专利名称：作为渗透促进剂的羟乙酸及其盐的脂肪酸酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及羟乙酸及其盐的脂肪酸酯作为渗透促进剂的用途。更具体而言，本发明涉及一种或多种脂肪酸与羟乙酸及其盐所成的酯在许多活性透膜体(permeant)的透皮给药中作为渗透促进剂的应用。
背景技术：
与现有技术药物的透皮给药正日益成为一种优选的给药方式而被广泛接纳。
药物的透皮给药具有常规口服给药所没有的许多优越性。透皮体系的优点包括便利性、治疗的不间断性、改善的患者依从性、可逆性处理(通过除去皮肤上的给药体系)、消除“肝脏首过”效应、对任意的特定药物血药浓度的高度控制以及相应减少了的副作用。
虽然透皮体系具有多种优点，但多数药物并不适宜以此方式给药，这归因于众所周知的皮肤屏蔽性。分子要从外环境进入并穿过完整的皮肤须首先穿过角质层和任何位于其表面的物质。进而，分子需穿过活性表皮、乳突状真皮以及随后的毛细管壁，以进入体循环。在此过程中，上述各种组织将使相同分子的通透作用遭受到不同的阻抗。然而，可对局部用组合物或透皮用药物的吸收可产生最大屏蔽作用的是角质层。作为皮肤角性最外层的角质层为复合结构的致密角化细胞，其剩余部分被脂质结构域分隔开。与口腔或胃粘膜相比，外来分子更不易渗透过角质层。
药物透过皮肤的通量可以通过改变a)阻抗(扩散系数)，或b)驱动力(药物在角质层中的溶解性以及相应的扩散梯度)来加以提高。已有许多促进剂组合物被开发出来以改变上述因素中的一种或若干种，并且为所属领域公知。例如，美国专利号4,006,218、3,551,154和3,472,931分别描述了二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)及N,N-二甲基乙酰胺(DMA)在促进局部涂敷用药物透过角质层而被吸收中的应用。在美国专利4,973,468中，由二甘醇一乙醚或二甘醇一甲醚与单月桂酸丙二醇酯和月桂酸甲酯组成的促进剂可合用于增强甾类化合物，例如孕激素和雌激素的透皮给药。美国专利4,820,720中公开了由甘油单月桂酸酯和乙醇组成的用于药物透皮给药的双组分促进剂。美国专利5,006,342列出了多种透皮药物给药的促进剂，这些促进剂由C2-C4链烷二醇的脂肪酸酯或脂肪醇醚组成，其中所述酯/醚的脂肪酸/醇部分各自具有约8-22个碳原子。美国专利4,863,970描述了局部涂敷用的通透促进组合物，该组合物包括含在通透促进性赋形剂中的活性透膜体，所述通透促进性赋形剂含有一种或数种特定量的细胞膜干扰化合物、C2或C3链烷醇及惰性稀释剂，所述细胞膜干扰化合物例如是油酸、油醇和油酸甘油酯；所述惰性稀释剂例如是水。
美国专利5,122,383、5,212,199和5,227,169公开了长链脂肪酸脱水山梨糖醇酯在作为皮肤渗透促进剂中的应用。利用乳酸的脂肪醇酯来促进皮肤渗透则见于美国专利5,154,122、国际专利申请公开95/09006和Dohi等人在化学药物通报，38(1990年10月)所发表的“乳酸肉豆蔻基酯和乳酸月桂基酯对消炎痛经皮吸收的促进效应”。美国专利5,314,649也提供了脂肪酸醇酯(即月桂醇和乳酸的酯)用作渗透促进剂组分的参考内容。
国际专利96/37231建议说，酰基乳酸酯可用作药物传递的渗透促进剂。该专利具体指出了脂肪酰基与乳酸的酯，例如己酰基乳酸和月桂酰乳酸的酯。其中还声称，酰基乳酸酯的盐不能成为有效的渗透促进剂。
美国专利4,940,586描述了脂肪酸蔗糖酯的皮肤渗透促进作用。美国专利4,888,354则提及由药物游离碱与酸加成盐结合而成的通透促进剂。美国专利5,164,190描述了通过载体内的亚饱和方式实现的药物促进作用。
美国专利4,849,224、4,983,395、5,152,997和5,302,395提供了用于药物透皮给药的封闭式粘合装置，即贴剂。这些贴剂为储库或基质的形式，在下文中将更全面地对它们进行详细描述来表征。
但许多促进剂体系具有副作用，例如毒性、皮肤刺激性以及与配制透皮体系所用药物或其它组分的不相容性。
美国专利4,855,294公开可减轻药物/促进剂组合物对皮肤的刺激作用的组合物，该组合物含有经皮吸收药物，二元促进剂组合物及一定量的足够产生抗刺激效应的甘油，所述二元促进剂组合物由溶剂与一种细胞膜干扰化合物组成。
人们所期待的促进剂组合物应是那些在确保药物组合物穿过皮肤屏障的同时还有利于湿润性、稳定性和表皮总活性的组合物。具有适当湿润的角质层的皮肤会因其含有充足的键合水而在被触摸时显得光滑、柔软并富有弹性。水含量的1％的变化足以调节皮肤的弹性和渗透性。适当的皮肤水合作用也可以促进药物穿过角质层的透皮给药。
已知脂肪酸的乳酸酯和羟乙酸酯可用作头发调理剂，这公开在美国专利3,728,447中。此外，由C6-C22脂肪酸制备的脂肪酸乳酸酯及它们的盐也已知应用在化妆品中，它们具有与皮肤蛋白复合的能力。参见Murphy等人在“化妆品中的酰基乳酸酯”，D&CI(5,1978)35页和Murphy等人在“无线示踪器实验记录中头发和皮肤对酰基乳酸酯的吸收作用”，化妆品学及盥洗用品学，94(3,1979)43-49。酰基乳酸酯或酰基羟乙酸酯与皂类或合成洗涤剂合用于皮肤调理型洗涤皂中被公开在美国专利4,198,311中。美国专利4,761,279声称，乳酸脂肪酸酯的盐可以用作剃须膏制剂内众多组成之一。
在美国专利4,422,952中，羊毛脂基乳酸酯被用作油包水乳液中的化妆品载体或药物赋形剂，例如用于软膏、香脂、膏霜及类似物中。这些酯类物质不产生任何生理学作用。
