专利名称：新颖的含尼美舒利的抗炎和止痛的可注射的治疗组合物和它们的制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖的含尼美舒利(为N-(4-硝基，-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)的止痛的肌注使用的治疗组合物及其制备方法。
通过肌注将尼美舒利用作止痛剂目前尚未成功，因为尼美舒利实际上不溶于水，将它配成常规的油性基质的制剂或配成悬浮剂，在肌肉组织内会形成贮库而不能快速释放。
文献和市场调查显示，目前没有非胃肠道给药的尼美舒利制剂。(Drugs 48(3)，431-454，1994).
在现有技术(PCT专利95/34533)中已报道了可注射的尼美舒利制剂，它使用与环糊精配合的尼美舒利的盐的形式(尼美舒利-L-赖氨酸)。据报道所达到的最大溶解度为2.4mg/ml，它不适合肌内注射，因为这需要很大的体积来提供治疗剂量。报道的尼美舒利口服剂量的范围为100-400mg/天。若肌注的剂量为口服剂量的一半，则需要注射50mg药物，这需要约20毫升现有技术(即WO95/34533)所述的溶液。
而本发明的在合适基质中含有母体药物分子的尼美舒利的肌注制剂其浓度为50mg/ml。用这一制剂，治疗有效剂量的尼美舒利就可以方便地给药。而按照剂量要求，本发明的50mg/ml的注射液可注射0.5-3.0ml。
本发明用增溶技术得到如此高浓度的尼美舒利，未使用以前报道的形成盐或利用配合剂。
本发明的一个目的是提供新颖的含尼美舒利的可注射止痛组合物，它可肌注给药，该组合物可使尼美舒利迅速地吸收和分布于体液。
本发明的另一个目的是提供制备新颖的含尼美舒利的供肌注给药的止痛组合物的方法。本发明的概述本发明提供了新颖的含尼美舒利的供肌注给药的止痛组合物，该组合物包括1.尼美舒利2.5％-10％(重量/体积)2.增加非肠胃道吸收的赋形剂基质90％-97.5％(重量/体积)所述的增加非胃肠道吸收的赋形剂基质包括1.二甲基乙酰胺5-12％(重量/体积)2.苯甲酸苄酯20-50％(重量/体积)3.苄醇0-10％(重量/体积)4.油酸乙酯30-65％(重量/体积)根据本发明较好的技术方案，新颖的可注射的止痛组合物包括1.尼美舒利5％(重量/体积)2.二甲基乙酰胺10％(重量/体积)3.苯甲酸苄酯40％(重量/体积)4.苄醇2％(重量/体积)5.油酸乙酯30-65％(重量/体积)本发明的详细说明本发明提供了新颖的含尼美舒利的供肌注给药的止痛组合物，该组合物包括1.尼美舒利2.5％-10％(重量/体积)2.增加非肠胃道吸收的赋形剂基质90％-97.5％(重量/体积)所述的增加非胃肠道吸收的赋形剂基质包括1.二甲基乙酰胺5-12％(重量/体积)2.苯甲酸苄酯20-50％(重量/体积)3.苄醇0-10％(重量/体积)4.油酸乙酯30-65％(重量/体积)根据本发明较好的技术方案，新颖的可注射的止痛组合物包括1.尼美舒利5％(重量/体积)2.二甲基乙酰胺10％(重量/体积)3.苯甲酸苄酯40％(重量/体积)4.苄醇2％(重量/体积)5.油酸乙酯30-65％(重量/体积)根据本发明的另一个较好的技术方案，所用的苯甲酸苄酯一部分被5-10％(重量/体积)Cremophors(聚氧乙烯乙醇酸化的蓖麻油)EL代替。
根据本发明的另一个较好的技术方案，向所述的可注射的止痛组合物中加入诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、棓酸丙酯和α-生育酚的常规公知的抗氧剂。
本发明也提供了制备本发明的新颖可注射的止痛组合物的方法，该方法包括下列步骤(a)在装有慢速(1000-1500r/min)搅拌器的容器中混合5-12％(重量/体积)二甲基乙酰胺和20-50％(重量/体积)苯甲酸苄酯，向内加入3-7％(重量/体积)尼美舒利，并搅拌到完全溶解为止。
(b)使0-10％(重量/体积)苄醇和30-65％(重量/体积)油酸乙酯的一部分在装有搅拌器的容器内混合。
(c)在慢速搅拌下，将步骤(a)所得的混合物加至步骤(b)所得的混合物中，通过加入余量的油酸乙酯使混合物的体积达到100毫升来制得所需的可注射的止痛组合物。
根据本发明的一个较好的技术方案，在所述方法的步骤(a)中使10％(重量/体积)二甲基乙酰胺和40％(重量/体积)苯甲酸苄酯混合，向内加入5％(重量/体积)尼美舒利。在所述方法的步骤(b)中，使2％(重量/体积)苄醇和30-65％(重量/体积)油酸乙酯的一部分混合。
所述方法的步骤(c)较好的是在连续充氮下进行，且所得的溶液通过0.22微米的尼龙膜滤器。
根据本发明的另一个较好的技术方案，制备时将诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、棓酸丙酯和α-生育酚的常规公知的抗氧剂加入所述的可注射的止痛组合物中。
本发明用下列制备可注射的止痛组合物的实施例举例说明实施例I(a)在25-30℃的温度下，在装有慢速(1000-1200r/min)搅拌器的容器中混合10克二甲基乙酰胺和40克苯甲酸苄酯，以每次少量的方式向内加入5克尼美舒利，并搅拌到完全溶解为止。
