素不是碳，而是如N、S和O。
“氢化芳烃”是指环中有5-10个碳的部分或全部饱和的芳环结构。
“氢化杂环芳烃”是部分或全部饱和的芳环结构，其中5-10个原子的环中有一个或多个元素不是碳，而是如N、S和O。
“异构体”是指功能基的位置和/或方位不同的式(I)化合物。“方位”是指立体异构体，非对映异构体，区域异构体和对映异构体。
“异构重整产物”是指晶格不同的式(I)化合物，如结晶化合物和无定形化合物。
“前药”是指可药用的衍生物，如酯和酰胺，该衍生物的生物转化产物为活性药物。通常包括Goodman和Gilmans在“thePharmacological basis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs，p.13-15”中所述的前药。该文献在此作为参考引入。
本发明的新化合物用于治疗，特别是治疗疼痛。
本发明的另一方面是式(I)化合物用于制造用于以下疾病的药物的用途。
该化合物通过作用于μ阿片受体亚型来调节镇痛作用，包括调节作用于μ阿片受体亚型的药物如吗啡产生的副作用、特别是呼吸抑制、肠能动性和滥用药物。
本发明的化合物也用作免疫调节剂，特别是自身免疫疾病，如关节炎、用于皮肤移植、器官移植及类似的外科用途，用于胶原病，各种过敏反应，用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
本发明的化合物也用于存在阿片受体变性或机能失调或其参考的疾病。这可能包括同位素标记的本发明的化合物在诊断技术和影象应用如正电子发射断层摄影术(PET)中的用途。
本发明的化合物可用于治疗腹泻、抑郁、尿失禁、各种精神疾病、咳嗽、肺积水、各种胃肠功能紊乱、脊柱损伤和毒瘾，包括酗酒、尼古丁、阿片和其他毒品滥用的治疗，用于治疗交感神经系统紊乱疾病，如高血压。制备方法一般方法A醛或酮与亲核试剂如格氏试剂或有机锂类反应生成相应的醇。然后将醇转变成随后可被取代的或未取代的哌嗪等亲核试剂置换的适宜的离去基团(X)，如酯，磺酸酯或酰卤。然后N-(4)-未取代的哌嗪衍生物可被某些基团通过有机酰卤或等同物取代，或用许多不同的酰化化合物进行酰化。由此可生成通式I的化合物。一般方法BN-保护的氨基酸，如以活泼酯的形式，可与第二个氨基酸酯反应。与酸反应时，该类化合物可随后环化成哌嗪二酮。该二酮可通过许多一般方法还原成相应的哌嗪(如还原剂氢化锂铝，转变成硫代酰胺，随后脱硫，在POCl3存在下氢化等)。然后该哌嗪上的一个或多个氮原子可被烷基化或酰化和/或可随后用于一般方法A中。
有可能需将功能基去保护或进一步修饰，这些将在个案中进行描述。实验中将给出上述转化的具体例子。
所有期望的转化都使用化学和生物转化领域已知的试剂(包括盐)和溶剂，其中所述的生物转化在适宜的能够发生生物转化的生物介质中进行，包括所有的反应促进剂(如HMPA)，和用生成手性盐的手性拆分和手性生物拆分。
目前已知的实现本发明的最佳模式是使用化合物1、2、3、4、9和10。
发明详述本发明将通过以下实施例而得到更详尽的描述，但这些实施例绝不是限制本发明。
实施例根据以下反应流程1的方法合成了实施例1-3的化合物。
反应流程14-(α-(1-高哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(1、2和3)
A)I.4-(α-羟基-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的制备-78℃通氮下，向3-溴苯甲醚(5.61g，30.0mmol)溶于无水THF(100ml)的溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，20ml，32mmol)。在同样温度下将混合物搅拌1小时，然后加入4-甲酰基-N，N-二乙基-苯甲酰胺(6.15g，30.0mmol)的无水THF(20ml)溶液。将反应混合物热至室温(4小时)，然后用氯化铵(aq.)终止反应。真空除去溶剂，残余物溶于1∶1的乙酸乙酯/庚烷，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂，得到粗产物，用硅胶柱层析纯化，得到4-(α-羟基-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(6.15g，66％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(3H，br，CH3CH2N-)，1.22(3H，br，CH3CH2N-)，2.60(1H，br，OH)，3.24(2H，br，CH3CH2N-)，3.52(2H，br，CH3CH2N-)，3.79(3H，s，OCH3)，5.80(1H，s，CHN)，6.81(1H，m，ArH)，6.93(1H，m，ArH)，6.94(1H，m，ArH)，7.25(1H，m，ArH)，7.31(2H，m，ArH)，7.39(2H，m，ArH).II.4-(α-氯-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(反应流程1中化合物A)的制备在0℃时，向4-(α-羟基-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(3.13g，10.0mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入35％盐酸(20ml)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的氯化铵溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物，用硅胶柱层析纯化，得到4-(α-氯-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物A)(1.82g，55％)GC-MS331，330，296，259，224，196，165，152，112.实施例14-(α-(1-高哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)的制备高哌嗪(200mg，2.0mmol)、4-(α-氯-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(331mg，1.0mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)溶于无水乙腈(50ml)的混合物在通氮下回流2小时，冷至室温后，用1N氢氧化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层合并，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到4-(α-(1-高哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)，用硅胶柱层析纯化，以MeOH-CH2Cl2(2∶98→10∶90)洗脱，得到标题化合物(254mg，64％)。