美国专利4,822,601涉及具有治疗性质的化妆品用基质组合物，该组合物包括蔗糖脂肪酸酯和脂肪酸乳酸酯，以及可有可无的牛油树脂。涂敷在皮肤上后，表皮层的增厚标志着皮肤更加健康，并且干燥程度较低。据证实，局部涂敷这种组合物还可增强损伤的愈合性，并降低对紫外光的敏感性。
在美国专利5,427,772和国际专利96/37231中，广泛总结了有关酰基乳酸酯的现有技术及它们在化妆品应用中的特性。
上述文献却无一声明、建议或证实羟乙酸及其盐的脂肪酯在作为活性药物试剂的渗透促进剂中的应用。
发明目的及概述因此，本发明的目的是提供一种促进药物透皮给药的组合物，该组合物具有良好的皮肤耐受性，并且其皮肤毒性或刺激性的风险也很小。
本发明的另一目的是提供一种药物透皮给药的组合物，该组合物含有羟乙酸及其盐的一种或数种C5-C21脂肪酸酯作为促进剂。
本发明的又一目的是提供一种利用羟乙酸及其盐的一种或多种C5-C21脂肪酸酯作为促进剂来促进不同药物透皮给药的方法，所述药物既可具有疏水性和亲水性两者之一，也可两者兼备。
本发明上述的以及其它的目的可以通过透皮给药用的组合物以及该组合物对人或动物组织体不产生或仅产生极小皮肤刺激作用的方式来实现，所述组合物由多种亲脂性或亲水性药物活性试剂及其盐组成。本发明所提供的通透性透皮组合物基于在适当的载体赋形剂(carriervehicle)中，将药物活性试剂溶解或混合于通透促进量的羟乙酸及其盐的一种或多种C5-C21脂肪酸酯(下文将全面描述)中，所述载体赋形剂可例如是选自生物相容性的压敏粘合剂和粘度可控的流体(例如悬浮液、乳液或溶液)之一。适当的压敏粘合剂随后将作描述。粘度可控的流体包括水，并且选择性地含有低级链烷醇。而且，还可以利用其它可溶于促进剂组合物的惰性成分来代替水，形成具有任意所需粘度的流体。这样的流体可以是单相(例如溶液)或是相分离的体系(例如悬浮液或乳液)。形成上述液体的连续相可以从亲水性变为疏水性，这取决于预期的结合作用。
药物促进剂的结合作用优选包含在一种装置内，特别是一种封闭装置中，目的是将组合物附着在皮肤或粘膜的表面上来给药。这种装置通常称为贴剂，贴剂可粘合于皮肤表面并且可成基质或储库的形式。
因此，本发明并不限于任何一种或多种具体的透膜体，但却包括所有治疗活性的化合物以及它们的应用，所谓应用是指它们如上文全面描述的那些反应。本发明还包括可同时给药的透膜体混合物。
本发明还涉及通过将有效量的与促进剂体系相结合的透膜体涂敷在人或动物对象皮肤上的方式来实施的治疗方法。
虽然给药体系中，透膜体与羟乙酸及其盐的脂肪酸酯的结合并不限于是任何特定的形式或组合物，但优选液体储库或基质形式的给药贴剂。这种贴剂可有可无地包括封闭性背材。并且，将作为粘性液体的药物-促进剂结合物以游离形式(例如膏霜、凝胶或软膏)单独施用在皮肤上也属于本发明的范围内。唯一的限定就是组合物必须在预期应用中有效。
优选实施例详述下列定义将在本发明描述中有效，并且无需反复解释。
在本文中，术语“促进作用”“通透促进作用”或“渗透促进作用”是指皮肤增加了对药物的渗透性，从而提高了药物渗透过皮肤的速率。可以观察到，增强的渗透作用受到所用促进剂的影响，例如，利用扩散池装置来测定药物穿过动物或人皮肤的扩散速率。Merritt等人在“用于皮肤通透作用的扩散装置”，可控释放杂志(J.of ControlledRelease),1(1984),161-162页中对扩散池进行了描述。
所谓“透皮”给药是指透皮或经皮给药，即药物穿过通道的经皮肤给药。所以，术语“皮肤”、“真皮”、“表皮”以及类似术语应该是可交换使用的，除非有特别说明。
所谓“患处”是指病理学、不舒适、感染、炎症或损伤的局部区域及其直接周围区域。
所谓“涂敷部位”是指耳后或臂、后胸、胃部、腿、足顶等的适合局部涂敷的部位，所述局部涂敷可以通过机械性连续释药装置、贴剂或敷料的方式，也可不采用此类方式。
此处所用的“载体”或“赋形剂”是指适合透皮药物给药的载体材料，并且包括所属领域任何无毒且不与组合物中其它成分以有害方式相互作用的已知材料，即，任何液体凝胶、溶剂、液态稀释剂、粘合剂或类似物质。供本发明组合物采用的载体应为它们的优选形式，有时载体也可以充当溶剂。实例包括但不限于是水、乙醇、丙醇、异丙醇、矿物油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇、液态糖、蜡、凡士林、多种其它的油类、高分子材料以及粘合材料(例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、天然和合成的橡胶或其它粘合剂)。
术语“透膜体”或“药物”是指任意的适合透皮给药的化学原料或化合物，它可通过“患处”的局部涂敷或通过自“涂敷部位”的全身性给药来提供所需的生物学或药理学作用。这些物质包括广泛种类的、通常需经体表(例如皮肤)给药的化合物。通常，这包括所有重要医疗领域的治疗性试剂，其中包括(但不限于)抗感染药(例如抗生素和抗病毒剂)、镇痛剂和联合镇痛药、食欲降低物(anorexic)、止泻剂、抗组胺药、抗炎剂、抗偏头痛制剂、抗运动性疾病的试剂、止吐剂、抗肿瘤药、抗震颤麻痹药、止瘁剂、抗精神病药、解热剂、解痉剂(包括胃肠解痉和泌尿解痉)、抗胆硷能药、拟交感神经药、黄嘌呤衍生物、心血管制剂(包括钙通道阻断剂)、β-阻断剂、抗心律失常药、抗高血压药、利尿剂、血管舒张药(包括总冠状血管、末梢血管和脑血管的舒张)、中枢神经系统兴奋剂(包括咳嗽中枢神经和冷感中枢神经的兴奋)、减充血剂、诊断剂、激素、免疫抑制剂。肌肉松弛药、抗副交感神经药、拟副交感神经药、口腔心理学药物、镇静剂和安定药。术语“透膜体”还可以包括混合物。所谓混合物是指不同种类透膜体的混合物、同类透膜体的混合物，以及相同透膜体的或来自同类或不同类的相异透膜体的游离碱及盐的混合物。
