专利名称：尼古丁的应用和一种药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及尼古丁在医药领域中的应用，以及一种药物组合物。
背景技术：
硝基扩血管药是一类可在体内转化成一氧化氮的供体，释放一氧化氮作用于血 管平滑肌而舒张血管的药物，如硝普钠、硝酸甘油片等等。其用途广泛，常用于高血 压急症和手术间控制血压，也用于心绞痛、心力衰竭、高原性肺水肿等疾病的治疗。但 是，硝基扩血管药在运用时易产生快速耐受性，表现为需要不断加大剂量才能达到原有 的效果，因此为避免快速耐受，临床上需要间歇使用。此外，硝普钠用量大时会致氰化 物中毒，也限制了临床的使用量和时间。因此，寻找使该类药物增敏的方法十分必要。尼古丁是一种存在于茄科植物中的生物碱，也是烟草的重要成分。它是一种 难闻、味苦、无色透明的油状液体，挥发性强，在空气中极易被氧化成暗灰色，可溶于 水、乙醇、氯仿、乙醚等溶剂。尼古丁对人体的作用广泛、复杂，主要通过尼古丁受体 发挥作用。以往研究报道多与吸烟的心血管有害作用相关。但现有技术中尚未有任何关于尼古丁用于增强硝基扩血管药物药效的文献报 道。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对硝基扩血管药物易产生耐受性和用量大时会 产生中毒等不良反应的缺陷，而提供一种尼古丁在血管舒张领域的新应用和一种药物组 合物。本发明人在研究尼古丁对血管功能的影响过程中，意外发现尼古丁具有显著 增强硝基扩血管药药效的作用。由此，本发明通过下述技术方案解决上述技术问题本发明涉及尼古丁在制备硝基扩血管药药效增强剂中的应用。本发明还涉及尼古丁作为硝基扩血管药药效增强成分在制备舒张血管药物中的 应用，其中所述的舒张血管药物含有硝基扩血管药。本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有尼古丁和药学上可接受的辅料。该 药物组合物可以仅含尼古丁作为唯一活性成分，以作为硝基扩血管药药效增强剂使用。 该药物组合物也可以还含有除尼古丁以外的其它活性成分。所述的其它活性成分为对尼 古丁的增强硝基扩血管药药效作用没有不良影响可联合使用的活性成分，如硝基扩血管 药。本发明中，所述的硝基扩血管药为本领域已知的各种硝基扩血管药，即通过在 体内转化成一氧化氮的供体，释放一氧化氮作用于血管平滑肌而舒张血管的一类药物， 例如硝普钠。根据需要，本发明所 述的舒张血管药物或药物组合物可为由活性成分和药学领 域可接受的辅料制成的各种常规剂型，如片剂、丸剂和针剂等。显然的，根据本领域常识，所述的舒张血管药物的形式可为主要由尼古丁与硝基扩血管药混合制成的药物组合 物形式，或者为包括分别独立的含尼古丁的硝基扩血管药药效增强剂和含硝基扩血管药 的药物组合物的成套药盒形式。同样，当本发明的药物组合物同时含有尼古丁和其他活 性成分(如硝基扩血管药)时，药物组合物的形式也可为上述两种形式。所述的舒张血管药物或药物组合物中，尼古丁的含量在增强硝基扩血管药有效 量以上，可按照本领域常规方法确定，具体可根据需要选择，通常大鼠0.8mg/kg/天 3mg/kg/天，人用量可按本领域常规方法换算。硝基扩血管药的含量可为这些药物的已 知用量。但因为尼古丁对硝基扩血管药药效的增强作用，硝基扩血管药的含量可适当低 于已知用量，只要在治疗有效量以上即可。更具体的，可以根据服药方法、病人年龄、 性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。一般来说，本发明的舒张血管药物或药 物组合物应用两周以上，即可产生明显的硝基扩血管药药效增强的作用。在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即 得本发明各较佳实例。除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。 本发明的积极进步效果在于本发明首次发现尼古丁能够显著增强硝基类扩血 管药的药效。这一发现一方面拓宽了尼古丁的应用范围，另一方面对于改善硝基扩血管 药单药运用易产生耐受性，以及减少其使用量避免中毒有重要而积极的医学意义。


图1为实施例1中尼古丁增强硝普钠的血管舒张作用的曲线图(造模2周)。图2为实施例1中尼古丁增强硝普钠的血管舒张作用的曲线图(造模3周)。图3为实施例1中尼古丁增强硝普钠的血管舒张作用的曲线图(造模6周)。图4为实施例1中尼古丁增强乙酰胆碱的血管舒张作用的曲线图(造模6周)。