GC-MS(Rt＝17.35min) 396.30(M++1，0.4％)，395.30(M，+1.2)，380.25(0.9)，337.20(6.5)，325.25(27.2)，297.15(25.8)，251.10(1.1)，224.10(3.7)，196.10(26.4)，165.15(12.8)，152.10(16.6)，112.15(4.8)，99.20(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.10(brs，3H)，1.20(brs，3H)，1.82(m，2H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.23(brs，2H)，3.51(brs，2H)3.77(s，3H)，4.60(s，1H)，5.26(brs，1H)，6.72(m，1H)，6.99(m，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，δc-13(100MHz，CDCl3)12.8，14.2，29.0，39.2，43.3，46.0，48.6，53.0，53.6，55.2，74.9，112.3，113.5，120.2，126.7，127.8，129.5，135.9，144.3，144.4，159.7，171.0.
其氢溴酸盐m.p.137-140.5℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13500，1600，1288；
元素分析计算C24H33N3O2.1.5HBr.0.8H2O理论值 C，54.25；H，6.85；N，7.91；实测值 C，54.36；H，6.89；N，7.78.实施例24-(α-(4-甲基-1-高哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物2)的制备将高哌嗪(114mg，1.14mmol)、4-(α-氯-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物A)(100mg，0.3mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)溶于无水乙腈(10ml)的混合物在通氮下回流5小时，冷至室温后，将反应混合物用1N氢氧化铵水溶液终止，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层合并，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到4-(α-(4-甲基-1-高哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，用硅胶柱层析纯化，以MeOH-CH2Cl2(5∶95→10∶90)洗脱，得到标题化合物(82mg，67％)。GC-MS(Rt＝16.19min)410.10(M++1，0.3％)，409.20(M+，0.9)，351.15(1.7)，324.15(3.4)，296.15(5.3)，264.10(0.2)，237.00(0.6)，224.05(3.0)，196.05(6.2)，152.00(5.6)，113.15(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.10(brs，3H)，1.20(brs，3H)，1.79(m，2H)，2.38(s，3H)，2.59(m，2H)，2.65(m，4H)，2.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.24(brs，2H)，3.54(brs，2H)，3.78(s，3H)，4.54(s，1H)，6.72(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.1 8(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)；δC-13(100MHz，CDCl3)12.9，14.2，27.7，39.1，43.2，46.9，52.7，52.8，55.2，56.3，59.1，75.3，112.0，113.7，120.4，126.6，127.9，129.4，135.7，144.7，144.8，159.7，171.1.其氢溴酸盐m.p.165-178℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13400，1603，1286；元素分析计算C25H35N3O2.2.0HBr.0.6H2O理论值 C，51.57；H，6.61；N，7.22；实测值 C，51.88；H，6.56；N，6.92.实施例3
