专利名称：一种注射用伏立康唑冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及注射用伏立康唑冻干粉针及其制备方法，是涉及一种治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染以及由放线菌和镰刀菌引起的严重感染的药物制剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
近年来，随着高效广谱抗生素、免疫抑制剂、抗恶性肿瘤药物的广泛应用，器官移植、导管技术以及外科其他介入性治疗的深入开展，特别是AIDS的出现，条件致病性真菌引起的系统性真菌病日益增多，新的致病菌不断出现，病情也日趋严重。主要包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和马内菲青霉病等。侵袭性真菌感染的临床症状体征无特异性，缺乏有效诊断工具，病程进展快，预后差，已经成为临床医生遇到的一大难题。同时，耐药菌的出现也是对药物研发的一项挑战。目前临床中常用的治疗真菌感染的药物有:咪康唑、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶等，其中，伏立康唑已成为临床治疗侵袭性真菌感染的首选药物。伏立康唑为三唑类抗真菌药氟康唑的衍生物，三唑类抗真菌药通过抑制对真菌细胞色素P450有依赖性的羊毛留醇14a —去甲基化酶，进而抑制羊毛留醇转化成麦角甾醇，麦角留醇合成受阻导致真菌细胞膜上麦角留醇缺失。而麦角留醇是构成真菌细胞膜的重要成分，在维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等方面起着重要作用。麦角留醇的缺失破坏了真菌细胞的完整性，从而影响了细胞膜的流动性、通透性和细胞膜上许多酶的活性，最终导致真菌的死亡。同时，伏立康唑对真菌细胞色素P450酶的选择性高于各种哺乳动物。伏立康唑片口服吸收迅速而完全，给药后I 2小时达血药峰浓度，绝对生物利用度约为96%。且在组织中广泛分布。常见不良反应有视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。临床上，由于急重症真菌感染治疗的需要，创制可静脉给药的伏立康唑新剂型已成为一项重要课题。伏立康唑在水中的溶解度较低(0.2mg/ml, pH = 3)，并且不稳定(由水解逆羟醛产物重组为一种不活泼的对映体)。因此，难以开发出一种具有储存期足够长的静脉内含水制剂。这意味着无法通过常规方式，如油、表面活性剂或助溶剂将化合物溶解。因此，伏立康唑的不稳定性和难溶性成为剂型创制的一个难题。80年代Pfizer公司研制出经环糊精包合增溶剂的伏立康唑冻干粉针剂很好的解决了这一难题。但采用的环糊精为二丁醚硫-3 -环糊精，该环糊精对机体有一定的毒性。

发明内容
本发明的目的是提出一种注射用伏 立康唑冻干粉针及其制备方法，为临床提供一种有效、安全、稳定的真菌治疗药物。
本发明提出的一种注射用伏立康唑冻干粉针，其特点是:用羟丙基-P -环糊精代替已有专利二丁醚硫-环糊精使用。通过调节伏立康唑与羟丙基-环糊精的配比，从处方角度提高伏立康唑的溶解性和稳定性，达到产品稀释液稳定不析出的效果。解决了市售注射用伏立康唑冻干粉针剂稳定性差，稀释液不稳定易析出等问题。本发明另提出的注射用伏立康唑冻干粉针的制备方法，解决了该产品包合工艺的技术难点和质量控制的问题，通过对产品包封率的质量控制，得到稳定、均一的包合物，从而保证了产品的质量。本发明提出的注射用伏立康唑冻干粉针剂，在制备1000支时处方中各成分的重量如下:
权利要求
1.一种注射用伏立康唑冻干粉针剂，其特征在于，含有伏立康唑与羟丙基-0 -环糊精稳定包合物。
2.如权利要求1所述的注射用伏立康唑冻干粉针剂，其特征在于，伏立康唑与羟丙基-P -环糊精的质量比为1: 8 16，优选1: 10 14，更优选1: 12。
3.注射用伏立康唑冻干粉针剂，在制备1000支时处方中各成分的重量如下: 伏立康唑 50g羟丙基-￠-环糊精 400-800g 甘露醇 200g2M盐酸250ml 2M NaOH 调pH至5.5注射用水加至5L 其制备工艺特征在于，包合过程采用羟丙基-3 -环糊精溶液对伏立康唑的酸性溶液搅拌下包合。具体操作如下: 称取处方量30% 70%的注射液用水加400 800g羟丙基-环糊精，搅拌使羟丙基-0 -环糊精完全溶解；精密称取50g伏立康唑，用250mL2M盐酸将其溶解，控温30 50°C，将其加入到溶解好的羟丙基-环糊精水溶液中，边加边搅拌；继续搅拌20 40min，使伏立康唑尽可能包合完全；精密称取200g甘露醇，加入上述包合液中，搅拌使溶解；用2M NaOH溶液回调上述溶液的pH值，使pH值调节至约5.5 ;继续加注射用水至全量；加入配液量0.05%的针用活性炭，保温50°C搅拌10分钟，过滤脱炭；0.22微米的微孔滤膜精滤；澄明度检查；半成品检验；澄明度检查合格后将药液灌装于无菌抗生素玻璃品中；置冻干机中冻干:冻干结束，加塞、轧盖；成品全检，包装入库。
4.一种注射用伏立康唑冻干粉针剂包封率的检测方法，具体如下: 取装量差异项下的本品，研匀，精密称取适量(约相当于伏立康唑50mg)，置事先准备好的垂熔玻璃漏斗上，用三氯甲烷30ml分三次(IOml/次)洗涤，每次浸泡约3秒钟后抽滤，将垂熔玻璃漏斗同残留物一起置40°C鼓风干燥箱中，挥干三氯甲烷，用乙醇将残留物溶解并转移置至IOOml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，以乙醇为空白，在256nm的波长处测定吸光度；另取伏立康唑对照品适量，加乙醇溶解并稀释制成每Iml中含20 y g的溶液，同法测定。按下式计算包封率。
全文摘要
本发明涉及注射用伏立康唑冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。本发明为临床提供了一种溶解性好且稳定性高的治疗侵袭性真菌感染的药物制剂。本发明提出的注射用伏立康唑冻干粉针剂的处方由伏立康唑、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、盐酸、氢氧化钠、注射用水组成。制备过程是用羟丙基-β-环糊精的水溶液与伏立康唑的酸溶液进行包合、加入甘露醇后搅拌溶解、氢氧化钠溶液调节pH值、活性炭吸附、脱碳、微孔滤膜精滤、半成品检验合格后进行分装、冻干，全检合格后即得。制备方法关键在于处方中伏立康唑与羟丙基-β-环糊精的配比、包合温度和时间控制、加料顺序等技术参数。同时，本发明还提供了一种测定包合物包封率的方法。
文档编号A61P31/10GK103251565SQ20131011937
公开日2013年8月21日 申请日期2013年4月9日 优先权日2013年4月9日
发明者张在富, 吴浩山 申请人:珠海亿邦制药股份有限公司