具体实施例方式下面用实施例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例中所述原料 或试剂除特别说明之外，均市售可得。实施例1尼古丁增强硝基血管舒张药物的药效首先建立动物模型，过程如下将10 11周龄的雄性Sprague Dawley(SD)大 鼠随机分成生理盐水组和尼古丁组。生理盐水组给生理盐水(0.5ml · kg—1 · (Τ)6周； 尼古丁组给尼古丁(3mg · kg—1 · (Τ)6周。各组给药途径均为皮下注射，每天1次，给 药容积为0.5ml/kg，同时记录两组中大鼠每周体质量的变化，并据此调整给药剂量。取尼古丁组和生理盐水组撤药模型胸主动脉，将其切成5mm宽的血管条，制 备不含血管外膜脂肪含内皮的血管条(F-E+)和不含血管外膜脂肪不含内皮的血管条 (F-E-)。将血管条放入盛有20ml Krebs液的浴槽中(Krebs液的成分为(单位mM) NaCl 118.4、KCl 14.7、CaCl22.5、MgSO4 · 7H20 1.2、KH2PO41.2, NaHC0325.0、葡萄 糖11.1、CaNa2-EDTA 0.026)，同时通以含95% O2和5% CO2的气体。使用法国EMKA 离体组织灌流系统进行血管张力实验。(1)尼古丁增强硝普钠的血管舒张作用
分别对造模2周、3周和6周的大鼠进行血管张力实验。制备F-E-血管条稳 定在Krebs液中，静息张力2g，用3X 10_7M的新福林溶液使其收缩，待达到最大收缩 量后，分别加入累积浓度为ΙΧΙΟ—1。、3 XIO"10, 1X10—9、3X10—9、1X10—8、3X10—8、 1Χ1(Γ7、3X10"、1Χ1(Γ6、3Χ1(Γ6、1Χ1(Γ5、3X 1(Γ5 和 1 X ICT4M 的硝普钠溶液，观察 血管条的舒张反应，以血管条的舒张度对硝普钠溶液累积浓度的负对数(-IgM)作图， 结果见图1 3，图中**表示尼古丁组和生理盐水组相比较，有显著的统计学差异(P <0.01)，*表示尼古丁组和生理盐水组相比较，有较明显的统计学差异(P <0.05)。表1.尼古丁治疗增强硝普钠的血管舒张作用
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权利要求
1.尼古丁在制备硝基扩血管药药效增强剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的硝基扩血管药为硝普钠。
3.尼古丁作为硝基扩血管药药效增强成分在制备舒张血管药物中的应用，其中所述 的舒张血管药物含有硝基扩血管药。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的舒张血管药物的形式为主要由尼 古丁与硝基扩血管药混合制成的药物组合物形式，或者为包括分别独立的含尼古丁的硝 基扩血管药药效增强剂和含硝基扩血管药的药物组合物的成套药盒形式。
5.如权利要求3或4任一项所述的应用，其特征在于所述的硝基扩血管药为硝普钠。
6.一种药物组合物，其特征在于其含有尼古丁和药学上可接受的辅料。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于其还含有硝基扩血管药。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的硝基扩血管药为硝普钠。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物的形式为主 要由尼古丁与硝基扩血管药混合制成的药物组合物形式，或者为包括分别独立的含尼古 丁的硝基扩血管药药效增强剂和含硝基扩血管药的药物组合物的成套药盒形式。
全文摘要
本发明公开了尼古丁在制备硝基扩血管药药效增强剂中的应用，以及作为硝基扩血管药药效增强成分在制备舒张血管药物中的应用，其中所述的舒张血管药物含有硝基扩血管药。本发明还公开了一种药物组合物，其含有尼古丁和药学上可接受的辅料。本发明首次发现，尼古丁具有较佳的增强硝基扩血管药药效的作用，从而拓宽了尼古丁的应用范围。
文档编号A61P9/08GK102008473SQ20101055662
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月23日 优先权日2010年11月23日
发明者徐添颖, 管云枫, 缪朝玉, 蓝晓红 申请人:中国人民解放军第二军医大学