4-(α-(4-环丙基甲基-1-高哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物3)的制备4-(α-(1-高哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)(1 19mg，0.3mmol)、(氯代甲基)环丙烷(45mg，0.5mmol)、碘化钠(75mg，0.5mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)溶于MeCN(10ml)的混合物回流2小时，冷至室温后，用1N氢氧化铵水溶液终止反应混合物，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机层合并，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到4-(α-(4-环丙基甲基-1-高哌嗪基)-3-甲氧苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物3)，用硅胶柱纯化，以MeOH-CH2Cl2(1∶99→10∶90)洗脱，得到标题化合物(125mg，93％)。GC-MS(Rt＝25.44min)377.15(0.2％)，365.10(0.3)，352.25(0.3)，337.20(1.9)，323.15(3.2)，296.15(6.3)，259.10(0.3)，237.05(0.3)，224.00(2.6)，196.10(7.3)，153.20(100)，110.10(4.6)；δH(400MHz，CDCl3)0.33(m，2H)，0.69(m，2H)，1.11(m，3H)，1.20(m，4H)，2.11(m，2H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(d，J＝6.6Hz，2H)，2.90(m，2H)，3.13(brs，2H)，3.25(brs，2H)，3.30(m，2H)，3.51(brs，2H)，3.79(s，3H)，4.59(s，1H)，6.75(ddd，J＝8.4，2.4，1.2Hz，1H)，6.98(m，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)；δC-13(100MHz，CDCl3)4.6，6.5，12.8，14.1，24.9，39.1，43.3，48.8，52.4，52.5，55.2，55.5，62.3，74.9，112.2，113.8，120.2，126.7，127.8，129.6，136.1，143.6，143.7，159.8，170.9.
其氢溴酸盐m.p.138-147℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13435，1606，1287；元素分析计算C28H39N3O2.1.20HBr.1.40H2O理论值 C，58.80；H，7.58；N，7.35；实测值 C，58.82；H，7.58；N，7.24.
反应流程24-(α-(1-高哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐(化合物4)
实施例4的化合物按上面反应流程2进行合成。
B)I.4-(苯基-羟甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的制备通氮下，将4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(19.5g，95mmol)溶于无水THF，冷至-78℃。-78℃下滴加苯基溴化镁(104ml，1.0M的THF溶液)。缓慢升温至反应完成(1小时)。用氯化铵(aq.)终止反应。真空除去溶剂，残余物溶于1∶1乙酸乙酯/庚烷，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂，得到26.5g(98％)4-(苯基-羟甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
MS282，211，165，105，1HNMR(CDCl3)δ＝7.38-7.20(m，9H)，5.80(d，J＝3.5Hz，1H)，3.5，3.2(2br.s，4H)，1.2，1.05(2br.s，6H)。
II.4-(氯-苯基-甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(反应流程2中的化合物B)的制备在通氮下，将4-(苯基-羟甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(24.5g，93mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，用4A分子筛干燥，并转至干燥的烧瓶中。0℃下加入亚硫酰氯(7.5ml，103mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时。真空蒸除溶剂。残余物溶于甲苯，再次蒸除溶剂。得到4-(氯-苯基-甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物B)，为油(约100％)，在冰箱中结晶。
GC-MS(2峰)296，225，165，121和300，266，229，195，165.1HNMR(CDCl3)δ＝7.45-7.20(m，9H)，6.09(s，1H)，3.4(br.m，4H)，1.1(br.m，6H).实施例44-(α-(1-高哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)的制备该化合物的制备如实施例1(化合物1)，但用化合物B代替化合物A。
4-(α-(1-高哌嗪基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)，为油。
GC-MS365.30(M+，2.6％)，322.25(5.7)，295.15(42.5)，281.20(22.4)，267.15(45.4)，236.10(0.9)，194.15(28.8)，165.15(62.7)，99.20(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.08(brs，3H)，1.18(brs，3H)，1.69(m，2H)，2.56(s，1H)，2.62(m，4H)，2.85(m，2H)，2.97(m，2H)，3.23(brs，2H)，3.50(brs，2H)，4.63(s，1H)，7.16(m，1H)，7.26(m，4H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.6，14.0，30.7，39.0，43.1，46.9，49.6，52.9，56.1，74.9，126.4，126.7，127.6，127.7，128.3，135.5，142.9，144.8，171.0.