所谓药物或透膜体的“有效”量是指无毒但足够产生所需的局部或全身性作用的化合物用量。此处渗透促进剂的“有效”量是指所选的量能够使透皮渗透性以及相应的通透深度、给药速率和药量达到预期的增加。所谓的羟乙酸或其盐的脂肪酸酯或任何其它促进剂或载体组分，例如低级链烷醇或甘油的“有效”量是指有利于特定给药体系获得系统预期给药时的量。
所谓“给药体系”、“药物/促进剂组合物”或任何相似的术语都是指需透皮释放的药物的配制组合物，所述药物与“载体”或“赋形剂”、通透促进剂、赋形剂或任何其它添加剂相结合。
术语“基质”、“基质贴剂”或“基质体系”是指均匀结合在生物相容性压敏粘合剂内的活性透膜体，所述压敏粘合剂中含有可有可无的其它组分，或者还均匀地溶解或悬浮有促进剂。基质体系常常为封闭式粘贴剂，它具有一个不透性背膜以及在透皮施用前位于背膜反胶面的可释衬垫。因此，基质体系是一种处于粘合剂载体内的药物组合物的单位剂型，它还含有促进剂和其它用于维持粘合剂内药物组合物与表皮或皮肤间药物传递关系的配制组分。带有非封闭性背材的粘贴剂也属于本发明的范围，除非另有说明。
所谓“粘度可控的流体”是指其中含有处于单相或相分离的流动态的赋形剂或载体，其中含有透膜体、促进剂、溶剂及任何其它添加剂。流体本身可充当溶剂，或可以加入溶剂或助溶剂。这样的流体可以是水或有机类物质，并且可以含有适当胶凝或增稠的液体或溶剂的混合物。换言之，这种流体可以包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜、糊剂，或者任何其它允许透膜体和促进剂以及选择性溶剂或其它所需添加剂向外扩散的相似状态。
术语“储库”、“储库式贴剂”或“储库体系”是指包含在封闭装置内的、与粘度可控的流体相结合的活性透膜体，所述封闭装置具有不透性背表面以及形状与透皮涂敷用渗透性膜和粘合剂相匹配的反表面。因此，储库体系是处于粘度可控的流体载体中的药物组合物的单位剂型，它还含有促进剂和其它用于维持载体内药物组合物与表皮或皮肤间药物传递关系的配制组分。
所谓“游离形式”是指含有与粘度可控的流体相结合的活性透膜体并且可直接涂敷在患处的凝胶、洗液、膏霜、糊剂、软膏，所述粘度可控的流体还溶解或悬浮有促进剂。
本发明组合物最低限度地需要透膜体在载体赋形剂中产生全身性效应或局部活性，所述载体赋形剂含有作为促进剂的羟乙酸或其盐的脂肪酸酯。这种载体赋形剂可以是压敏粘合剂或粘度可控的流体。所述流体可基于水并含有C2或C3醇，以及适当范围内的其它任选性组分。但是，除水以外的溶剂或液体还可以用作基质流体相。此外，羟乙酸或其盐的脂肪酸酯可与其它促进剂，例如细胞膜干扰化合物以及除水和C2-C3醇以外的溶剂合用。
已知细胞膜干扰化合物在局部用药物制剂中十分有效。这些化合物被认为可通过对角质层细胞膜的脂质结构的干扰而有助于皮肤通透。在上文现有技术部分所引用的专利中，公开了此类化合物的代表性物质，这些文献在此作为参考。
出于定义的目的，细胞膜干扰化合物和除水、乙醇、丙醇和异丙醇以外的溶剂将被称作“第二促进剂”。这种定义是本申请公开中随意使用的，正如上述“第二促进剂”是所属领域公知的单独(sole)或基本促进剂。
制备酯类所用的羟乙酸及其盐如下式所示[H-(O-CH2-CO)aO]bM其中a为1-4的整数，b为1或2，并且M为H或1价或2价的可药用抗衡离子。当M为不是H时，成盐反应中可以采用任何具有1价或2价的可药用抗衡离子。碱金属、碱土金属、铵和胺盐皆为适用的抗衡离子。它们的代表物为碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵和胺盐。所述胺可以是伯胺、仲胺或叔胺，并且可以为烷基、芳基、烷芳基和芳烷基的胺，其中脂肪族基团如上述定义。所谓烷基和链烯基是指直链或支链的、饱和或不饱和的具有1-22个碳原子的链，所谓芳基是指具有芳香性的碳环或杂环基团。
制备酯类所用的脂肪酸是由式RCOOH所代表的那些，其中R为直链或支链的C5-C21烷基链或链烯基链，并且可以含有羟基取代基。优选直链C8-C18烷基、链烯基或羟基取代的烷基或链烯基链。其R为烷基的饱和酸代表物为己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸及类似物，其R为链烯基的不饱和酸代表物为十六碳烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻酸、花生四烯酸及类似物。还可以采用混合酸，其中包括饱和酸与不饱和酸的混合物。
羟乙酸及其盐的脂肪酸酯如下式所示[RCO-(O-CH2-CO)aO]bM其中R、M、a和b如上述定义。优选的M应选自一组由氢、钠、钾、钙、镁和铵或胺盐组成的一员。由于在现有技术中已描述了羟乙酸和羟乙酸盐的这些脂肪酸酯，所以无需进一步的定义。此类化合物有时也被称作酰基羟乙酸酯(盐)，由R.I.T.A.公司(Woodstock，伊利诺丝州)可购到它们。
特别优选的羟乙酸及其盐的脂肪酸酯选自一组由十二烷酰羟乙酸酯、己酰羟乙酸酯、椰酰基羟乙酸酯、异硬脂酰羟乙酸酯、十二烷酰羟乙酸酯钠及三丁醇胺(tromethamine)十二烷酰羟乙酸盐等。
