专利名称：一种氯氮平分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有氯氮平的药物组合物，是关于一种氯氮平口服制剂的改进技术。
背景技术：
氯氮平是一种非典型抗精神病药，自20世纪70年代投放市场以来，在临床上得到了广泛应用。它对精神分裂症的阳性和阴性症状都有效，尤其是难治性精神分裂症。它对患者的社会适应力、生活质量和就业潜力较佳，是目前发现的唯一能提高认知功能的药物，尤其在语言记忆方面。它不仅适用于精神分裂症急性期的治疗，也适用于长期维持治疗。另外，它还用于其他疾病所致精神障碍的治疗。近年来，氯氮平(Clozapine)还用于降低精神分裂症患者的自杀倾向，在有自杀倾向的患者或因有自杀行为而住院的患者中可以使用氯氮平，使之成为了第一个用于防止自杀的药物。
氯氮平难溶于水，其体内生物利用度和体外溶出特性有一定的相关性。目前临床上使用的氯氮平口服制剂为氯氮平片，其生物利用度较低，这与其崩解速度慢、溶出度低的缺点有关。

发明内容
本发明的目的在于提供一种服用方便，吸收快，生物利用度高的氯氮平口服分散片制剂。
由于氯氮平难溶于水，因此本发明以缩短片剂崩解时间、提高其溶出度入手，来提高人体对氯氮平的吸收和生物利用度。本发明的解决方案是把氯氮平配制成一种可迅速崩解的氯氮平分散片。由于主药性质的差异对于分散片的崩解速度有很大的影响，因此每种分散片的组份要根据主药的特性来设计。本发明所述的分散片是由氯氮平、崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、助流剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁、表面活性剂十二烷基硫酸钠和矫味剂阿斯巴甜等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为50.0-65.0wt％的氯氮平，1.0-3.0wt％的羧甲基淀粉钠，25.0-40.0wt％的微晶纤维素，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜，0.2-1.0wt％的硬脂酸镁，0.1-0.5wt％的十二烷基硫酸钠，2.0-4.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和1.0-3.0wt％微粉硅胶。
分散片的崩解度与崩解剂性能密切相关，本发明以羧甲基淀粉钠为崩解剂。选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.3-0.5左右，溶胀度为5ml/g，如市售商品Primoiel、Explotab或DST等均可使用。选用的微晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g，如市售Avicel、PH-101、PH-102等均可使用。微晶纤维素具有良好的流动性和崩解作用，在分散片中，微晶纤维素吸水膨胀使片剂崩解，溶胀后又不溶解而形成均匀的粘性混悬液，具有崩解剂和混悬剂双重作用。但是实验研究表明，微晶纤维素用量过大，会延长片剂的崩解时间，原因可能是片剂内部结构发生了变化，微晶纤维素颗粒的凹凸形状相互嵌合形成了致密结构，孔隙被压力破坏，使片剂不易被湿润。
聚乙烯吡咯烷酮亲水性强，用它作为粘合剂可使颗粒表面变为亲水性，压片后水分湿润透入，使片剂崩解加快，也有利于药物的溶出。选用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为25000-40000，如PVPK25或PVPK30等市售商品均可使用。资料表明聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度不同对崩解速度也有影响，随着聚乙烯吡咯烷酮比例的减少，颗粒的崩解速度加快。本发明采用5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，制得的分散片均能在3min之内崩解，符合中国药典的规定。本发明中为了增加原辅料的可湿性，使崩解后迅速形成混悬液，还添加了表面活性剂十二烷基硫酸钠。表面活性剂在使用时与粘合剂聚乙烯吡咯烷酮同时使用，它既具有增溶作用，亦可促进片剂的崩解和药物的溶出。润滑剂和助流剂选用硬脂酸镁、微粉硅胶等，矫味剂可选用阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、香精等，用量为0.1-0.5wt％。
羧甲基淀粉钠对崩解时间影响较大，本发明做了崩解剂羧甲基淀粉钠使用量的选择试验，将羧甲基淀粉钠用量设计在1.0-3.0wt％的范围内，并通过测定崩解时限进行比较。
崩解时间的测定方法取分散片2片，加入100ml水中，振摇，至崩解完全，记录崩解时间。试验数据与结果见表1。
表1 崩解剂(羧甲基淀粉钠)用量的筛选

从表1可以看出，羧甲基淀粉钠作为崩解剂，试验批号3的崩解性能最好。
由于微晶纤维素对分散片崩解时间影响较小，而对片剂的物理性状(可压性、脆碎度)影响较大，故本发明对微晶纤维素的使用量又进一步作了筛选试验，结果见表2。
表2 微晶纤维素用量的筛选

从表2的结果可以看出，批号8为最佳，制得的氯氮平分散片其分散均匀性和脆碎度均符合《中国药典》2000年版规定。因此本发明通过试验选定羧甲基淀粉钠的组份含量为1.0-3.0wt％，微晶纤维素的组份含量为25.0-40.0wt％，而羧甲基淀粉钠与微晶纤维素的最佳重量比为1∶8-1∶40。
以阿斯巴甜为矫味剂，根据口感和崩解时限作为判断指标，进一步优化工艺。试验设计处方的用量见表3。
表3 矫味剂(阿斯巴甜)用量的筛选