其盐酸盐(化合物4)m.p.155-165℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13418，1628，1591，1074；元素分析计算C23H31N3O.2.50HCl.0.90H2O理论值 C，58.42；H，7.52；N，8.89.
实测值 C，58.35；H，7.52；N，8.62.
反应流程34-(α-(1-高哌嗪基)芳基)-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐(化合物9和10)
Ar＝4-二乙氨基羰基苯基(9)Ar＝2-萘基(10)实施例5-10的化合物按上述反应流程3进行合成。
C)I.4-碘-N，N-二乙基苯甲酰胺(反应流程3中的化合物C)的制备0℃下，向4-碘苯甲酰氯(13.3g，50mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中，慢慢加入二乙胺(30ml)。加毕，将反应混合物升温至室温并在室温下搅拌1小时，然后用碳酸钾水溶液终止反应，用乙醚(2×200ml)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗产物，用硅胶柱纯化，以MeOH-CH2Cl2(1∶99)洗脱，得到4-碘-N，N-二乙基苯甲酰胺(14.5g，95％)。GC-MS303.00(M+，20.2％)，302.00(52.1)，231.85(7.6)，230.85(100)，203.85(1.1).
II.二-(4-N，N-二乙氨基羰基苯基)甲醇(化合物5)的制备-78℃下，向4-碘-N，N-二乙基苯甲酰胺(1.51g，5.0mmol)的无水THF(10ml)溶液中，慢慢加入叔丁基锂(5ml，1.7M，8.5mmol)。10分钟后，滴加4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(1.03g，5.0mmol)的THF(5ml)溶液，将反应混合物加热至室温，然后用氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂得到粗产物，用硅胶柱纯化，以MeOH-CH2Cl2(1∶99→5∶95)洗脱，得到二-(4-N，N-二乙氨基羰基苯基)甲醇(725mg，38％)。
GC-MS382.20(M+，2.9％)，364.15(4.4)，310.05(34.2)，283.15(40.2)，204.05(15.6)，154.55(13.9)，119.05(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.06(brs，H)，1.19(brs，6H)，3.20(brs，4H)，3.48(brs，4H)，5.26(s，1H)，5.66(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，4H)，7.31(d，J＝8.0 Hz，4H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.5，113.9，39.0，43.0，74.5，125.9，126.2，135.3，145.3，171.0.