当用作促进剂时，α-羟基酸的脂肪酸酯在促进剂/载体体系中的用量范围介于约0.25-50重量％之间。促进剂的有效量可以改变，这取决于释药组合物是以药物储库形式给药，还是以游离形式的组合物或基质贴剂来使用，同时，还可以随许多因素而改变，这些因素可例如是药物的亲水性/疏水性、药物浓度、所用促进剂是游离酸形式还是盐的形式、特定的基质或储库成分等。在所有体系中，优选用量范围在约0.25-30重量％之间。最优选的促进剂含量应在约0.5-15重量％的范围内，这与具体的体系无关。
多数促进剂/载体体系在基质装置情况下则优选粘合剂，或者，在储库或游离形式组合物情况下，优选低级链烷醇(例如乙醇或异丙醇)与惰性载体(优选水)的混合物以及可有可无的胶凝剂。
在储库或游离形式体系中，促进剂为促进剂/载体体系的约0.25-50重量％，优选0.25-30重量％，最优选0.5-15重量％的范围内。
这种体系中的水含量可以为约0-99重量％。当有水存在时，水的变化范围介于约1-99重量％，优选约5-50重量％之间。低级醇的含量可在促进剂/载体体系的约0-89重量％之间变化。当有低级醇存在时，低级醇的浓度可在约1-89重量％，最优选约30-65重量％之间变化。
在储库或游离形式组合物中还优选使用胶凝剂或增稠剂。它们的含量在约0.5-20重量％，优选0.5-5重量％的范围内。
此外，还可以加入甘油，甘油可作为抗刺激剂或用来调整活性透膜体的药物传递，并且其含量在0-60重量％之间。当被使用时，甘油的用量在约1-60重量％，优选10-50重量％范围内。
作为可直接涂敷于患处的凝胶或软膏，游离形式的组合物可以具有与被限制在封闭装置内的储库型制剂相类似的组分含量。
适当的增稠剂包括亲水性聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、瓜耳胶、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、淀粉、明胶、酪蛋白、丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、乙烯聚合物、乙烯共聚物、乙烯醇、烷氧基聚合物、聚环氧乙烷聚合物、聚醚及类似物。
在基质体系中，粘合剂的含量为50-99.75重量％，优选约70-99.5重量％之间。促进剂也均匀地溶解或悬浮在这种粘合剂基质中，并且促进剂的含量在约0.25-50重量％，优选约0.5-30重量％，最优选0.5-15重量％的范围内。
在基质体系中，载体基本上是压敏粘合剂，在所述载体中均匀地混合有促进剂和有效量的活性透膜体。
适用的压敏粘合剂可以包括丙烯酸共聚物粘合剂或“丙烯酸粘合剂”，(例如国家淀粉Durotak 80-1196、国家淀粉Nacor 72-9965和Monsanto Gelva 737)；橡胶型粘合剂或“橡胶粘合剂”，例如聚异丁烯或“PIB胶”(例如粘合剂研究的MA-24)；乙烯一乙酸乙烯酯共聚物粘合剂或“EVA粘合剂”，(例如国家淀粉的EVA-TACK 33-4060)；苯乙烯丁二烯橡胶粘合剂或“SBR粘合剂”，(例如国家淀粉Nacor72-8725)和聚硅氧烷型粘合剂或“聚硅氧烷粘合剂”，(例如Dow Bio-PSA)。然而，还可以采用任何其它适用的压敏粘合剂，这些压敏粘合剂在使用时与活性透膜体及促进剂相容。
作为第二促进剂，细胞膜干扰化合物在促进剂/载体内的含量可以是不超过上述定义的促进剂总量。相当于，部分的羟乙酸或其盐的脂肪酸酯或基本促进剂被第二促进剂所代替，并且基本促进剂相对于第二促进剂的重量比例在约5∶1-1∶3，优选约2∶1-1∶2，最优选在约1∶1的范围内。
优选的第二促进剂或细胞膜干扰化合物是选自由一组十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油单十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它们的混合物组成的物质。
除水、乙醇、丙醇和异丙醇以外，适用的溶剂包括二元醇，例如丙二醇，及甘油；C4-C10一元醇；DMSO、二甲基甲酰胺；2-吡咯烷酮；N-(2-羟乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮以及其它N-取代烷基-氮杂环烷基-2-酮(氮杂酮(azone))以及类似物。
优选的溶剂选自由一组C3或C4二醇、DMSO、DMF、DMA、1-n-十二烷基-环氮杂环庚烷-2-酮、N-甲基-吡咯烷酮和N-(2-羟乙基)吡咯烷酮及其混合物组成的物质。
在不对制剂功能产生副作用的条件下，药物传递组合物可以包括其它一种或多种载体、媒体或赋形剂，以及多种在皮肤病用和化妆品用的凝胶、膏霜和软膏或其它制剂中常采用的试剂和成分。它们的例子包括但不限于香料、缓和剂(pacifier)、防腐剂、抗氧化剂、软化剂、油类、稳定剂、着色剂和类似物。
所属领域专业人员可理解，可以极大地改变此类组合物中其它组分的相对含量。例如，在所施用的组合物中，药物含量将取决于众多因素，它们包括但不限于待治疗的疾病或病症、药物的性质、药物活性、预期效应、涂敷部位、可能的副反应、药物的费用和有效性，以及其它由患者和医师所特定了解的因素。