(b)在室温下使10克Cremophor EL和一部分油酸乙酯在装有搅拌器的容器内混合。
(c)在慢速搅拌下，将步骤(a)所得的混合物中加至步骤(b)所得的混合物中，并搅拌约30分钟。用油酸乙酯补充至混合物的体积达100毫升，通过0.22微米尼龙膜滤器进行过滤灭菌。实施例II(a)在25-30℃的温度下，在装有慢速搅拌器的容器中混合20克二甲基乙酰胺和76克苯甲酸苄酯，以每次少量的方式向内加入10克尼美舒利，并搅拌到完全溶解为止。
(b)在室温下使4克苄醇和一部分油酸乙酯在装有搅拌器的容器内混合。
(c)在慢速搅拌下，将步骤(a)所得的混合物加至步骤(b)所得的混合物中，并搅拌约30分钟。用油酸乙酯补充至混合物的体积达200毫升，通过0.22微米尼龙膜滤器进行过滤灭菌。
本发明的可注射的止痛组合物其初步动物试验和临床前试验表明它具有显著的止痛活性。进一步发现，即使在同一部位重复给药也没有毒性。也没有观察到组织坏死或其它副作用。止痛剂量范围为0.16mg/kg-8.4mg/kg。该止痛组合物极为有效，可用来治疗如手术后创口急性疼痛、与癌症、运动损伤之类有关的疼痛。
据发现，根据本发明制得的治疗组合物的止痛活性具有剂量依赖性，并通过了亚急性毒性和过度毒性试验。
临床前的毒理研究显示小鼠的LD50＝129.55mg/kg，ED50＝3mg/kg，治疗指数＝43.13。这表明本发明的组合物的安全性很高。
如上所述，本发明的可注射的止痛组合物不只是混合物，它的性质不同于各组份性质的总和。
由于本发明可得出许多表面上不同的技术方案而并不偏离本发明的精神和范围，这里对本发明的说明仅作为例证而并不以任何方式起限制作用。
权利要求
1.一种供肌肉内给药的可注射的止痛药物组合物，它包括下列成分(1).尼美舒利2.5％-10％(重量/体积)(2).增加非胃肠道吸收赋形剂基质90％-97.5％(重量/体积)。
2.根据权利要求1所述的可注射的药物组合物，其中所述的增加非胃肠道吸收的赋形剂基质包括(1).二甲基乙酰胺5-12％(重量/体积)(2).苯甲酸苄酯20-50％(重量/体积)(3).苄醇0-10％(重量/体积)(4)4.油酸乙酯30-65％(重量/体积)。
3.根据权利要求2所述的可注射的药物组合物，它包括下列成分(1).二甲基乙酰胺10％(重量/体积)(2).苯甲酸苄酯40％(重量/体积)(3).苄醇2％(重量/体积)(4).油酸乙酯30-65％(重量/体积)。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所用的苯甲酸苄酯一部分被5-10％(重量/体积)Cremophor EL替代。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中向组合物中加入常规已知的抗氧剂。
6.一种供肌肉内给药的可注射的止痛药物组合物，它包括(1).尼美舒利2.5～10％(重量/体积)(2).二甲基乙酰胺5～12％(重量/体积)(3).苯甲酸苄酯20～50％(重量/体积)(4).苄醇0～10％(重量/体积)(5).油酸乙酯30-65％(重量/体积)。
7.一种制备新颖的肌注给药的含尼美舒利的止痛的药物组合物的方法，它包括下列步骤(a)在容器中混合5-12％(重量/体积)二甲基乙酰胺和20-50％(重量/体积)苯甲酸苄酯，向内加入3-7％(重量/体积)尼美舒利，并搅拌到完全溶解为止；(b)使0-10％(重量/体积)苄醇和30-65％(重量/体积)油酸乙酯的一部分分开混合；(c)在慢速搅拌下，将步骤(a)所得的混合物加至步骤(b)所得的混合物，来制备所需的可注射的止痛组合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤a)中，10％(重量/体积)二甲基乙酰胺和40％(重量/体积)苯甲酸苄酯混和，并向内加入5％(重量/体积)尼美舒利。
9.根据权利要求6所述的方法，其中步骤b)中将2％(重量/体积)苄醇和30-65％(重量/体积)油酸乙酯的一部分混合。
10.根据权利要求6所述的方法，其中步骤a)中使用的苯甲酸苄酯有一部分被5-10％(重量/体积)Cremophor EL替代。
11.根据权利要求6所述的方法，其中将常规已知的抗氧剂在制备时加入可注射的止痛组合物中。
全文摘要
本发明揭示了肌注给药的含尼美舒利的止痛药物组合物。该组合物包括尼美舒利和增加非胃肠道吸收的赋形剂基质。增加非胃肠道吸收的赋形剂基质包括二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、苄醇和油酸乙酯。该组合物用于肌肉注射时能迅速吸收并分布于体液。
文档编号A61K31/165GK1189336SQ9610887
公开日1998年8月5日 申请日期1996年7月23日 优先权日1996年7月23日
发明者拉杰什贾殷, 阿马吉特辛格 申请人:灵药生物技术有限公司