III.4-(α-氯-4-N，N-二乙氨基羰基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物7)的制备在室温下，向二-(4-N，N-二乙氨羰基苯基)甲醇(400mg，1.05mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加亚硫酰氯(1.0ml，13.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到4-(α-氯-4-N，N-二乙氨羰基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，可直接用于下步反应δH(400MHz，CDCl3)1.16(brs，12H)，3.38(brs，8H)，6.15(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，4H)，7.44(d，J＝8.0Hz，4H)；δc-13(100MHz，CDCl3)δ13.1，39.1，42.5，62.7，126.3，127.5，136.2，141.3，170.3.实施例54-(α-(1-高哌嗪基)-4-N，N-二乙氨基羰基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐(化合物9)的制备该化合物的制备按对化合物1和4所述的方法。GC-MS407.20(1.5％)，394.25(9.3)，366.15(12.4)，293.15(4.1)，265.15(11.6)，165.15(19.1)，99.10(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.11(brs，6H)，1.21(brs，6H)，1.69(m，2H)，2.36(brs，1H)，2.63(m，4H)，2.97(m，2H)，3.00(m，2H)，3.25(brs，4H)，3.52(brs，4H)，4.63(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，4H)，7.43(d，J＝8.4Hz，4H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.8，14.1，30.9，39.1，43.2，47.1，49.7，53.0，56.4，74.9，126.5，127.7，135.8，144.5，171.1.
其盐酸盐m.p.158-164℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13498，1627，1047；元素分析计算C28H40N4O2.2.70HCl.0.30H2O理论值 C，59.16；H，7.68；N，9.86.
实测值 C，59.25；H，7.66；N，9.63.
IV.4-(α-羟基-2-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物6)的制备该化合物的制备按对化合物1和4所述的方法。GC-MS333.20(M+，58.2％)，332.20(100)，316.15(2.6)，261.10(88.3)，215.05(18.8)，155.05(54.8)，127.10(29.0)；δH(400MHz，CDCl3)0.93(brs，3H)，1.11(brs，3H)，3.08(brs，2H)，3.38(brs，2H)，4.80(brs，1H)，5.73(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.74(s，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.5，13.8，39.0.43.0，75.0，124.7，124.8，125.5，125.7，126.0，126.3，127.3，127.6，127.7，132.4，132.7，135.2，141.3，145.2，171.1.V.4-(α-氯-2-萘基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物8)的制备该化合物的制备按对化合物1和4所述的方法。
直接用于下步反应δH(400MHz，CDCl3)1.15(brs，6H)，3.38(brs，4H)，6.28(s，1H)，7.35(m，2H)，7.47(m，5H)，7.80(m，4H).实施例64-(α-(1-高哌嗪基)-2-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐(化合物10)的制备该化合物的制备按对化合物1和4所述的方法。GC-MS415.15(M+，1.0％)，400.20(0.6)，356.20(4.0)，345.25(14.8)，317.15(15.7)，244.00(7.7)，215.15(44.4)，99.15(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.07(brs，3H)，1.17(brs，3H)，1.69(m，2H)，2.63(brs，1H)，2.67(m，4H)，2.86(m，2H)，2.98(m，2H)，3.20(brs，2H)，3.48(brs，2H)，4.80(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(m，1H)，7.78(m，4H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.7，14.0，30.9，39.0，43.1，47.0，49.6，53.0，56.2，75.0，125.5，125.7，125.8，126.4，126.5，127.4，127.6，127.7，128.1，132.5，133.2，135.5，140.6，144.7，171.0.
其盐酸盐m.p.165-172℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13462，1612，1106；元素分析计算C27H33N3O.2.0HCl.1.60H2O理论值C，62.69；H，7.44；N，8.12.