本发明的涂敷方法可以在一些限度下有所变化，但必须包括将所选用的药物组合物涂敷在皮肤或其它组织上，从而开始药物的传递，并且药物传递应以相对不变的速率持续进行一段时间，以充分提供所需的药理学或生物学反应。当药物涂敷于“患处”时，该方法可以涉及凝胶、洗液、膏霜、软膏或类似物。当涂敷在全身性给药的“涂敷部位”时，该方法可以涉及使用给药体系装置，例如在美国专利3,742,951、3,797,494、4,568,343、4,849,224或4,983,395中描述的那些。另外，在适当情况下，也可以将给药体系装置敷于“患处”。
储库或基质式装置应与皮肤上的涂敷部位相接触，并且由适当的粘合剂将它原地固定在皮肤的涂敷部位上。在储库型装置中，药物促进剂组合物可以通过构成储库底面的渗透性膜敷于皮肤上，该渗透性膜与皮肤成扩散性接触。
可以理解，虽然本发明已结合特定的优选实施方案加以描述，但下列内容只是说明但不对本发明的范围起限定作用。本发明的其它方面对于所属领域技术人员来说是显而易见的。
实施例下列实施例涉及药物活性物质与羟乙酸盐脂肪酸酯的结合使用，其中活性物质的经皮渗透作用基本上因羟乙酸盐脂肪酸酯的存在而增强。下列实施例说明了这些促进剂对酸性、碱性和非离子型药物透皮渗透作用的促进功效，但应理解的是，本发明不仅限于这些实施例所含有的药物。粘合剂基质的制备按照下列步骤制备压敏粘合剂基质体系。首先，将重量已知的溶液放置在已称重的铝盘内，并将其在对流烘箱内和70℃下过夜，以蒸发掉溶剂，从而测定出粘合剂溶液(基于水或有机溶剂)的固体含量。干燥后的粘合剂固体重量除以起始溶液的总重量，就可以计算出溶液的固体粘合剂含量。其次，将定量称重的粘合剂溶液置于玻璃瓶中，再在以制得预期干燥基质膜组合物所需的量称取药物、渗透促进剂以及其它赋形剂，并且将它们加入到粘合剂溶液中。随后将含有粘合剂聚合物、药物及其它必要的赋形剂的溶液来混合过夜。混合后，将近8ml的该溶液分散在硅烷化聚酯释放衬垫上，并用浇铸刀进行膜浇铸，浇铸刀缝隙的大小应适于得到约0.05mm的干燥成品厚度。所得浇铸膜在70℃的对流烘箱内干燥，以蒸除所有溶剂，从而得到干燥的基质(有机溶剂型粘合剂需15分钟，水乳液型粘合剂需30分钟)。最后，将厚0.08mm的封闭性聚乙烯背膜层压在干的粘合剂基质上，随后用这些体系来进行下列体外皮肤通量试验。储库或游离形式的水醇凝胶的制备按下列方法制备10ml规模的水醇凝胶。以适当的配比将乙醇(190检验乙醇)、水、甘油、促进剂和药物掺和并混合数小时。加入胶凝剂(例如carbomer)并将该溶液在高剪切条件下短时间混合，进而在低剪切条件下混合，直至形成凝胶为止。皮肤通量试验体外皮肤通量试验采用死人的表皮膜，并在改进的Franz非套层扩散池内进行。按照Kligman&Christopher(皮肤科文献88:702(1963))所述方法，从完整皮肤(表皮膜及真皮)分离下表皮膜(角质层和表皮层)。该方法包括将厚度完整的皮肤在60℃的水中暴露60秒。此后，轻轻剥落下真皮外的表皮膜，将其储存在-5℃的铝箔中以备后用。
在基质体系的每次渗透试验前，先将基质体系切为面积为0.7cm2的圆形样品，并除去硅烷化释放衬垫。粘合剂被固定在解冻表皮膜的角质层一侧，随后将膜切为适当的尺寸，并适度夹在扩散池的两半之间，条件是角质层面向供体隔室。接收隔室中充入水或适于保持药物沉降条件的水溶液。接收溶液都含有0.02％(w/w)的叠氮化钠(NaN3)，目的在于抑制细菌生长。扩散池放置在温度可控的循环水浴中，水浴温度校准在能够使皮肤的表面温度保持在32℃。用位于接收隔室内的磁搅拌棒恒速搅拌接收隔室，该搅拌棒是由水浴下方的磁搅拌模块来带动。
用定量封闭剂型和不封闭薄膜来进行水醇凝胶渗透试验。所述封闭剂型是一种适用的体外模型，它可用于含有液体或凝胶储库的透皮贴剂药物体系，而不封闭薄膜是游离形式局部涂敷的体外模型。
封闭剂型的试验可以按下列过程建立。在皮肤渗透试验前，将表皮膜切成适当的大小，并且放置在扩散池的两个半室之间，条件是表皮一侧面向接收隔室。接收隔室被充入适当的溶液，随后将扩散池置于循环水浴中，水浴温度校准在使皮肤表面温度保持在32℃，并且使其水合过夜。水合后，凝胶样品(75μl)被吸移到空穴内，该空穴是由于在角质层表面放置了聚乙烯洗涤物而造成的。用封闭背膜覆盖该空穴并适度夹紧。
对于水醇凝胶的薄膜式不封闭剂型的试验采用Chiang等人(国际药学杂志，49:109-114(1989))所述的方法构成。表皮膜片的角质层侧附着在一个粘合剂包封的金属垫片的一侧，该金属垫片的中心切有一个面积为0.64cm2的圆孔。膜-金属垫片组件的表皮侧在Whatman滤纸上过夜，所述Whatman滤纸是用适量接收溶液饱和过的，目的在于使所述膜水合。
水合作用后，将膜-垫片组件的表皮侧向下放置在平的玻璃面上。将少量待测制剂样品(约20μl)分配在垫片的中心孔腔内，用平板玻璃将凝胶均匀地分布在垫片中心的圆形空间内，除去多余的凝胶。此过程后，皮肤上剩余的凝胶全部形成一个总体积7μl且皮肤表面的面积为0.64cm2的薄膜(等于11μl/cm2的剂量，一般用于游离形式的局部涂敷)。随后，将膜-垫片组件原地夹在上述温度可控的扩散池内，并且膜的表皮侧面向接收隔室。
下列取样方法用于所有剂型。在预定的取样时间点，收集接收隔室内的全部内容物，用于药物的定量，并且在接收隔室内再充入新鲜溶液，同时仔细消除在皮肤/溶液界面间的气泡。任意时刻t的药物渗透过单位面积的累积量(Qt,μg/cm2)按下式计算Qt=ΣN=0t(CN*V)/A]]>其中CN是药物在相应取样时刻的接收样品内的浓度(μl/ml),V是接收隔室内流体的体积(～6.3cm3),A是池的扩散面积(0.64cm2)。