从表3可以看出，批号13最佳，制得的氯氮平口腔崩解片其崩解时限和口感均符合设计要求。
本发明分散片的配制方法是首先把氯氮平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等微粉化至均过100目筛；将聚乙烯吡咯烷酮溶于水，配制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入十二烷基硫酸钠，令其浓度为1％，制成两者的混合溶液，保存备用。
接着将氯氮平依次先与羧甲基淀粉钠，以等量递加法混匀，再与微晶纤维素混匀，以消除氯氮平微粉之间的静电吸附，使氯氮平与崩解剂充分混匀，最后加入阿斯巴甜研磨混合过筛，混匀。
然后，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠的混合水溶液，制成软材。用30目筛以湿法制粒，在40℃烘干，再用30目筛整粒，制成粒径小于0.5mm氯氮平崩解微粒。尔后将上述的干燥颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，调节片重与压力后，压片制得本发明氯氮平分散片。
本发明的一个重要特点是制片前，片剂中的组分均进行微粉化处理，使之均通过100目筛。由于氯氮平难溶于水，微粉化之后可以提高颗粒的比表而积，使分散片崩解后药物能更充分地溶入体液中。
本发明的另一个重要特点是氯氮平首先制成粒径小于0.5mm的崩解颗粒，然后再压制成易于崩解的分散片。所说的崩解微粒中包含有羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、阿斯巴甜、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠等组分；分散片中除上述崩解微粒之外，还加入微粉硅胶、硬脂酸镁。
如此构成的氯氮平分散片，服用后，片剂很快崩解成粒径0.5mm左右的崩解微粒，接着这些崩解微粒再迅速地二次崩解为细小的氯氮平微粒，从而提高了片剂的崩解速度，缩短了崩解时间。并由于崩解微粒中的微晶纤维素与表面活性剂十二烷基硫酸钠等助剂的增溶作用，提高了主药氯氮平的溶出度。
为表明本发明的进步性，我们还做了本发明氯氮平分散片的溶出度试验，并与普通片作了比较。普通片选自市售山东齐鲁兴华制药厂产的氯氮平片，产品批号0401003。测定方法采用中国药典2000年版二部附录XC第一法。试验结果见表4。
表4 氯氮平分散片与普通片的溶出曲线

根据中国药典的规定，氯氮平普通片溶出的合格限度为30分钟达标示量的80％。从表4中可以看出，本发明三批分散片的溶出度均一性良好，批内个体差异小，批间重现性好，三批分散片的溶出度均较市售普通片明显加快，5分钟溶出度即达93％以上。总之，本发明的优点是很明显的，它服用方便，可以直接吞服、嚼服，或水分散后服用。吸收快，生物利用度高，它与口服混悬剂相当，尤其是对于老年人更为适用。可方便患者用药，提高临床用药的顺应性，更好地满足临床需要。
具体实施例方式下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
先将氯氮平、阿斯巴甜、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等微粉化，使之均过100目筛；称取5.0克聚乙烯吡咯烷酮和0.6克十二烷基硫酸钠，配制成混合水溶液，备用。
称取经微粉化的氯氮平100.0克，先与4.0克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入60.0克微晶纤维素充分混匀后，加入0.5克阿斯巴甜研磨混合，过筛，混匀，加入上述的混合溶液制成软材。用30目筛以湿法制粒，并在40℃下烘干，再以30目筛整粒，制成粒径小于0.5mm的崩解微粒。然后加入1.0克硬脂酸镁和4.0克微粉硅胶混匀。在测量颗粒中氯氮平的百分含量，计算片重后，调节压力，压制成片。如此可压制出1000片分散片。
其崩解时间为91.3秒，5分钟溶出度为95.0％。
下面再用几个实例进一步说明本发明，下述实例是以生产1000片分散片的配方例。

权利要求
1.一种氯氮平分散片，由粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、增溶剂和崩解剂等组分组成，其特征在于所说分散片的组成含量，以重量百分数计为50.0-65.0wt％的氯氮平，1.0-3.0wt％的羧甲基淀粉钠，25.0-40.0wt％的微晶纤维素，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜，0.2-1.0wt％的硬脂酸镁，0.1-0.5wt％的十二烷基硫酸钠，2.0-4.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和1.0-3.0wt％微粉硅胶。
2.依照权利要求1所述的分散片，其特征在于是以羧甲基淀粉钠与微晶纤维素为崩解剂，两种崩解剂的相对重量比为1∶8-1∶40。
3.依照权利要求1所述分散片，其特征在于采用湿法制粒，包括以下主要配制步骤(1)将氯氮平、微粉硅胶、阿斯巴甜、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等微粉化至均过100目筛；(2)制备崩解微粒i)将氯氮平先与羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，再依次加入微晶纤维素和阿斯巴甜，进行研磨混合、过筛、混匀，备用；ii)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水，制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，令其浓度为1％，制成两者混合水溶液；iii)将混合水溶液加入i)的混合物中，制成软材，用30目筛网以湿法制粒，在40℃烘干，再以30目筛整粒，制成粒径小于0.5mm的氯氮平崩解微粒；(3)制备氯氮平分散片将硬脂酸镁和微粉硅胶与干燥的氯氮平崩解微粒混合均匀，调节片重和压力，压片制成本发明氯氮平分散片。
全文摘要
一种氯氮平分散片，其组分含量为50.0－65.0wt％的氯氮平，1.0－3.0wt％的羧甲基淀粉钠，25.0－40.0wt％的微晶纤维素，0.1－0.5wt％的阿斯巴甜，0.2－1.0wt％的硬脂酸镁，0.1－0.5wt％的十二烷基硫酸钠，2.0－4.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和1.0－3.0wt％微粉硅胶。是先把氯氮平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶分别粉碎过100目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠混匀制成粒径小于0.5mm的崩解微粒，然后再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，调整片重与压力压片制得分散片。该分散片能快速崩解，其崩解时限小于2分钟，药物溶出速度快，生物利用度高，其5分钟的溶出度达93％以上，比普通片5分钟的溶出度明显提高。
文档编号A61P25/18GK1806806SQ200510042040
公开日2006年7月26日 申请日期2005年1月20日 优先权日2005年1月20日
发明者马晶 申请人:马晶