实测值C，62.80；H，7.37；N，8.03.药物组合物本发明的新化合物可以口服、肌内、皮下、腹膜内、胸腔内、静脉内、鞘内和脑室内给药。
在确定某一病人的最适剂量范围和剂量水平时，其剂量取决于给药途径、疾病的程度、病人的年龄、体重和通常医生考虑的其他因素。
为制备本发明的化合物的药物组合物，惰性的、可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；也可以是包封物质。
粉剂中，载体是与细分的活性成分混合的细分的固体。片剂中，活性成分与所需的载体按适当比例混合并压成所需的形状和大小。
为制备栓剂，先将低熔蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物进行熔化，然后掺入活性成分，如通过搅拌。然后将熔化的均匀的混合物倾入所需尺寸的模型，冷却，凝固。
适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、胶质、糊精、淀粉、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔蜡、可可脂及类似物。
可药用的盐为醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、醋酸钙、camsylate、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、esylate、富马酸盐、glucaptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、己基雷锁辛盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酚盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、mucate、napsylate、硝酸盐、pamoate(embonate)、pantothenate、磷酸盐/二磷酸盐、polygalacturonate、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、teoclate、triethiodide、苯乍生盐、氯普鲁卡因盐、胆碱、二乙醇胺盐、乙二胺盐、甲基葡胺、普鲁卡因盐、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
优选的可药用盐是盐酸盐和柠檬酸盐。
术语“组合物”包括活性成分与胶囊剂中作为载体的包封物质所形成的制剂，其中的活性成分(有或无其他载体)被与之有关的载体包围。类似地，也包括扁囊剂。
片剂、粉末、扁囊剂和胶囊剂是适于口服的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳浊液。活性物质的无菌水溶液或水-丙二醇溶液是所提及的适于非肠道给药的液体制剂的例子。液态组合物也可被制成在丙二醇的水溶液中的溶液。
口服水溶液可以这样制备将活性组分溶于水，视需要加适宜的色素、调味剂、稳定剂和增稠剂。口服的水悬浮液是将细分的活性组分分散入水和粘稠物质如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它药物制剂领域已知的悬浮剂中。
优选的药物组合物是单位剂量形式。在这种形式中，制剂被分成含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装好的制剂，包装中含有离散量的制剂，如包好的片子、胶囊和小瓶或安瓶粉末。单位剂量形式也可以是胶囊、扁囊或片剂本身，或可是适宜数量的任何这些包装形式。生物评价A)体外模型细胞培养表达克隆人类μ，δ和κ受体的和耐新霉素的人293S细胞于37℃和50％CO2中在振动烧瓶的悬浮液中生长，烧瓶中的悬浮液为不含钙的DMEM 10％FBS，5％BCS，0.1％Pluronic F-68和600μg/mlgeneticin。膜制备将细胞弄成小片状，并重新悬浮于细胞溶解缓冲液(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA和PMSF，用前加到自0.1M乙醇贮液稀释成0.1mM的溶液中)，在冰上培养15分钟，然后用polytron均化30秒。4℃下将悬浮液在1000g(max)旋转10分钟。上清液放在冰上，小片状物质重新悬浮并如前进行旋转。将两次旋转而成的上清液合并，在46,000g(max)转30分钟，将片状物质重新悬浮于冷的Tris缓冲液(50mM Tris/Cl，pH7.0)中，再次旋转，最后得到的片状物质重新悬浮于膜缓冲液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH7.0)。将各聚丙烯管中的等份物质(1ml)在干冰/乙醇中冷冻，用前于-70℃贮存。通过改良的Lowry法用SDS测试蛋白浓度。结合试验将膜于37℃融化，在冰上冷却，将其通过25-量针共3次，将其稀释成结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/ml BSA(σA-7888)，pH7.4，经0.22m过滤器过滤后，于4℃贮存，新加入5μg/ml抑肽酶，10μM bestatin，10μM diprotin A，无DTT)。