实施例1将十二烷酰羟乙酸对于雌二醇的渗透促进作用与现有渗透促进剂，即十二烷酰乳酸(公开在国际专利96/37231)的渗透促进作用进行比较。将雌二醇掺入到丙烯酸压敏粘合剂(Duro-Tak 87-2979；国家淀粉和化学，Bridgewater,NJ)中，雌二醇和丙烯酸压敏粘合剂的量分别为1.5％(w/w)和98.5％(w/w)(制剂1-A)。含有1.5％雌二醇和96％粘合剂的参比制剂用2.5％的十二烷酰乳酸(制剂1-B)或十二烷酰羟乙酸(制剂1-C)制得，它们都购自R.I.T.A.公司(Woodstock,IL)。利用这些体系进行的体外皮肤渗透试验的结果列于表1a中。
也采用高浓度的促进剂来进行体外皮肤渗透试验。将1.5％(w/w)的雌二醇掺入到98.5％(w/w)的压敏粘合剂(Duro-Tak 87-2979)中(制剂1-D)。含有1.5％雌二醇和93.5％粘合剂的参比制剂用5.0％的十二烷酰乳酸(制剂1-E)或十二烷酰羟乙酸(制剂1-F)制得。利用这些体系进行的体外皮肤渗透试验的结果列于表1b中。
<
>*Q24=24小时内传递出的累积药量μg/cm2/24h
+E=促进比=Q24增强的/Q24未增强的
如表1a所示，通过比较平均促进比(E)发现，雌二醇的体外渗透作用经加入2.5％的十二烷酰羟乙酸(制剂1-C)平均增加了约2倍，而在加入2.5％十二烷酰乳酸(制剂1-B)时仅增加了约1.4倍。
并且如表1b所示，通过比较平均促进比(E)发现，雌二醇的体外渗透作用经加入5.0％的十二烷酰羟乙酸(制剂1-F)平均增加了3倍以上，而在加入5.0％十二烷酰乳酸(制剂1-E)时仅增加了2倍。这些结果证实，在与其最接近的α-羟基酸类似物，十二烷酰乳酸相比时，十二烷酰羟乙酸是不寻常的有效渗透促进剂。
实施例2在不同类型的粘合剂中，将十二烷酰羟乙酸对雌二醇的渗透促进作用与已知渗透促进剂，即十二烷酰乳酸进行比较。将雌二醇掺入到压敏粘合剂(Duro-Tak 2516；国家淀粉和化学)中，雌二醇和压敏粘合剂的量分别为1.5％(w/w)和98.5％(w/w)(制剂2-A)。含有1.5％雌二醇和96.5％粘合剂的参比制剂用2.0％的十二烷酰乳酸(制剂2-B)或十二烷酰羟乙酸(制剂2-C)制得。利用这些体系进行的体外皮肤渗透试验的结果列于表2中。
结果证实，在与其最接近的α-羟基酸类似物，十二烷酰乳酸相比时，十二烷酰羟乙酸是不寻常的有效渗透促进剂。
实施例3以羟乙酸脂肪酸酯的游离酸形式作为渗透促进剂，用非离子型黄嘌呤衍生物，即丙戊茶碱作为模型化合物来评估该渗透促进剂的渗透促进作用。将10.0％(w/w)的丙戊茶碱掺入到90.0％(w/w)的压敏粘合剂(TSR,Sekisui化学公司，Osaka，日本)中(制剂3-A)。含有10.0％丙戊茶碱和85.0％粘合剂的参比制剂用5.0％的十二烷酰乳酸(制剂3-B)和十二烷酰羟乙酸(制剂3-C)制得。利用这些体系进行的体外皮肤渗透试验的结果列于表3中。
如表3中的平均E值所示，丙戊茶碱的体外渗透作用通过加入5.0％十二烷酰羟乙酸(制剂3-C)平均增加了2倍以上，而在加入5.0％十二烷酰乳酸时平均仅增加了约1.4倍。这些结果说明对于非离子型非类固醇类药物，酰基羟乙酸酯是有效的渗透促进剂。
实施例4将十二烷酰羟乙酸的盐形式，即十二烷酰羟乙酸钠对雌二醇的渗透促进作用与十二烷酰乳酸钠所产生的渗透促进作用进行比较。将1.5％(w/w)的雌二醇掺入到98.5％(w/w)压敏粘合剂(国家淀粉2516)中(制剂4-A)。含有1.5％雌二醇和96.5％粘合剂的参比制剂用2.0％的十二烷酰乳酸钠(制剂4-B)或十二烷酰羟乙酸钠(制剂4-C)制得，它们购自R.I.T.A.公司(woodstock,IL)。利用这些体系进行的体外皮肤渗透试验的结果列于表4中。
实施例5利用存在于水乳液型丙烯酸粘合剂基质中的盐酸丁螺环酮作为模型体系，来验证羟乙酸盐，即十二烷酰羟乙酸钠的渗透促进作用。盐酸丁螺环酮是用于治疗焦虑症的、药效确凿的碱性药物盐。不含有渗透促进剂的基质体系(制剂5-A)用丙烯酸共聚物粘合剂(Nacor 72-9965，国家淀粉和化学品，Bridgwater,NJ)制得，并且盐酸丁螺环酮的浓度为1％(w/w)。制备的促进剂制剂含有2.5％(w/w)十二烷酰羟乙酸钠(制剂5-B)，购自R.I.T.A公司(Woodstock,IL)。为辅助基质膜的浇铸，加入5％(w/w)作为增稠剂的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90,BASFParsippanny,NJ)。利用这些体系进行的体外皮肤渗透试验的结果列于表5中。
如表5中的平均E值所示，与未促进的体系相比，十二烷酰羟乙酸钠使丁螺环酮自基质体系的渗透作用平均增加了约50％。本实施例中的数据证实，在水乳液型丙烯酸压敏粘合剂中，十二烷酰羟乙酸钠是碱性药物的有效渗透促进剂。
实施例6用含有双氯酚酸钠作为模型化合物的水醇凝胶来评估以游离酸形式作为渗透促进剂的酰基羟乙酸酯的渗透促进作用。将7.5mg/ml双氯酚酸钠掺入到含有65％(v/v)乙醇(190级，USP；Quantum,Cincinnati,OH)、35％(v/v)水和2％(w/v)卡波姆(Pemulen TR-1,B.F.Goodrich,Cleveland,OH)(制剂6-A)的水醇凝胶中。参比促进制剂是由7.5mg/ml双氯酚酸钠、65％乙醇(EtOH)、33％水、2％十二烷酰羟乙酸(v/v)和2％卡波姆(w/v)制得(制剂6-B)。利用这些凝胶的封闭给药(occluded dosing)进行的体外渗透试验，结果如表6所示。