取100μl各等份(就μg蛋白质而言，见表1)加到冰冷的12×75mm的聚丙烯管中，该试管中含有100μl适宜的放射配体(见表1)和100μl不同浓度的待测试的肽。分别在有和没有10μM纳洛酮存在的情况下，测定全部结合(TB)和非特异结合(NS)。将试管于25℃旋转，培养60-75分钟，然后迅速将内容物真空过滤，用大约12ml/管的冷的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.0，3mM MgCl2)通过GF/B过滤器(Whatman)进行洗涤，该GF/B过滤器在0.1％聚乙烯亚胺中至少预先浸泡2小时。放射活性(dpm)留在过滤器上，将过滤器在含有6-7ml闪烁液的minivials中至少浸泡12小时后，用β计量器测量放射活性。如果该方法是用96-处深孔板，则滤液放于96-处PEI浸泡的单过滤器中，将过滤器用3×1ml的洗涤缓冲液进行洗涤，在烘箱中于55℃干燥2小时。加入50μl MS-20闪烁液/孔之后，用TopCount(Packard)对滤板计数。数据分析特异结合(SB)计作TB-NS，各种待测试的肽酸存在下的SB用空白对照SB的百分比表示。自对数图或曲线选配程序计算出置换特异结合放射配体的IC50值和Hill系数(nH)如Ligand，GraphPadPrism，Sigma Plot或Receptor Fit。用Cheng-Prussoff公式计算Ki值。报道出待测试配体至少三条置换曲线中求出的IC50，Ki和nH值的平均±S.E.M。受体饱和实验用适宜的放射配体在估计的Kδ值的0.2-5倍(如所需配体量可以的话，最高为10倍)浓度时，在细胞膜上用结合法测定放射配体的Kδ值。特异放射配体结合用pmole/mg膜蛋白表示。根据一点模型，从各实验的特异非线性结合(B)对无(F)放射配体的nM得出Kδ和Bmax值。
B)生物模型(体内模型)设计好的热盘实验(Jolicoeur等，1991，“吗啡衍生物14-b-甲基-8-oxacyclorphan的κ激动剂活性的神经行为证据[BC(3016)]”Pharmacol.Biochem.Behav.38401-405)和尾部轻弹实验(D’Amour，F.E.和Smith，D.L.(1941)“确定痛感消失的方法”J.Pharmacol.Exp.Ther.7274-79；Nance，P.A.和Sanyor，J.(1987)“P物质所致脊椎肾上腺素能痛的长期阻断由吗啡和纳洛酮进行逆转”；J.Pharm.Exp.Ther，340972-977)来评价本发明的化合物作为有效的镇痛药的效果。
权利要求
1.通式I的化合物及其可药用的盐、异构体、水合物、异构重整产物和前药，
其中A为取代或未取代的芳烃；任选取代的C5-C10氢化芳烃；具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂环芳烃或氢化杂环芳烃，各自任选地和分别地被1或2个分别选自以下的取代基取代氢、CH3、(CH2)oCF3、卤素、CONR5R6、CO2R5、COR5、(CH2)oNR5R6、(CH2)oCH3(CH2)oSOR5R6、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5、(CH2)oNR5COR6和-NR5(CH2)oCOR1；其中o为0、1或2，且R1、R5和R6将分别定义如下；R1选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C4-C8(烷基-环烷基)，其中的烷基为C1-C2烷基，且环烷基为C3-C6环烷基；C6-C10芳基及具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂环芳基；R5和R6各自和分别定义同上R1；R2选自氢、CH3、OR1、CO2R1和CH2CO2R1，其中R1的定义同上。B是取代或未取代的芳烃；任选地取代的C5-C10氢化芳烃；具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂环芳烃或氢化杂环芳烃，它们任选地被1-2个分别独立地选自以下的取代基取代氢、CH3、CF3、卤素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5、OR5、(CH2)pSOR5、(CH2)PSO2R5和(CH2)pSO2NR5R6；其中p为0、1、2或3，R5和R6的定义同上；R3和R4各自和独立地选自R5、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5或(CH2)pOR5；其中p为0、1、2、3或4，R5和R6的定义同上。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A选自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、tetrahydroquinyl、四氢异喹啉基、四氢呋喃基和吡咯烷基；其中各A基团任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代氢、CH3、(CH2)oCF3、F、Cl、CONR5R6、CO2R5、COR5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5、(CH2)oNR5COR6和NR5(CH2)oCOR6；其中R5和R6的定义如下，且o为0或1；R1、R5和R6各自和独立地选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基、C4-C8(烷基-环烷基)和苯基；其中烷基为C1-C2烷基，环烷基为C3-C6环烷基。R2为氢、甲基或OR1，其中R1的定义同上；B选自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、tetrahydroquinyl、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吲唑啉基和
各B基团可任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代氢、CH3、CF3、卤素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5和OR5；其中p为0或1，R5和R6的定义同上；R3和R4各自和独立地选自氢、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5和(CH2)pOR5，其中p为0、1、2或3，R5和R6的定义同上。
3.根据权利要求2的化合物，其中A选自
其中各A取代基的苯环可任选地和独立地被1或2个选自以下的取代基取代氢、CH3、(CH2)oCF3、F、Cl、CONR5R6、CO2R5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5R6、(CH2)oNR5COR6和NR5(CH2)oCOR6；其中R5和R6的定义如下，且o为0、1或2；R1选自氢、甲基、乙基、CH2CH＝CH2或CH2-环丙基；R5和R6各自和独立地选自苯基、甲基和乙基；或R5和R6一起为-(CH2)-，其中r为4或5；R2为氢、甲基或OR1；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自和独立地定义同上R1；B选自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、tetrahydroquinyl、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、吲唑啉基和
各B基团可任选地被1-2个分别独立地选自以下的取代基取代氢、CH3、CF3、卤素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5和OR5，其中p为0、1或2，且R5和R6的定义同上；R3和R4各自和独立地选自氢、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5和(CH2)pOR5，其中p为0、1、2或3，R5和R6的定义同上。
4.根据权利要求3的化合物，其中A的定义为
其中R9、R10、R11和R12的定义同权利要求3。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，为盐酸盐的形式。
6.权利要求1的式(I)化合物，为
7.权利要求1的式(I)化合物，为
8.权利要求1的式(I)化合物，为
9.权利要求1的式(I)化合物，为
10.权利要求1的式(I)化合物，为
其中R为4-二乙基氨基羰基苯基。
11.权利要求1的式(I)化合物，为
其中R为2-萘基。
12.根据权利要求1-11任一项的、用于治疗的化合物。
13.根据权利要求12的化合物，其中的治疗是镇痛。
14.根据权利要求12的化合物，其中治疗的是胃肠紊乱。
15.根据权利要求12的化合物，其中治疗的是脊柱损伤。
16.根据权利要求12的化合物，其中治疗的是交感神经系统紊乱。
17.权利要求1-11任一项的化合物用于制造治疗疼痛药物的用途。
18.权利要求1-11任一项的化合物用于制造治疗胃肠道紊乱药物的用途。
19.权利要求1-11任一项的化合物用于制造治疗脊柱损伤的药物的用途。
20.根据权利要求1-11任一项的化合物，其进一步的特征在于它是同位素标记的。
21.权利要求20的化合物用作诊断剂的用途。
22.一种药物组合物，含有作为活性成分的权利要求1的式I化合物和可药用的载体。
23.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括A)(i)醛或酮与亲核试剂反应生成相应的醇；(ii)将醇转变成适宜的离去基团，随后用亲核试剂置换；及(iii)N-(4)-未取代的哌嗪衍生物通过有机卤化物或等同类似物取代，或酰化；或B)(i)N-保护的氨基酸酯与第二种氨基酸酯反应，然后与酸反应，生成哌嗪二酮；(ii)将二酮还原成相应的哌嗪；和(iii)将哌嗪上一个或多个氮原子烷基化或酰化。
24.一种治疗疼痛的方法，该方法包括给需要疼痛治疗的主体服以有效量的、权利要求1-11任一项的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其可药用的盐,及含有该新化合物的药物组合物。式(Ⅰ)的新化合物可用于治疗疼痛。
文档编号A61K31/00GK1209126SQ96180098
公开日1999年2月24日 申请日期1996年12月11日 优先权日1995年12月22日
发明者E·罗伯茨, C·瓦勒斯特德特 申请人:阿斯特拉制药公司