如表6中的平均E值所示，与未促进体系相比，双氯酚酸钠的体外渗透作用通过加入2.0％十二烷酰羟乙酸(制剂6-B)而平均增加了约4倍。这说明，酰基羟乙酸酯是酸性药物类的有效渗透促进剂。本实施例进一步表明，酰基羟乙酸酯可以被制成凝胶型制剂，此类制剂适于以储库型贴剂(封闭式)或以局部涂敷用的游离型凝胶施用。
实施例7用含有睾丸素作为模型化合物的水醇凝胶来评估以游离酸形式作为渗透促进剂的酰基羟乙酸酯的渗透促进作用。将15mg/ml睾丸素掺入到含有65％乙醇(v/v)、35％水(v/v)和2％(w/v)卡波姆(PemulenTR-1,B.F.Goodrich,Cleveland,OH)(制剂7-A)的水醇凝胶中。参比促进制剂是由15mg/ml睾丸素、65％乙醇、33％水、2％十二烷酰羟乙酸(v/v)和2％卡波姆(w/v)制得(制剂7-B)。这些凝胶体系在封闭剂型条件下所测得的体外渗透试验结果如表7所示。
如表7中的平均E值所示，与未促进体系相比，睾丸素的体外渗透作用通过加2.0％十二烷酰羟乙酸(制剂7-B)而平均增加了4倍多。本实施例说明，酰基羟乙酸酯是封闭剂型条件下的水醇凝胶内甾类化合物的有效渗透促进剂。
实施例8用含有睾丸素作为模型化合物的水醇凝胶来评估以游离酸形式作为渗透促进剂的酰基羟乙酸酯的渗透促进作用，该水醇凝胶填充在皮肤上的一个不封闭薄膜内。这种填充技术是凝胶或膏霜以游离形式局部涂敷用的体外模型。按照实施例7的方法制备制剂7-A和7-B。通过不封闭薄膜涂敷的这些体系的渗透试验结果概括在表8中。
<p>如表8中的平均E值所示，与未促进体系相比，睾丸素的体外渗透作用通过加入2.0％十二烷酰羟乙酸(制剂8-B)而平均增加了2倍。本实施例说明，酰基羟乙酸酯在以游离形式的局部用剂型(例如凝胶或膏霜)使用时是有效的渗透促进剂。
但上述实施例是对本发明操作所用药物或透皮制剂的说明。本发明发现，与未促进的制剂或已知的常规促进剂相比，使用如上所定义的羟乙酸及其盐的脂肪酸酯可以增加累积给药量。虽然本发明主要以某些脂肪酸及其羟乙酸盐进行说明，但也可以采用羟乙酸的其它脂肪族酯以及另外的羟乙酸盐，并且将得到类似的结果。因此，在与所述羟乙酸及其盐的脂肪酸酯相容的前提下，本发明并不局限在特定的药物和/或制剂。根据此处所提供的准则，本领域技术人员可以很容易地进行一定数量的试验来获得最佳制剂。因此，本发明的保护范围仅由下列权利要求书及其作用等同的内容来限定。
权利要求
1．一种透皮涂敷用的具有渗透促进性的药物组合物，该组合物包括(a)安全和有效量的内含活性药物透膜体，(b)渗透促进体系，该体系包括，(Ⅰ)约0.25-约50％(重量)的由羟乙酸及其盐的脂肪酸酯组成的促进剂，如下式所示[RCO-(O-CH2-CO)aO]bM其中R为C5-C21烷基或链烯基，它们可以是直链或支链并且可含有羟基取代基；a是1-4的整数，b为1或2,M为H或1或2价的可药用抗衡离子，(Ⅱ)可药用载体赋形剂。
2．根据权利要求1的组合物，其中载体赋形剂包括选自由生物相容性压敏粘合剂和粘度可控的流体所组成的一种，活性透膜体和促进剂均匀地含在其中。
3．根据权利要求2的组合物，其中M为选自由H、Na、K、Ca、Mg和铵或胺盐所组成的一种。
4．根据权利要求3的组合物，其中载体赋形剂包括压敏粘合剂，并且其中促进剂的量是渗透促进体系的0.25-30％(重量)。
5．根据权利要求4的组合物，其中压敏粘合剂是选自由丙烯酸、橡胶、苯乙烯丁二烯橡胶(SBR)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)和聚硅氧烷粘合剂组成的一种。
6．根据权利要求5的组合物，该组合物是具有封闭性背材形式的基质体系。
7．根据权利要求6的组合物，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸。
8．根据权利要求6的组合物，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸钠。
9．根据权利要求4的组合物，其中促进剂还含有第二促进剂，并且其中羟乙酸或其盐的脂肪酸酯促进剂与第二促进剂的重量比例在约5∶1-1∶3之间。
10．根据权利要求9的组合物，其中第二促进剂是选自由十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油单十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它们的混合物组成的一种。
11．根据权利要求3的组合物，其中载体赋形剂包括作为连续相的粘度可控的流体，并且其中促进剂在渗透促进体系中的量在0.25-30％(重量)之间。
12．根据权利要求11的组合物，其中作为连续相，粘度可控的载体赋形剂流体包括选自由水、乙醇、丙醇、异丙醇、胶凝剂、甘油以及它们的混合物组成的一种。
13．根据权利要求12的组合物，其中粘度可控的载体赋形剂流体为溶液、悬浮液或乳液，并且其中渗透促进体系以储库体系的形式含于封闭装置中，目的在于将组合物附着在皮肤表面以给药。
14．根据权利要求13的组合物，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸。
15．根据权利要求13的组合物，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸钠。
16．根据权利要求12的组合物，粘度可控的载体赋形剂流体为涂敷在患处的凝胶、洗液、膏霜、糊剂或软膏。
17．根据权利要求16的组合物，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸。
18．根据权利要求16的组合物，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸钠。
19．根据权利要求11的组合物，其中促进剂中还含有第二促进剂，并且其中羟乙酸或其盐的脂肪酸酯促进剂与第二促进剂的重量比例在约5∶1-1∶3之间。
20．根据权利要求19的组合物，其中第二促进剂是选自由十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油单十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它们的混合物组成的一种。
21．一种促进活性药用透膜体穿过人或温血动物皮肤的通透作用的方法，该方法包括给皮肤涂敷组合物，该组合物包括(a)安全和有效量的内含活性药物透膜体，(b)渗透促进体系，该体系包括，(Ⅰ)约0.25-约50％(重量)的由羟乙酸及其盐的脂肪酸酯组成的促进剂，如下式所示[RCO-(O-CH2-CO)aO]bM其中R为C5-C21烷基或链烯基，它们可以是直链或支链并且可含有羟基取代基；a是1-4的整数，b为1或2，M为H或1或2价的可药用抗衡离子，(Ⅱ)可药用载体赋形剂。
22．根据权利要求21的方法，其中载体赋形剂包括选自由生物相容性压敏粘合剂和粘度可控的流体所组成的一种，活性透膜体和促进剂均匀地含在其中。
23．根据权利要求22的方法，其中M为选自由H、Na、K、Ca、Mg和铵或胺盐所组成的一种。
24．根据权利要求23的方法，其中载体赋形剂包括压敏粘合剂，并且其中促进剂的量是渗透促进体系的0.25-30％(重量)。
25．根据权利要求24的方法，其中压敏粘合剂是选自由丙烯酸、橡胶、苯乙烯丁二烯橡胶(SBR)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)和聚硅氧烷粘合剂组成的一种。
26．根据权利要求25的方法，该组合物是具有封闭性背材的基质体系形式施用于应用位置。
27．根据权利要求26的方法，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸。
28．根据权利要求26的方法，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸钠。
29．根据权利要求24的方法，其中促进剂还含有第二促进剂，并且其中羟乙酸或其盐的脂肪酸酯促进剂与第二促进剂的重量比例在约5∶1-11∶3之间。
30．根据权利要求29的方法，其中第二促进剂是选自由十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油单十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它们的混合物组成的一种。
31．根据权利要求23的方法，其中载体赋形剂包括作为连续相的粘度可控的流体，并且其中促进剂在渗透促进体系中的量在0.25-30％(重量)之间。
32．根据权利要求31的方法，其中作为连续相，粘度可控的载体赋形剂流体包括选自由水、乙醇、丙醇、异丙醇、胶凝剂、甘油以及它们的混合物组成的一种。
33．根据权利要求32的方法，其中将该组合物施用在应用位置，其中粘度可控的载体赋形剂流体为溶液、悬浮液或乳液，并且其中渗透促进体系以储库体系的形式含于封闭装置中，目的在于将组合物附着在应用位置的皮肤表面以给药。
34．根据权利要求33的方法，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸。
35．根据权利要求33的方法，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸钠。
36．根据权利要求32的方法，其中该组合物施用在患处，其中粘度可控的载体赋形剂流体为凝胶、洗液、膏霜、糊剂或软膏。
37．根据权利要求36的方法，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸。
38．根据权利要求36的方法，其中促进剂是十二烷酰羟乙酸钠。
39．根据权利要求31的方法，其中促进剂中还含有第二促进剂，并且其中羟乙酸或其盐的脂肪酸酯促进剂与第二促进剂的重量比例在约5∶1-1∶3之间。
40．根据权利要求39的方法，其中第二促进剂是选自由十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油单十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它们的混合物组成的一种。
全文摘要
本发明涉及可促进药物传递的透皮给药体系,该体系包括的组合物含有作为促进剂的羟乙酸及其盐的一种或多种C
文档编号A61K31/522GK1231592SQ97198273
公开日1999年10月13日 申请日期1997年10月29日 优先权日1996年10月30日
发明者S·文卡特思瓦兰, D·非克斯塔德, S·R·帕特尔 申请人:瑟垃技术有限公司